Tolebrutinib ha dimostrato un ritardo del 31% nel tempo all’insorgenza della progressione confermata della disabilità nello studio di fase 3 sulla sclerosi multipla secondariamente progressiva

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Parigi, 20 settembre 2024. I risultati positivi dello studio di fase 3 HERCULES su soggetti affetti da sclerosi multipla secondaria progressiva non recidivante (nrSPMS) hanno dimostrato che tolebrutinib ha ritardato il tempo di insorgenza della disabilità confermata a 6 mesi progressione (CDP) del 31% rispetto al placebo (HR 0,69; IC 95% 0,55-0,88; p=0,0026). Ulteriori analisi degli endpoint secondari hanno dimostrato che il numero di partecipanti che hanno sperimentato un miglioramento confermato della disabilità è aumentato di quasi due volte, 10% con tolebrutinib rispetto al 5% con placebo (HR 1,88; IC 95% da 1,10 a 3,21; p nominale = 0,021). Questi risultati sono stati presentati oggi come presentazione dell'ultima ora alla conferenza 2024 del Comitato europeo per il trattamento e la ricerca sulla sclerosi multipla (ECTRIMS) a Copenaghen, in Danimarca.

Robert Fox, MDVicepresidente della ricerca presso il Neurological Institute della Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio e presidente del Comitato direttivo globale HERCULES“La sclerosi multipla secondaria progressiva è caratterizzata da un insidioso peggioramento della disabilità nel tempo, indipendentemente dalle ricadute, e rappresenta un bisogno critico insoddisfatto perché non disponiamo di trattamenti efficaci. I risultati di HERCULES mostrano chiaramente che tolebrutinib ha ritardato la progressione della disabilità nelle persone con nrSPMS – e alcune persone hanno addirittura migliorato la disabilità – prendendo di mira in modo univoco i processi biologici che guidano la progressione della malattia nel cervello”. Il Dr. Fox è un consulente pagato da Sanofi per il processo HERCULES.

Sulla base dell'analisi preliminare dello studio HERCULES, si è verificato un leggero aumento di alcuni eventi avversi nei pazienti trattati con tolebrutinib. Aumenti degli enzimi epatici (>3xULN) sono stati osservati nel 4,1% dei partecipanti trattati con tolebrutinib rispetto all'1,6% del gruppo placebo, un effetto collaterale riportato anche con altri inibitori BTK nella SM. Una piccola percentuale (0,5%) di partecipanti nel gruppo tolebrutinib ha manifestato aumenti di picco dell’ALT >20xULN, tutti verificatisi entro i primi 90 giorni di trattamento. Tutti i casi di aumento degli enzimi epatici tranne uno si sono risolti senza ulteriore intervento medico. Prima dell’implementazione del protocollo di studio rivisto con un monitoraggio più rigoroso, un partecipante nel braccio tolebrutinib ha ricevuto un trapianto di fegato ed è morto a causa di complicazioni postoperatorie. Ad oggi, l’implementazione di un monitoraggio più frequente ha mitigato sequele epatiche così gravi. Altri decessi nello studio sono stati valutati dallo sperimentatore come non correlati al trattamento; i decessi sono stati pari allo 0,3% nei bracci placebo e tolebrutinib.

Eventi avversi (≥10%*)

tolebrutinib

N=752 (%)

placebo

N=375 (%)

Infezioni da COVID-19

192 (25,5%)

85 (22,7%)

Infezioni del tratto urinario

85 (11,3%)

49 (13,1%)

*Per i partecipanti che ricevono tolebrutinib

Houman Ashrafian, MD, PhDResponsabile ricerca e sviluppo, Sanofi"Senza opzioni terapeutiche attualmente disponibili per l'ampia popolazione di pazienti affetti da sclerosi multipla secondariamente progressiva, tolebrutinib ha dimostrato la sua capacità ritardare la disabilità prendendo di mira i fattori alla base della malattia. Siamo ansiosi di discutere questi risultati con le autorità sanitarie e di vedere i risultati di tolebrutinib nella SM primariamente progressiva quando saranno disponibili il prossimo anno. Esprimiamo il nostro più profondo apprezzamento ai partecipanti allo studio, alle loro famiglie e agli operatori sanitari coinvolti in questi studi."

I risultati dello studio di fase 3 GEMINI 1 e 2 sul confronto tra tolebrutinib e teriflunomide, un trattamento standard di cura, in partecipanti affetti da sclerosi multipla recidivante (RMS) sono stati presentati oggi anche come presentazione tardiva presso ECTRIMS. Entrambi gli studi non hanno raggiunto i loro endpoint primari di miglioramento statisticamente significativo dei tassi annualizzati di recidiva (ARR) rispetto a teriflunomide. Tuttavia, nell'endpoint secondario chiave, un'analisi aggregata dei dati di GEMINI 1 e 2, tolebrutinib ha ritardato il tempo di insorgenza del peggioramento della disabilità confermato a 6 mesi (CDW) del 29% (HR 0,71; IC 95%: 0,53-0,95; p nominale=0,023). I risultati del ritardo del 29% nell’endpoint CDW nei partecipanti con RMS sono in linea con il ritardo del 31% nel CDP osservato nei partecipanti con nrSPMS. L'impatto significativo di tolebrutinib sull'accumulo di disabilità rispetto a teriflunomide, in assenza di un impatto statisticamente superiore sulle recidive, suggerisce che tolebrutinib può affrontare la neuroinfiammazione latente, che si manifesta come progressione indipendente dalle recidive.

Inoltre, i risultati hanno mostrato un ARR storicamente basso nel braccio teriflunomide sia negli studi GEMINI 1 che 2, e non è stata osservata alcuna differenza tra teriflunomide e tolebrutinib in un’analisi aggregata. Questi tassi di recidiva ammontano a circa 1 recidiva ogni 8 anni.

tolebrutinib ARR

teriflunomide ARR

GEMINI 1

(rapporto di velocità aggiustato 1,06; IC 95%: da 0,80 a 1,39; p=0,67)

0,13

0.12

GEMINI 2

(rapporto di velocità aggiustato 1,00; IC 95%: da 0,75 a 1,32; p=0,98)

0.11

0.11

Analisi in pool

(rapporto di velocità aggiustato 1,03; IC 95%: da 0,84 a 1,25; p=0,80)

0,12

0,12

Nell'analisi preliminare dei dati di sicurezza raggruppati di GEMINI 1 e 2, gli eventi avversi osservati tra i i bracci tolebrutinib e teriflunomide erano generalmente bilanciati. Aumenti degli enzimi epatici (>3x ULN) sono stati osservati nel 5,6% dei partecipanti trattati con tolebrutinib rispetto al 6,3% dei partecipanti trattati con teriflunomide, un effetto collaterale riportato con altri inibitori della BTK nella SM e risolto senza ulteriore intervento medico. Una piccola percentuale (0,5%) di partecipanti nel gruppo tolebrutinib ha manifestato aumenti di picco dell’ALT >20xULN, tutti verificatisi entro i primi 90 giorni di trattamento. I decessi sono stati bilanciati tra i bracci teriflunomide e tolebrutinib, rispettivamente allo 0,2% e allo 0,1%, e sono stati valutati come non correlati al trattamento dallo sperimentatore.

Eventi avversi (≥10%*)

Tolebrutinib

N=933 (%)

Teriflunomide

N=939 (%)

COVID- 19 infezioni

225 (24,1%)

252 (26,8%)

Nasofaringite

119 (12,8%)

105 (11,2%)

Mal di testa

117 (12,5%)

98 (10,4%)

*Per i partecipanti che ricevono tolebrutinib

I risultati dello studio costituiranno la base per future discussioni con le autorità di regolamentazione globali con presentazioni a partire dalla seconda metà del 2024. Tolebrutinib è attualmente in fase di sperimentazione clinica indagine e la sua sicurezza ed efficacia non sono state valutate da alcuna autorità di regolamentazione.

Lo studio di fase 3 PERSEUS sulla SM primariamente progressiva è attualmente in corso con risultati attesi nella seconda metà del 2025.

Informazioni sulla sclerosi multiplaLa sclerosi multipla è una malattia cronica, immuno- malattia neurodegenerativa mediata che provoca l’accumulo di disabilità irreversibili nel tempo. Le disabilità fisiche e cognitive si traducono in un graduale deterioramento dello stato di salute e in una minore qualità della vita, con un impatto sulla cura dei pazienti e sull’aspettativa di vita. L’accumulo di disabilità rimane il principale bisogno medico insoddisfatto nella SM. Ad oggi, l’obiettivo primario delle attuali terapie sono state le cellule B e T periferiche, mentre l’immunità innata, che si ritiene guidi l’accumulo di disabilità, rimane in gran parte non affrontata dalle attuali terapie. I medicinali attualmente approvati o in fase di sperimentazione per la SM prendono di mira principalmente il sistema immunitario adattativo e/o non agiscono direttamente all'interno del sistema nervoso centrale (SNC) per apportare benefici clinici.

RMS si riferisce a persone con SM che sperimentano episodi di sintomi nuovi o in peggioramento (noti come ricadute) seguiti da periodi di recupero parziale o completo. nrSPMS si riferisce a persone con SM che hanno smesso di avere ricadute confermate ma continuano a sperimentare un accumulo di disabilità, avvertito come sintomi quali affaticamento, deterioramento cognitivo, disturbi dell'equilibrio e dell'andatura, perdita della funzionalità intestinale e/o della vescica, disfunzione sessuale, tra gli altri.

Informazioni su HERCULESHERCULES (NCT04411641) è stato uno studio clinico randomizzato in doppio cieco di fase 3 che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di tolebrutinib nei partecipanti con nrSPMS. nrSPMS è stata definita al basale come diagnosi di SMSP con una scala espansa dello stato di disabilità (EDSS) compresa tra 3,0 e 6,5, nessuna recidiva clinica nei 24 mesi precedenti ed evidenza documentata di accumulo di disabilità nei 12 mesi precedenti. I partecipanti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere una dose orale giornaliera di tolebrutinib o un placebo corrispondente per un massimo di circa 48 mesi.

L'endpoint primario era la CDP a 6 mesi, definita come l'aumento di ≥ 1,0 punti rispetto al punteggio EDSS basale quando il punteggio basale è ≤ 5,0, o l'aumento di ≥ 0,5 punti quando il punteggio EDSS basale era >5.0. Gli endpoint secondari includevano il cambiamento a 3 mesi nel test con picchetto a 9 fori e nel test T25-FW, il tempo all'insorgenza della CDP a 3 mesi valutato dal punteggio EDSS, il numero totale di lesioni iperintense in T2 nuove o in espansione rilevate dalla risonanza magnetica, il cambiamento nella funzione cognitiva all'EOS rispetto al basale valutato dal Symbol Digit Modalities Test e dal California Verbal Learning Test, nonché la sicurezza e la tollerabilità di tolebrutinib.

Informazioni su GEMINI 1 e 2GEMINI 1 (identificatore dello studio clinico: NCT04410978 ) e GEMINI 2 (identificativo dello studio clinico: NCT04410991) erano studi clinici di fase 3 randomizzati in doppio cieco che valutavano l'efficacia e la sicurezza di tolebrutinib rispetto a teriflunomide in partecipanti con forme recidivanti di SM. I partecipanti sono stati randomizzati in entrambi gli studi (1:1) per ricevere tolebrutinib e placebo ogni giorno o teriflunomide 14 mg e placebo.

L'endpoint primario per entrambi gli studi era il tasso annualizzato di recidiva fino a circa 36 mesi, definito come il numero di recidive confermate e aggiudicate, definite dal protocollo. Gli endpoint secondari includevano il tempo all'insorgenza della CDW, confermato nell'arco di almeno 6 mesi, definito come un aumento di ≥ 1,5 punti rispetto al punteggio EDSS basale quando il punteggio basale è 0, un aumento di ≥ 1,0 punti rispetto al punteggio EDSS basale quando il punteggio basale punteggio EDSS è compreso tra 0,5 e ≤ 5,5 o un aumento di ≥ 0,5 punti rispetto al punteggio EDSS basale quando il punteggio basale era > 5,5 in aggiunta al numero totale di lesioni iperintense nuove e/o in espansione in T2 rilevate dalla MRI dal basale fino alla fine del studio, il numero totale di lesioni iperintense in T1 captanti Gd rilevate dalla risonanza magnetica dal basale fino alla fine dello studio e la sicurezza e la tollerabilità di tolebrutinib.

Informazioni su tolebrutinibTolebrutinib è un farmaco sperimentale, orale, penetrante nel cervello, e l'inibitore bioattivo della tirosina chinasi di Bruton (BTK) che raggiunge concentrazioni nel liquido cerebrospinale previste per modulare i linfociti B e la microglia associata alla malattia. Tolebrutinib è in fase di valutazione in studi clinici di fase 3 per il trattamento di varie forme di sclerosi multipla e la sua sicurezza ed efficacia non sono state valutate da alcuna autorità regolatoria a livello mondiale. Per ulteriori informazioni sugli studi clinici su tolebrutinib, visitare www.clinicaltrials.gov.

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Fonte: Sanofi

Pubblicato : 2024-10-02 06:00

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