Tolebrutinibe demonstrou um atraso de 31% no tempo para o início da progressão confirmada da incapacidade no estudo de fase 3 de esclerose múltipla progressiva secundária não recidivante

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Paris, 20 de setembro de 2024. Os resultados positivos do estudo HERCULES de fase 3 em pessoas com esclerose múltipla secundária progressiva não recidivante (nrSPMS) demonstraram que o tolebrutinibe atrasou o tempo até o início da incapacidade confirmada em 6 meses progressão (CDP) em 31% em comparação com placebo (HR 0,69; IC 95% 0,55-0,88; p=0,0026). Uma análise mais aprofundada dos objetivos secundários demonstrou que o número de participantes que apresentaram melhoria confirmada da incapacidade aumentou quase duas vezes, 10% com tolebrutinib em comparação com 5% com placebo (HR 1,88; IC 95% 1,10 a 3,21; p nominal=0,021). Esses resultados foram apresentados hoje como uma apresentação de última hora na conferência do Comitê Europeu para Tratamento e Pesquisa em Esclerose Múltipla (ECTRIMS) 2024 em Copenhague, Dinamarca.

Robert Fox, MDVice-presidente de pesquisa do Instituto Neurológico da Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio e presidente do Comitê Diretivo Global HERCULES“A esclerose múltipla progressiva secundária é caracterizada pelo agravamento insidioso da incapacidade ao longo do tempo, independente de recaídas, e representa uma necessidade crítica não atendida porque não temos tratamentos eficazes. Os resultados do HERCULES mostram claramente que o tolebrutinib atrasou a progressão da incapacidade em pessoas com nrSPMS – e algumas pessoas até melhoraram a incapacidade – ao visar exclusivamente os processos biológicos que impulsionam a progressão da doença no cérebro.” O Dr. Fox é consultor remunerado da Sanofi para o estudo HERCULES.

Com base na análise preliminar do estudo HERCULES, houve um ligeiro aumento de alguns eventos adversos nos pacientes tratados com tolebrutinibe. Elevações das enzimas hepáticas (>3xULN) foram observadas em 4,1% dos participantes que receberam tolebrutinibe em comparação com 1,6% no grupo placebo, um efeito colateral também relatado com outros inibidores de BTK na EM. Uma pequena proporção (0,5%) de participantes no grupo de tolebrutinibe apresentou aumentos máximos de ALT >20xULN, todos ocorrendo nos primeiros 90 dias de tratamento. Todos, exceto um caso de elevação das enzimas hepáticas, foram resolvidos sem intervenção médica adicional. Antes da implementação do protocolo de estudo revisto com monitorização mais rigorosa, um participante no braço do tolebrutinib recebeu um transplante de fígado e morreu devido a complicações pós-operatórias. Até à data, a implementação de uma monitorização mais frequente mitigou estas sequelas hepáticas graves. Outras mortes no ensaio foram avaliadas como não relacionadas ao tratamento pelo investigador; as mortes foram iguais entre os braços placebo e tolebrutinibe, em 0,3%.

Eventos adversos (≥10%*)

tolebrutinibe

N=752 (%)

placebo

N=375 (%)

Infecções por COVID-19

192 (25,5%)

85 (22,7%)

Infecções do trato urinário

85 (11,3%)

49 (13,1%)

*Para participantes que recebem tolebrutinibe

Houman Ashrafian, MD, PhDChefe de Pesquisa e Desenvolvimento, Sanofi“Sem opções de tratamento atualmente disponíveis para a ampla população de pacientes com esclerose múltipla secundária progressiva, o tolebrutinibe demonstrou sua capacidade retardar a incapacidade, visando os factores subjacentes da doença. Estamos ansiosos para discutir esses resultados com as autoridades de saúde e ansiosos para ver os resultados do tolebrutinibe na EM primária progressiva quando estiverem disponíveis no próximo ano. Estendemos o nosso mais profundo agradecimento aos participantes do estudo, às suas famílias e aos profissionais de saúde envolvidos nestes ensaios.”

Os resultados do estudo GEMINI 1 e 2 de fase 3 do tolebrutinibe comparado à teriflunomida, um tratamento padrão, em participantes com esclerose múltipla recidivante (EMR) também foram apresentados hoje como uma apresentação de última hora na ECTRIMS. Ambos os estudos não atingiram os seus objetivos primários de melhoria estatisticamente significativa nas taxas anualizadas de recidiva (ARR) em comparação com a teriflunomida. No entanto, no principal objetivo secundário, uma análise conjunta de dados do GEMINI 1 e 2, o tolebrutinib atrasou o tempo até ao início do agravamento confirmado da incapacidade (PCD) aos 6 meses em 29% (HR 0,71; IC 95%: 0,53-0,95; nominal p=0,023). Os resultados do atraso de 29% no desfecho da CDW em participantes com RMS estão alinhados com o atraso de 31% na CDP observado em participantes com nrSPMS. O impacto significativo do tolebrutinibe no acúmulo de incapacidade versus a teriflunomida, na ausência de um impacto estatisticamente superior nas recaídas, sugere que o tolebrutinibe pode tratar a neuroinflamação latente, que se manifesta como uma progressão independente das recaídas.

Além disso, os resultados mostraram ARR historicamente baixa no braço da teriflunomida tanto no GEMINI 1 quanto no 2, e nenhuma diferença foi observada entre a teriflunomida e o tolebrutinibe em uma análise conjunta. Essas taxas de recaída equivalem a aproximadamente 1 recaída a cada 8 anos.

tolebrutinibe ARR

teriflunomida ARR

GEMINI 1

(taxa de taxa ajustada 1,06; IC 95%: 0,80 a 1,39; p=0,67)

0,13

0,12

GÊMEOS 2

(taxa de taxa ajustada 1,00; IC 95%: 0,75 a 1,32; p=0,98)

0,11

0,11

Análise agrupada

(taxa de taxa ajustada 1,03; IC 95%: 0,84 a 1,25; p=0,80)

0,12

0,12

Na análise preliminar dos dados de segurança agrupados do GEMINI 1 e 2, eventos adversos observados entre os Os braços de tolebrutinibe e teriflunomida foram geralmente equilibrados. Elevações das enzimas hepáticas (>3x LSN) foram observadas em 5,6% dos participantes que receberam tolebrutinibe em comparação com 6,3% dos participantes que receberam teriflunomida, um efeito colateral relatado com outros inibidores de BTK na EM e resolvido sem intervenção médica adicional. Uma pequena proporção (0,5%) de participantes no grupo de tolebrutinibe apresentou aumentos máximos de ALT >20xULN, todos ocorrendo nos primeiros 90 dias de tratamento. As mortes foram equilibradas nos braços da teriflunomida e do tolebrutinibe, em 0,2% e 0,1%, respectivamente, e foram avaliadas como não relacionadas ao tratamento pelo investigador.

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105 (11,2%)

Eventos adversos (≥10%*)

Tolebrutinibe

N=933 (%)

Teriflunomida

N=939 (%)

COVID- 19 infecções

225 (24,1%)

252 (26,8%)

Nasofaringite

119 (12,8%)

Dor de cabeça

117 (12,5%)

98 (10,4%)

*Para participantes que recebem tolebrutinibe

Os resultados do estudo formarão a base para futuras discussões com autoridades reguladoras globais, com envios a partir do segundo semestre de 2024. O tolebrutinibe está atualmente sob tratamento clínico. investigação, e sua segurança e eficácia não foram avaliadas por nenhuma autoridade reguladora.

O estudo PERSEUS de fase 3 na EM primária progressiva está atualmente em andamento, com resultados do estudo previstos para o segundo semestre de 2025.

Sobre a esclerose múltipla A esclerose múltipla é uma doença crônica e imunológica. doença neurodegenerativa mediada que resulta no acúmulo de deficiências irreversíveis ao longo do tempo. As deficiências físicas e cognitivas traduzem-se numa deterioração gradual do estado de saúde e numa menor qualidade de vida, impactando os cuidados e a esperança de vida dos pacientes. A acumulação de incapacidades continua a ser a necessidade médica significativa não satisfeita na EM. Até à data, o alvo principal das terapias actuais tem sido as células B e T periféricas, enquanto a imunidade inata, que se acredita conduzir à acumulação de incapacidades, permanece em grande parte não abordada pelas terapias actuais. Os medicamentos atualmente aprovados ou em teste para EM têm como alvo principal o sistema imunológico adaptativo e/ou não atuam diretamente no sistema nervoso central (SNC) para gerar benefícios clínicos.

RMS refere-se a pessoas com EM que apresentam episódios de sintomas novos ou agravados (conhecidos como recaídas) seguidos por períodos de recuperação parcial ou completa. nrSPMS refere-se a pessoas com EM que pararam de ter recaídas confirmadas, mas continuam a experimentar acumulação de incapacidade, experimentada como sintomas como fadiga, comprometimento cognitivo, comprometimento do equilíbrio e da marcha, perda da função intestinal e/ou da bexiga, disfunção sexual, entre outros.

Sobre HERCULESHERCULES (NCT04411641) foi um estudo clínico duplo-cego randomizado de fase 3 que avaliou a eficácia e segurança do tolebrutinibe em participantes com nrSPMS. O nrSPMS foi definido no início do estudo como tendo um diagnóstico de EMSP com uma escala expandida de estado de incapacidade (EDSS) entre 3,0 e 6,5, sem recidivas clínicas nos 24 meses anteriores e evidência documentada de acumulação de incapacidade nos 12 meses anteriores. Os participantes foram randomizados (2:1) para receber uma dose oral diária de tolebrutinibe ou placebo correspondente por até aproximadamente 48 meses.

O desfecho primário foi CDP de 6 meses, definido como o aumento de ≥1,0 ​​ponto da pontuação EDSS basal quando a pontuação basal for ≤5,0, ou o aumento de ≥0,5 pontos quando a pontuação EDSS basal foi >5,0. Os desfechos secundários incluíram alteração de 3 meses no teste de 9 furos e teste T25-FW, tempo até o início da CDP de 3 meses conforme avaliado pela pontuação EDSS, número total de lesões hiperintensas T2 novas ou ampliadas conforme detectadas por ressonância magnética, alteração na função cognitiva no EOS em comparação com a linha de base, conforme avaliado pelo Teste de Modalidades de Símbolos e pelo Teste de Aprendizagem Verbal da Califórnia, bem como a segurança e tolerabilidade do tolebrutinibe.

Sobre GEMINI 1 e 2GEMINI 1 (identificador de estudo clínico: NCT04410978 ) e GEMINI 2 (identificador do estudo clínico: NCT04410991) foram estudos clínicos duplo-cegos randomizados de fase 3 que avaliaram a eficácia e segurança do tolebrutinibe em comparação com a teriflunomida em participantes com formas recorrentes de EM. Os participantes foram randomizados em ambos os estudos (1:1) para receber tolebrutinibe e placebo diariamente ou 14 mg de teriflunomida e placebo.

O endpoint primário para ambos os estudos foi a taxa de recidiva anualizada por até aproximadamente 36 meses, definida como o número de recidivas confirmadas, adjudicadas e definidas pelo protocolo. Os desfechos secundários incluíram o tempo até o início da CDW, confirmado ao longo de pelo menos 6 meses, definido como um aumento de ≥1,5 pontos da pontuação EDSS basal quando a pontuação basal for 0, um aumento de ≥1,0 ​​ponto da pontuação EDSS basal quando a pontuação basal A pontuação inicial é de 0,5 a ≤ 5,5 ou um aumento de ≥ 0,5 ponto em relação à pontuação EDSS inicial quando a pontuação inicial foi> 5,5, além do número total de lesões hiperintensas T2 novas e/ou aumentadas, conforme detectado por ressonância magnética desde o início até o final do estudo, o número total de lesões hiperintensas T1 realçadas por Gd, conforme detectadas por ressonância magnética desde o início até o final do estudo e a segurança e tolerabilidade do tolebrutinibe.

Sobre o tolebrutinibeTolebrutinibe é um medicamento experimental, oral, penetrante no cérebro, e inibidor bioativo da tirosina quinase de Bruton (BTK) que atinge concentrações no LCR previstas para modular os linfócitos B e a microglia associada à doença. O tolebrutinib está a ser avaliado em estudos clínicos de fase 3 para o tratamento de várias formas de esclerose múltipla e a sua segurança e eficácia não foram avaliadas por nenhuma autoridade reguladora a nível mundial. Para obter mais informações sobre os estudos clínicos do tolebrutinibe, visite www.clinicaltrials.gov.

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Fonte: Sanofi

Postou : 2024-10-02 06:00

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