トレブルチニブは、非再発性二次進行性多発性硬化症の第 3 相試験において、障害の進行が確認されるまでの時間を 31% 遅らせることを実証しました

パリ、2024 年 9 月 20 日。非再発性二次進行性多発性硬化症 (nrSPMS) 患者を対象とした HERCULES フェーズ 3 試験の肯定的な結果により、トレブルチニブが 6 か月の確定障害の発症までの時間を遅らせることが実証されました。プラセボと比較して進行（CDP）が31%減少しました（HR 0.69; 95% CI 0.55-0.88; p=0.0026）。二次評価項目のさらなる分析により、確認された障害の改善を経験した参加者の数は、プラセボ群の5%と比較してトレブルチニブ群では10%と、ほぼ2倍増加したことが実証されました(HR 1.88; 95% CI 1.10～3.21; 名目p=0.021)。これらの結果は本日、デンマークのコペンハーゲンで開催された欧州多発性硬化症治療研究委員会 (ECTRIMS) 2024 会議で最新のプレゼンテーションとして発表されました。

ロバート・フォックス医学博士オハイオ州クリーブランドのクリーブランド・クリニック神経研究所の研究副委員長、HERCULES世界運営委員会委員長「二次進行性多発性硬化症は、障害が潜行的に悪化するのが特徴です」効果的な治療法がないため、再発とは無関係に時間の経過とともに深刻な満たされていないニーズが生じます。 HERCULESの結果は、トレブルチニブが脳内の病気の進行を促進する生物学的プロセスを独自に標的とすることにより、nrSPMS患者の障害の進行を遅らせ、さらには障害を改善した人もいることを明確に示しています。」フォックス博士は、HERCULES 試験におけるサノフィの有給アドバイザーです。

HERCULES 研究の予備分析に基づくと、トレブルチニブ治療を受けた患者でいくつかの有害事象がわずかに増加しました。トレブルチニブ投与群では肝酵素上昇（＞3xULN）が4.1％、プラセボ群では1.6％で観察され、MSにおける他のBTK阻害剤でも副作用が報告されている。トレブルチニブ群の参加者の少数（0.5％）は、20xULNを超えるピークALT増加を経験しましたが、すべて治療後最初の90日以内に発生しました。肝臓酵素の上昇は、1 例を除いてすべて、さらなる医学的介入なしに解決されました。より厳格なモニタリングを伴う改訂された研究プロトコールの実施に先立ち、トレブルチニブ群の参加者1名が肝移植を受け、術後合併症により死亡した。現在までのところ、より頻繁なモニタリングの実施により、このような重篤な肝後遺症は軽減されています。この試験における他の死亡例は、研究者によって治療とは無関係であると評価された。死亡率はプラセボ群とトレブルチニブ群で均等であり、0.3% でした。

有害事象 (≥10%*)

トレブルチニブ

N=752 (%)

プラセボ

N=375 (%)

新型コロナウイルス感染症

192 (25.5%)

85 (22.7%)

尿路感染症

85 (11.3%)

49 (13.1%)

*トレブルチニブ投与を受けている参加者向け

ホーマン・アシュラフィアン医学博士サノフィ研究開発責任者「二次進行性多発性硬化症の広範な患者に現在利用できる治療選択肢がないため、トレブルチニブの能力は証明されています」病気の根本的な要因をターゲットにすることで障害を遅らせる。私たちはこれらの結果について医療当局と議論することを楽しみにしており、来年利用可能になるときに原発進行性MSに対するトレブルチニブの結果を楽しみにしています。これらの試験に携わった研究参加者、そのご家族、医療従事者の方々に深く感謝いたします。」

再発性多発性硬化症（RMS）の参加者を対象とした、トレブルチニブと標準治療のテリフルノミドとの比較に関するGEMINI 1および2の第3相試験の結果も、本日最新プレゼンテーションとして発表されました。エクトリムズにて。どちらの研究も、テリフルノミドと比較して年間再発率（ARR）の統計的に有意な改善という主要評価項目を達成できませんでした。しかし、重要な副次評価項目であるGEMINI 1と2のデータを統合した解析では、トレブルチニブは6か月の確定障害悪化（CDW）の発症までの時間を29%遅らせた（HR 0.71、95% CI: 0.53-0.95、95% CI: 0.53-0.95、95% CI: 0.53-0.95;名目 p=0.023)。 RMS の参加者における CDW エンドポイントの 29% 遅延の結果は、nrSPMS の参加者で観察された CDP の 31% の遅延と一致しています。再発に対する統計的に優れた影響がないにもかかわらず、テリフルノミドと比較して障害の蓄積に対するトレブルチニブの有意な影響は、再発とは無関係に進行として現れるくすぶっている神経炎症にトレブルチニブが対処できる可能性を示唆しています。

さらに、結果は、GEMINI 1 および 2 の両方においてテリフルノミド群で歴史的に低い ARR を示し、プール分析ではテリフルノミドとトレブルチニブの間に差は観察されませんでした。これらの再発率は、8 年に約 1 回の再発に相当します。

	トレブルチニブ ARR	テリフルノミド ARR
GEMINI 1 (調整後のレート比 1.06; 95% CI: 0.80 ～ 1.39; p=0.67)	0.13	0.12
ジェミニ 2 (調整後のレート比 1.00; 95% CI: 0.75 ～ 1.32; p=0.98)	0.11	0.11
プールされた分析 (調整後のレート比 1.03; 95% CI: 0.84 ～ 1.25; p=0.80)	0.12	0.12

GEMINI 1 と 2 のプールされた安全性データの予備分析では、GEMINI 1 と 2 の間で観察された有害事象は、トレブルチニブ群とテリフルノミド群は全体的にバランスが取れていました。肝臓酵素の上昇（ULNの3倍以上）は、テリフルノミド投与を受けた参加者の6.3％と比較して、トレブルチニブ投与を受けた参加者の5.6％で観察されました。この副作用は、MSにおける他のBTK阻害剤で報告されており、さらなる医療介入なしに解決されました。トレブルチニブ群の参加者の少数（0.5％）は、20xULNを超えるピークALT増加を経験しましたが、すべて治療後最初の90日以内に発生しました。死亡率はテリフルノミド群とトレブルチニブ群でそれぞれ0.2%と0.1%で均衡しており、研究者は治療とは無関係であると評価した。

有害事象 (≥10%*)	トレブルチニブ N=933 (%)	テリフルノミド N=939 (%)
新型コロナウイルス- 19 人の感染	225 (24.1%)	252 (26.8%)
鼻咽頭炎	119 (12.8%)	105 (11.2%)
頭痛	117 (12.5%)	98 (10.4%)

*トレブルチニブの投与を受けている参加者の場合

研究結果は、2024 年下半期に申請が開始される世界の規制当局との今後の議論の基礎となります。トレブルチニブは現在臨床試験中です。調査が行われており、その安全性と有効性は規制当局によって評価されていません。

原発性進行性 MS を対象とした PERSEUS の第 3 相試験は現在進行中であり、試験結果は 2025 年下半期に得られる予定です。

多発性硬化症について多発性硬化症は慢性の免疫疾患です。時間の経過とともに不可逆的な障害が蓄積する、媒介性の神経変性疾患。身体的および認知的障害は、徐々に健康状態を悪化させ、生活の質を低下させ、患者のケアと平均余命に影響を与えます。障害の蓄積は、依然として MS における重要な満たされていない医療ニーズです。現在までのところ、現在の治療の主な標的は末梢B細胞およびT細胞であり、障害の蓄積を引き起こすと考えられている自然免疫は、現在の治療ではほとんど対処されていないままである。現在承認されている医薬品、または MS 向けに試験中の医薬品は、主に適応免疫系をターゲットにしているか、中枢神経系 (CNS) 内で直接作用して臨床上の利益をもたらすものではありません。

RMS とは、部分的または完全な回復期間が続く、新たな症状または悪化する症状 (再発と呼ばれる) のエピソードを経験する MS 患者を指します。 nrSPMS とは、再発は確認されているが、疲労、認知障害、平衡感覚および歩行障害、腸および/または膀胱の機能喪失、性機能障害などの症状として経験される障害の蓄積を経験し続けている MS 患者を指します。

HERCULESHERCULES について (NCT04411641) は、nrSPMS の参加者を対象にトレブルチニブの有効性と安全性を評価する二重盲検ランダム化第 3 相臨床研究でした。 nrSPMS は、ベースライン時に SPMS と診断され、拡張障害状態スケール (EDSS) が 3.0 ～ 6.5 であり、過去 24 か月間臨床再発がなく、過去 12 か月間で障害が蓄積した証拠が文書化されていると定義されました。参加者は、最長約 48 か月間、トレブルチニブの毎日経口投与または同等のプラセボのいずれかを投与される群にランダム化 (2:1) されました。

主要評価項目は、ベースライン EDSS スコアが 5.0 未満の場合はベースライン EDSS スコアから 1.0 ポイント以上の増加、またはベースライン EDSS スコアが 5.0 未満の場合は 0.5 ポイント以上の増加として定義される 6 か月の CDP でした。 >5.0。副次評価項目には、9 ホールペグテストおよび T25-FW テストの 3 か月の変化、EDSS スコアによって評価された 3 か月の CDP 発症までの時間、MRI によって検出された新規または拡大した T2 高信号病変の総数、認知機能の変化が含まれていました。 Symbol Digit Modalities TestとCalifornia Verbal Learning Test、およびトレブルチニブの安全性と忍容性によって評価された、EOSでのベースラインとの比較。

GEMINI 1および2GEMINI 1について（臨床研究識別子：NCT04410978））およびGEMINI 2（臨床研究識別子：NCT04410991）は、再発性MSの参加者を対象に、テリフルノミドと比較したトレブルチニブの有効性と安全性を評価する二重盲検ランダム化第3相臨床研究でした。両方の研究において、参加者は毎日トレブルチニブとプラセボを投与する群、または 14 mg のテリフルノミドとプラセボを投与する群にランダムに (1:1) 割り当てられました。

両方の研究の主要評価項目は、確認された判定プロトコルで定義された再発数として定義される、最大約 36 か月間の年間再発率でした。副次評価項目には、少なくとも6か月以上確認されたCDWの発症までの時間が含まれ、ベースラインスコアが0の場合はベースラインEDSSスコアから1.5ポイント以上の増加、ベースラインスコアが0の場合はベースラインEDSSスコアから1.0ポイント以上の増加として定義されました。ベースラインスコアが 5.5 を超える場合、ベースライン EDSS スコアが 0.5 ～ 5.5 未満であるか、ベースライン EDSS スコアから 0.5 ポイント以上増加し、ベースラインから終了までに MRI によって検出された新規および/または拡大した T2 高信号病変の総数が追加される。この研究では、ベースラインから研究終了までに MRI によって検出された Gd 増強 T1 高信号病変の総数、およびトレブルチニブの安全性と忍容性が評価されています。

トレブルチニブについてトレブルチニブは治験薬、経口、脳浸透薬です。そして、Bリンパ球および疾患関連ミクログリアを調節すると予測されるCSF濃度を達成する生理活性ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤。トレブルチニブは、さまざまな形態の多発性硬化症の治療に関する第 3 相臨床研究で評価されていますが、その安全性と有効性は世界中のどの規制当局によっても評価されていません。トレブルチニブ臨床研究の詳細については、www.clinicaltrials.gov をご覧ください。

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出典: サノフィ

投稿しました : 2024-10-02 06:00

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