Le tolébrutinib a démontré un retard de 31 % dans le délai d'apparition de la progression confirmée du handicap dans une étude de phase 3 sur la sclérose en plaques secondaire progressive non récidivante

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Paris, le 20 septembre 2024. Les résultats positifs de l'étude de phase 3 HERCULES menée chez des personnes atteintes de sclérose en plaques secondaire progressive non récidivante (SPMSnr) ont démontré que le tolébrutinib retardait l'apparition d'une invalidité confirmée de 6 mois. progression (CDP) de 31 % par rapport au placebo (HR 0,69 ; IC à 95 % 0,55-0,88 ; p = 0,0026). Une analyse plus approfondie des critères d'évaluation secondaires a démontré que le nombre de participants ayant constaté une amélioration confirmée de leur invalidité a presque doublé, 10 % avec le tolébrutinib contre 5 % avec le placebo (HR 1,88 ; IC à 95 % 1,10 à 3,21 ; p nominal = 0,021). Ces résultats ont été présentés aujourd'hui lors d'une présentation de dernière minute lors de la conférence 2024 du Comité européen pour le traitement et la recherche sur la sclérose en plaques (ECTRIMS) à Copenhague, au Danemark.

Robert Fox, MDVice-président de la recherche au Cleveland Clinic's Neurological Institute, Cleveland, Ohio et président du comité directeur mondial HERCULES« La sclérose en plaques secondaire progressive est caractérisée par une aggravation insidieuse du handicap au fil du temps, indépendamment des rechutes, et représente un besoin critique non satisfait parce que nous ne disposons pas de traitements efficaces. Les résultats de HERCULES montrent clairement que le tolébrutinib a retardé la progression du handicap chez les personnes atteintes de SEPnr – et a même amélioré le handicap chez certaines personnes – en ciblant de manière unique les processus biologiques à l’origine de la progression de la maladie dans le cerveau. Le Dr Fox est un conseiller rémunéré de Sanofi pour l'essai HERCULES.

Sur la base de l'analyse préliminaire de l'étude HERCULES, il y a eu une légère augmentation de certains événements indésirables chez les patients traités par tolébrutinib. Des élévations des enzymes hépatiques (> 3 x LSN) ont été observées chez 4,1 % des participants recevant du tolébrutinib, contre 1,6 % dans le groupe placebo, un effet secondaire également signalé avec d'autres inhibiteurs de la BTK dans la SEP. Une petite proportion (0,5 %) de participants du groupe tolébrutinib a connu des augmentations maximales d'ALT > 20 x LSN, toutes survenues au cours des 90 premiers jours de traitement. Tous les cas d’élévation des enzymes hépatiques, sauf un, ont été résolus sans autre intervention médicale. Avant la mise en œuvre du protocole d'étude révisé avec une surveillance plus stricte, un participant du groupe tolébrutinib a reçu une greffe du foie et est décédé des suites de complications postopératoires. À ce jour, la mise en œuvre d’une surveillance plus fréquente a atténué ces graves séquelles hépatiques. D'autres décès survenus au cours de l'essai ont été évalués comme n'étant pas liés au traitement par l'investigateur ; le nombre de décès était égal à 0,3 % dans les bras placebo et tolébrutinib.

Événements indésirables (≥10%*)

tolébrutinib

N=752 (%)

placebo

N=375 (%)

Infections au COVID-19

192 (25,5 %)

85 (22,7%)

Infections des voies urinaires

85 (11,3%)

49 (13,1%)

*Pour les participants recevant du tolébrutinib

Houman Ashrafian, MD, PhDResponsable de la recherche et du développement, Sanofi« En l'absence d'options thérapeutiques actuellement disponibles pour la large population de patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive, le tolébrutinib a démontré sa capacité retarder l’invalidité en ciblant les facteurs sous-jacents de la maladie. Nous sommes impatients de discuter de ces résultats avec les autorités de santé et sommes impatients de voir les résultats du tolébrutinib dans la SEP primaire progressive lorsqu'ils seront disponibles l'année prochaine. Nous exprimons notre plus profonde gratitude aux participants à l'étude, à leurs familles et aux professionnels de la santé impliqués dans ces essais. »

Les résultats des études GEMINI 1 et 2 de phase 3 comparant le tolébrutinib au tériflunomide, un traitement standard, chez des participants atteints de sclérose en plaques récurrente (RMS) ont également été présentés aujourd'hui sous forme de présentation de dernière minute. à l'ECTRIMS. Les deux études n'ont pas atteint leur critère d'évaluation principal, à savoir une amélioration statistiquement significative des taux de rechute annualisés (ARR) par rapport au tériflunomide. Cependant, dans le critère d'évaluation secondaire clé, une analyse groupée des données de GEMINI 1 et 2, le tolébrutinib a retardé de 29 % le délai d'apparition de l'aggravation confirmée du handicap (CDW) à 6 mois (HR 0,71 ; IC à 95 % : 0,53-0,95 ; nominale p=0,023). Les résultats du retard de 29 % du critère d'évaluation CDW chez les participants atteints de RMS sont conformes au retard de 31 % du CDP observé chez les participants atteints de nrSPMS. L'impact significatif du tolébrutinib sur l'accumulation du handicap par rapport au tériflunomide, en l'absence d'un impact statistiquement supérieur sur les rechutes, suggère que le tolébrutinib pourrait traiter la neuroinflammation latente, qui se manifeste par une progression indépendante des rechutes.

De plus, les résultats ont montré un ARR historiquement faible dans le bras tériflunomide dans les études GEMINI 1 et 2, et aucune différence n'a été observée entre le tériflunomide et le tolébrutinib dans une analyse groupée. Ces taux de rechute s'élèvent à environ 1 rechute tous les 8 ans.

tolébrutinib ARR

tériflunomide ARR

GEMINI 1

(rapport de taux ajusté 1,06 ; IC à 95 % : 0,80 à 1,39 ; p=0,67)

0.13

0,12

GEMINI 2

(rapport de taux ajusté 1,00 ; IC à 95 % : 0,75 à 1,32 ; p=0,98)

0.11

0,11

Analyse poolée

(rapport de taux ajusté 1,03 ; IC à 95 % : 0,84 à 1,25 ; p=0,80)

0.12

0,12

Dans l'analyse préliminaire des données de sécurité regroupées GEMINI 1 et 2, les événements indésirables observés entre le Les groupes tolébrutinib et tériflunomide étaient généralement équilibrés. Des élévations des enzymes hépatiques (> 3x LSN) ont été observées chez 5,6 % des participants recevant du tolébrutinib, contre 6,3 % des participants recevant du tériflunomide, un effet secondaire signalé avec d'autres inhibiteurs de la BTK dans la SEP et résolu sans autre intervention médicale. Une petite proportion (0,5 %) de participants du groupe tolébrutinib a connu des augmentations maximales d'ALT > 20 x LSN, toutes survenues au cours des 90 premiers jours de traitement. Les décès étaient équilibrés dans les bras tériflunomide et tolébrutinib, à 0,2 % et 0,1 % respectivement, et ont été évalués comme non liés au traitement par l'investigateur.

Événements indésirables (≥10 %*)

Tolébrutinib

N=933 (%)

Tériflunomide

N=939 (%)

COVID- 19 infections

225 (24,1%)

252 (26,8%)

Rhinopharyngite

119 (12,8%)

105 (11,2%)

Maux de tête

117 (12,5%)

98 (10,4%)

*Pour les participants recevant du tolébrutinib

Les résultats de l'étude constitueront la base de discussions futures avec les autorités réglementaires mondiales, les soumissions commençant au deuxième semestre 2024. Le tolébrutinib est actuellement en cours d'essais cliniques. enquête, et sa sécurité et son efficacité n’ont été évaluées par aucune autorité de réglementation.

L'étude de phase 3 PERSEUS dans la SEP primaire progressive est actuellement en cours et les résultats de l'étude sont attendus au deuxième semestre 2025.

À propos de la sclérose en plaquesLa sclérose en plaques est une maladie chronique et immunitaire. maladie neurodégénérative médiée qui entraîne une accumulation de handicaps irréversibles au fil du temps. Les déficiences physiques et cognitives se traduisent par une détérioration progressive de l’état de santé et une moindre qualité de vie, impactant les soins et l’espérance de vie des patients. L’accumulation du handicap reste le principal besoin médical non satisfait dans la SEP. À ce jour, la cible principale des thérapies actuelles a été les cellules périphériques B et T, tandis que l’immunité innée, censée être à l’origine de l’accumulation du handicap, reste largement ignorée par les thérapies actuelles. Les médicaments actuellement approuvés ou testés pour la SEP ciblent principalement le système immunitaire adaptatif et/ou n'agissent pas directement au sein du système nerveux central (SNC) pour engendrer un bénéfice clinique.

RMS fait référence aux personnes atteintes de SEP qui connaissent des épisodes de symptômes nouveaux ou qui s'aggravent (appelés rechutes) suivis de périodes de guérison partielle ou complète. Le nrSPMS fait référence aux personnes atteintes de SEP qui ont cessé de présenter des rechutes confirmées mais continuent de présenter une accumulation d'incapacités, ressenties par des symptômes tels que fatigue, troubles cognitifs, troubles de l'équilibre et de la démarche, perte de la fonction intestinale et/ou vésicale, dysfonctionnement sexuel, entre autres.

À propos d'HERCULESHERCULES (NCT04411641) était une étude clinique de phase 3 randomisée en double aveugle évaluant l'efficacité et l'innocuité du tolébrutinib chez les participants atteints de SEPnr. Le nrSPMS a été défini au départ comme ayant un diagnostic de SPMS avec une échelle élargie de statut d'invalidité (EDSS) comprise entre 3,0 et 6,5, aucune rechute clinique au cours des 24 mois précédents et des preuves documentées d'accumulation d'invalidité au cours des 12 mois précédents. Les participants ont été randomisés (2 : 1) pour recevoir soit une dose quotidienne orale de tolébrutinib, soit un placebo correspondant pendant environ 48 mois.

Le critère d'évaluation principal était le CDP à 6 mois défini comme une augmentation ≥ 1,0 point par rapport au score EDSS de base lorsque le score de base est ≤ 5,0, ou une augmentation ≥ 0,5 point lorsque le score EDSS de base était >5.0. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient une modification sur 3 mois du test à 9 trous et du test T25-FW, le délai d'apparition du CDP à 3 mois évalué par le score EDSS, le nombre total de lésions hyperintenses T2 nouvelles ou élargies détectées par IRM, la modification de la fonction cognitive. à l'EOS par rapport à la ligne de base, comme évalué par le Symbol Digit Modalities Test et par le California Verbal Learning Test ainsi que l'innocuité et la tolérabilité du tolébrutinib.

À propos de GEMINI 1 et 2GEMINI 1 (identifiant de l'étude clinique : NCT04410978 ) et GEMINI 2 (identifiant de l'étude clinique : NCT04410991) étaient des études cliniques de phase 3 randomisées en double aveugle évaluant l'efficacité et l'innocuité du tolébrutinib par rapport au tériflunomide chez des participants atteints de formes récurrentes de SEP. Les participants ont été randomisés dans les deux études (1:1) pour recevoir quotidiennement soit du tolébrutinib et un placebo, soit 14 mg de tériflunomide et un placebo.

Le critère d'évaluation principal des deux études était le taux de rechute annualisé sur une période allant jusqu'à environ 36 mois, défini comme le nombre de rechutes confirmées et évaluées selon le protocole. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le délai d'apparition de l'ECD, confirmé sur au moins 6 mois, défini comme une augmentation ≥ 1,5 point par rapport au score EDSS de base lorsque le score de base est de 0, une augmentation ≥ 1,0 point par rapport au score EDSS de base lorsque le score de base est atteint. Le score est compris entre 0,5 et ≤ 5,5 ou une augmentation de ≥ 0,5 point par rapport au score EDSS de base lorsque le score de base était > 5,5, en plus du nombre total de lésions hyperintenses T2 nouvelles et/ou élargies détectées par IRM depuis le début jusqu'à la fin de l'étude, le nombre total de lésions hyperintenses T1 rehaussant le Gd, détectées par IRM depuis le début jusqu'à la fin de l'étude, ainsi que l'innocuité et la tolérabilité du tolébrutinib.

À propos du tolébrutinibLe tolébrutinib est un médicament expérimental, oral, pénétrant dans le cerveau, et un inhibiteur bioactif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) qui atteint des concentrations dans le LCR censées moduler les lymphocytes B et les microglies associées à la maladie. Le tolébrutinib est en cours d'évaluation dans le cadre d'études cliniques de phase 3 pour le traitement de diverses formes de sclérose en plaques et sa sécurité et son efficacité n'ont été évaluées par aucune autorité réglementaire dans le monde. Pour plus d'informations sur les études cliniques sur le tolébrutinib, veuillez visiter www.clinicaltrials.gov.

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Source : Sanofi

Publié : 2024-10-02 06:00

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