톨레브루티닙, 비재발성 이차 진행성 다발성 경화증 제3상 연구에서 확인된 장애 진행의 시작 시간이 31% 지연되는 것으로 나타났습니다

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2024년 9월 20일, 파리. 비재발성 이차 진행성 다발성 경화증(nrSPMS) 환자를 대상으로 한 HERCULES 3상 연구의 긍정적인 결과에 따르면, 토레브루티닙이 6개월간 확인된 장애의 발병 시간을 지연시키는 것으로 나타났습니다. 위약에 비해 질병 진행(CDP)이 31% 증가했습니다(HR 0.69; 95% CI 0.55-0.88; p=0.0026). 2차 평가변수에 대한 추가 분석에서는 확인된 장애 개선을 경험한 참가자 수가 거의 2배 증가한 것으로 나타났습니다. 즉, 위약군에서 5%인 데 비해 토레브루티닙군에서는 10% 증가했습니다(HR 1.88; 95% CI 1.10~3.21; 명목 p=0.021). 이 결과는 오늘 덴마크 코펜하겐에서 열린 유럽 다발성 경화증 치료 및 연구 위원회(ECTRIMS) 2024 컨퍼런스에서 최신 발표로 발표되었습니다.

로버트 폭스(Robert Fox), MD오하이오주 클리블랜드에 있는 클리블랜드 클리닉 신경학 연구소 연구 부의장 겸 HERCULES 글로벌 운영 위원회 의장 "2차 진행성 다발성 경화증은 서서히 장애가 악화되는 것이 특징입니다. 재발과 관계없이 시간이 지남에 따라 발생하며 효과적인 치료법이 없기 때문에 충족되지 않은 중요한 요구 사항을 나타냅니다. HERCULES의 결과는 토레브루티닙이 뇌의 질병 진행을 유도하는 생물학적 과정을 고유하게 표적으로 삼아 nrSPMS 환자의 장애 진행을 지연시켰으며 일부 사람들은 심지어 장애를 개선했음을 분명히 보여줍니다.” Fox 박사는 HERCULES 임상시험을 위해 Sanofi의 유급 고문입니다.

HERCULES 연구의 예비 분석에 따르면, 톨레브루티닙 치료 환자에서 일부 부작용이 약간 증가한 것으로 나타났습니다. 간 효소 상승(>3xULN)은 톨레브루티닙을 투여받은 참가자의 4.1%에서 관찰되었으며, 위약군에서는 1.6%가 관찰되었으며, MS의 다른 BTK 억제제에서도 부작용이 보고되었습니다. Tolebrutinib 그룹 참가자 중 소수(0.5%)가 20xULN 이상의 최고 ALT 증가를 경험했으며, 모두 치료 첫 90일 이내에 발생했습니다. 간 효소 상승의 한 사례를 제외하고 모두 추가 의학적 개입 없이 해결되었습니다. 보다 엄격한 모니터링이 포함된 개정된 연구 프로토콜이 시행되기 전에, 톨레브루티닙 투여군에서 한 참가자가 간 이식을 받았고 수술 후 합병증으로 사망했습니다. 현재까지, 보다 빈번한 모니터링을 시행함으로써 이러한 심각한 간 후유증이 완화되었습니다. 임상시험에서 다른 사망은 연구자에 의해 치료와 관련이 없는 것으로 평가되었습니다. 위약군과 톨레브루티닙군 전체에서 사망률은 0.3%였습니다.

부작용(≥10%*)

톨레브루티닙

N=752(%)

위약

N=375 (%)

COVID-19 감염

192(25.5%)

85(22.7%)

요로 감염

85(11.3%)

49(13.1%)

*톨레브루티닙을 투여받는 참가자의 경우

Houman Ashrafian, MD, PhD사노피 연구 개발 책임자“현재 광범위한 2차 진행성 다발성 경화증 환자 집단에 사용할 수 있는 치료 옵션이 없는 가운데, 토레브루티닙은 그 능력을 입증했습니다. 질병의 근본적인 원인을 표적으로 삼아 장애를 지연시킵니다. 우리는 이러한 결과를 의료 당국과 논의하기를 기대하며, 내년에 원발성 진행성 다발성 경화증(primary 진행성 다발성 경화증)에 대한 토레브루티닙의 결과가 나올 때 이를 보고 싶습니다. 우리는 이 임상시험에 참여한 연구 참가자, 그 가족, 의료 전문가에게 깊은 감사를 표합니다.”

재발성 다발성 경화증(RMS) 참가자를 대상으로 표준 치료법인 테리플루노마이드와 토레브루티닙을 비교한 GEMINI 1 및 2상 3상 연구 결과도 오늘 최신 프레젠테이션으로 발표되었습니다. ECTRIMS에서. 두 연구 모두 테리플루노마이드에 비해 연간 재발률(ARR)이 통계적으로 유의하게 개선된다는 1차 평가변수를 충족하지 못했습니다. 그러나 주요 2차 평가변수인 GEMINI 1 및 2의 데이터 통합 ​​분석에서 토레브루티닙은 6개월 확인된 장애 악화(CDW) 발병 시간을 29%(HR 0.71; 95% CI: 0.53-0.95; 명목 p=0.023). RMS 참가자의 CDW 종료점 29% 지연 결과는 nrSPMS 참가자에서 관찰된 CDP의 31% 지연과 일치합니다. 장애 축적에 대한 톨레브루티닙의 유의미한 영향은 테리플루노마이드에 비해 통계학적으로 재발에 대한 우월한 영향이 없는 한, 톨레브루티닙이 재발과 무관하게 진행으로 나타나는 지속적인 신경염증을 해결할 수 있음을 시사합니다.

또한, 결과는 GEMINI 1과 2 모두에서 테리플루노마이드군에서 역사적으로 낮은 ARR을 나타냈고, 통합 분석에서는 테리플루노미드와 톨레브루티닙 사이에 차이가 관찰되지 않았습니다. 이러한 재발률은 8년마다 약 1건의 재발에 해당합니다.

톨레브루티닙 ARR

테리플루노마이드 ARR

GEMINI 1

(조정 비율 1.06; 95% CI: 0.80 ~ 1.39; p=0.67)

0.13

0.12

GEMINI 2

(조정 비율 1.00; 95% CI: 0.75 ~ 1.32; p=0.98)

0.11

0.11

풀링 분석

(조정 비율 1.03; 95% CI: 0.84 ~ 1.25; p=0.80)

0.12

0.12

GEMINI 1과 2의 통합 안전성 데이터에 대한 예비 분석에서는 다음과 같은 부작용이 관찰되었습니다. Tolebrutinib과 teriflunomide군은 일반적으로 균형을 이루었습니다. 간 효소 상승(>3x ULN)은 테리플루노미드를 투여받은 참가자의 6.3%와 비교하여 톨레브루티닙을 투여받은 참가자의 5.6%에서 관찰되었으며, 이는 다발성 경화증에서 다른 BTK 억제제와 함께 보고된 부작용이며 추가 의학적 개입 없이 해결되었습니다. Tolebrutinib 그룹 참가자 중 소수(0.5%)가 20xULN 이상의 최고 ALT 증가를 경험했으며, 모두 치료 첫 90일 이내에 발생했습니다. 사망은 테리플루노미드와 톨레브루티닙군에서 각각 0.2%와 0.1%로 균형을 이루었으며 연구자는 치료와 관련이 없는 것으로 평가했습니다.

부작용(≥10%*)

톨레브루티닙

N=933 (%)

테리플루노마이드

N=939 (%)

COVID- 19건 감염

225(24.1%)

252(26.8%)

비인두염

119(12.8%)

105 (11.2%)

두통

117(12.5%)

98(10.4%)

*tolebrutinib을 받는 참가자의 경우

연구 결과는 2024년 하반기부터 제출을 시작하여 글로벌 규제 당국과의 향후 논의의 기초가 될 것입니다. Tolebrutinib은 현재 임상 단계에 있습니다. 조사 및 그 안전성과 유효성은 규제 당국에 의해 평가되지 않았습니다.

1차 진행성 MS에 대한 PERSEUS 3상 연구는 현재 진행 중이며 연구 결과는 2025년 하반기에 예상됩니다.

다발성 경화증 정보다발성 경화증은 만성, 면역 질환입니다. 시간이 지남에 따라 돌이킬 수 없는 장애가 축적되는 매개성 신경퇴행성 질환입니다. 신체적, 인지적 장애 장애는 건강 상태의 점진적인 악화와 삶의 질 저하로 이어져 환자의 치료와 기대 수명에 영향을 미칩니다. 장애 축적은 다발성 경화증(MS)에서 여전히 중요한 충족되지 않은 의학적 요구로 남아 있습니다. 현재까지 현재 치료법의 주요 목표는 말초 B 및 T 세포였으며, 장애 축적을 촉진하는 것으로 여겨지는 선천적 면역은 현재 치료법으로 대부분 해결되지 않은 채 남아 있습니다. 현재 승인되었거나 MS에 대해 테스트 중인 의약품은 주로 적응성 면역체계를 표적으로 삼고/하거나 임상적 이점을 유도하기 위해 중추신경계(CNS) 내에서 직접 작용하지 않습니다.

RMS는 증상이 새로 나타나거나 악화되는 증상(재발이라고 함)이 나타난 후 부분 또는 완전 회복 기간을 겪는 다발성 경화증 환자를 말합니다. nrSPMS는 확인된 재발이 더 이상 발생하지 않지만 피로, 인지 장애, 균형 및 보행 장애, 장 및/또는 방광 기능 상실, 성기능 장애 등의 증상을 경험하는 장애 축적을 계속 경험하는 다발성 경화증 환자를 말합니다.

HERCULESHERCULES 소개(NCT04411641)는 nrSPMS 참가자를 대상으로 톨레브루티닙의 효능과 안전성을 평가한 이중 맹검 무작위 3상 임상 연구였습니다. nrSPMS는 확장된 장애 상태 척도(EDSS)가 3.0에서 6.5 사이이고, 이전 24개월 동안 임상적 재발이 없었으며, 이전 12개월 동안 장애 축적의 증거가 문서화된 SPMS 진단을 받은 것으로 기준선에서 정의되었습니다. 참가자들은 무작위로 배정되어(2:1) 최대 약 48개월 동안 매일 톨레브루티닙 경구 투여량 또는 그에 맞는 위약을 투여 받았습니다.

1차 종료점은 기준 점수가 5.0 이하인 경우 기준 EDSS 점수에서 1.0점 이상 증가하거나 기준 EDSS 점수가 5.0 이하인 경우 0.5점 이상 증가로 정의된 6개월 CDP였습니다. >5.0. 2차 종료점에는 9홀 페그 테스트 및 T25-FW 테스트의 3개월 변화, EDSS 점수로 평가한 3개월 CDP 시작 시간, MRI로 감지한 새롭거나 확대된 T2 고강도 병변의 총 수, 인지 기능 변화가 포함되었습니다. EOS에서 Symbol Digit Modalities Test와 California Verbal Learning Test는 물론 tolebrutinib의 안전성과 내약성을 평가한 기준선과 비교했습니다.

GEMINI 1 및 2GEMINI 1 정보(임상 연구 식별자: NCT04410978 ) 및 GEMINI 2(임상 연구 식별번호: NCT04410991)는 재발성 다발성 경화증 환자를 대상으로 테리플루노미드와 비교하여 톨레브루티닙의 효능과 안전성을 평가한 이중 맹검 무작위 3상 임상 연구였습니다. 참가자들은 두 연구에서 매일 톨레브루티닙과 위약을 투여받거나 테리플루노마이드 14mg과 위약을 투여받도록 무작위로 배정되었습니다(1:1).

두 연구의 일차 평가변수는 재발로 정의된 판정된 프로토콜의 수로 정의된 최대 약 36개월 동안의 연간 재발률이었습니다. 2차 평가변수에는 최소 6개월에 걸쳐 확인된 CDW 발병까지의 시간이 포함되었으며, 기준 점수가 0일 때 기준 EDSS 점수에서 ≥1.5점 증가, 기준 점수가 0일 때 기준 EDSS 점수에서 ≥1.0점 증가로 정의되었습니다. 기준선부터 종료 시까지 MRI로 검출된 새로운 및/또는 확대된 T2 고강도 병변의 총 수에 더하여 기준선 점수가 >5.5인 경우 점수가 0.5~5.5 이하이거나 기준선 EDSS 점수에서 0.5점 이상 증가한 경우 연구, 베이스라인부터 연구가 종료될 때까지 MRI로 검출된 Gd 강화 T1 고강도 병변의 총 수와 톨레브루티닙의 안전성 및 내약성이 확인되었습니다.

톨레브루티닙 정보 토레브루티닙은 연구 중인 경구용 뇌 침투제입니다. 및 B 림프구 및 질병 관련 소교세포를 조절하는 것으로 예측되는 CSF 농도를 달성하는 생체 활성 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제. 톨레브루티닙은 다양한 형태의 다발성 경화증 치료를 위한 3상 임상 연구에서 평가되고 있으며 그 안전성과 효능은 전 세계 어느 규제 당국에서도 평가되지 않았습니다. 톨레브루티닙 임상 연구에 대한 자세한 내용을 알아보려면 www.clinicaltrials.gov를 방문하세요.

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모두 이 보도 자료에 언급된 상표는 Sanofi 그룹의 자산입니다.

출처: 사노피

게시됨 : 2024-10-02 06:00

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