Tolebrutinib Phase 3 Données publiées dans NEJM Démontrez des avantages sur la progression de l'invalidité dans la sclérose en plaques
Paris, 8 avril 2025. Le New England Journal of Medicine (NEJM) a publié des résultats positifs de l'étude Hercules Phase 3 démontrant que le tolébrutinib a retardé la progression de l'invalidité chez les personnes présentant une sclérose en plaques progressive secondaire non liées (NRSPMS), lorsqu'il n'y a actuellement aucune option de traitement. Ces résultats soutiennent en outre le mécanisme différencié du tolebrutinib oral-pénétrant cérébral, ciblant la progression des handicaps indépendamment de l'activité de rechute. Ces résultats ont d'abord été présentés lors de la conférence Ectrims le 20 septembre 2024 à Copenhague, au Danemark, et d'autres analyses ont également été présentées aujourd'hui lors de la session plénière des essais cliniques lors de la réunion annuelle 2025 pour l'American Academy of Neurology (AAN) à San Diego, Californie.
L'Institut neurologique de la Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, États-Unis, et président du comité de direction mondial d'Hercules «Tolebrutinib représente une nouvelle classe de thérapie pour le traitement de la sclérose en plaques. Chapitre de la sclérose en plaques parce que nous avons finalement trouvé un moyen potentiel de traiter les formes progressives secondaires non-relaxantes. »
Dr Fox is a paid advisor to Sanofi for the HERCULES study.
Erik Wallström, MD, PhDGlobal Head of Neurology Development“By targeting disability progression mechanisms behind the blood-brain barrier, tolebrutinib has the potential to be a Option thérapeutique qui change la pratique pour les personnes vivant avec la sclérose en plaques.
Les données Hercules ont démontré que le tolebrutinib a retardé le temps de début de la progression de l'incapacité confirmée à 6 mois (CDP) de 31% par rapport au placebo (rapport de risque [HR] 0,69; intervalle de confiance à 95% [IC] 0,55-0,88; p = 0,003). De plus, les résultats des études de phase 3 Gémeaux 1 et 2, évaluant le tolébrutinib chez les personnes atteintes de sclérose en plaques (RMS) rechutes, ont également été publiées dans NEJM et présentées aujourd'hui lors de la session de plénière des essais cliniques à la réunion annuelle de l'AAN 2025.
Le rythme annuel des Géminis n'a pas montré de pertinence sur le point final primaire de la réduction du rosée annuel (ARROS tériflunomide. L'ARR au cours de la période d'étude était de 0,13 dans le groupe tolebrutinib et de 0,12 dans le groupe tériflunomide dans Gémeaux 1 (rapport de taux ajusté, 1,06; IC à 95% 0,81-1,39; P = 0,67) et était de 0,11 dans les deux groupes en gemini 2 (ratio ajusté, 1,00; 95% 0,75-1,32; P = 0,98). Une analyse regroupée pour un critère d'évaluation secondaire clé, non contrôlée pour la multiplicité, a montré que le tolebrutinib a retardé le temps de début de 6 mois, une invalidité a aggravé de 29% contre le tériflunomide (HR 0,71; IC à 95% 0,53 à 0,95).
Le tolebrutinib était généralement bien toléré dans toutes les bras des études pour tous les participants. Chez Hercule, des élévations enzymatiques hépatiques (> 3xuln) ont été observées dans 4,0% des participants recevant du tolebrutinib contre 1,6% dans le groupe placebo. Une petite proportion (0,5%) de participants dans le groupe tolebrutinib a connu des augmentations de pics ALT> 20 xuln, toutes se produisant dans les 90 premiers jours de traitement. Tout sauf un cas d'élévation des enzymes hépatiques a résolu sans autre intervention médicale. Avant la mise en œuvre d'une surveillance des enzymes hépatiques plus fréquente après l'initiation du traitement, un participant au bras de tolebrutinib a reçu une transplantation hépatique et est décédé en raison de complications postopératoires. La mise en œuvre d'une surveillance hépatique plus fréquente peut aider à atténuer les séquelles hépatiques graves. D'autres décès dans l'étude ont été évalués comme non liés au traitement par les enquêteurs; Les décès étaient même à travers le placebo et les bras de tolebrutinib à 0,3%.
Dans une analyse des données de sécurité groupées des Gémeaux 1 et 2, les événements indésirables observés entre le tolebrutinib et le tériflunomide ont été généralement équilibrés. Des élévations enzymes hépatiques (> 3xuln) ont été observées chez 5,6% des participants recevant du tolebrutinib contre 6,3% dans les bras tériflunomide. Une petite proportion (0,5%) de participants dans le groupe tolebrutinib a connu des augmentations de pics ALT> 20 xuln, toutes se produisant dans les 90 premiers jours de traitement. Les décès ont été équilibrés à travers les bras tériflunomide et tolebrutinib, respectivement à 0,2% et 0,1%, et ont été évalués comme sans rapport avec le traitement par les enquêteurs.
L'innocuité et l'efficacité du tolebrutinib n'ont été déterminées par aucune autorité de réglementation.
La soumission réglementaire pour le tolébrutinib pour traiter les NRSPM et pour ralentir l'accumulation d'invalidité indépendante de l'activité de rechute chez les patients adultes est évalué en vertu de l'examen prioritaire par l'administration alimentaire et médicament américain avec une date d'action cible.
sur la sclérose en plaques La sclérose en plaques est une maladie chronique à médiation immunitaire du système nerveux central qui peut entraîner une accumulation de troubles irréversibles au fil du temps. Les troubles de l'invalidité physique et cognitive se traduisent par une détérioration progressive de l'état de santé, ce qui a un impact sur la qualité de vie des patients. L'accumulation d'invalidité reste le besoin médical significatif non satisfait de la SEP. À ce jour, l'objectif principal des médicaments actuellement approuvés a été les cellules B et T périphériques, tandis que l'immunité innée au sein du SNC, ce qui stimule l'accumulation d'invalidité, reste largement non traitée. Currently approved or late-stage medicines being tested for MS mainly target the adaptive immune system and/or do not act directly within the central nervous system to drive clinical benefit.
Living with nrSPMS refers to people with MS who have stopped experiencing relapses but continue to accumulate disability, experienced as symptoms such as fatigue, cognitive impairment, balance and gait impairment, loss of bowel and/or bladder function, Disfonction sexuelle, entre autres.
À propos du tolebrutinib Le tolebrutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase (BTK) de la tyrosine kinase (BTK) buccale et bioactive spécifiquement conçue pour cibler la neuroinflammation de la fusion, un moteur clé de la progression de la désactivité dans la sclérose en plaques. Contrairement aux thérapies conventionnelles de la SEP qui traitent principalement de l'inflammation périphérique, le tolebrutinib traverse la barrière hémato-encéphalique pour atteindre les concentrations de liquide céphalorachidien thérapeutique, lui permettant de moduler à la fois les lymphocytes B et les microgères associées à la maladie dans le système nerveux central. On pense que ce mécanisme aborde directement la pathologie sous-jacente de la SEP progressive en ciblant les processus inflammatoires qui contribuent à la neurodégénérescence et à l'accumulation de handicap.
Le tolebrutinib a déjà été accordé la désignation de thérapie de percée par la FDA, basée sur les résultats positifs de la MS de Hercules de la phase 3 chez les adultes ayant des liaisons non liées à la MSE secondaire. Le tolebrutinib est en cours d'évaluation dans une étude clinique de phase 3 pour le traitement de la sclérose en plaques progressive primaire et sa sécurité et son efficacité n'ont été déterminées par aucune autorité de régulation dans le monde. Pour plus d'informations sur les études cliniques de tolebrutinib, veuillez visiter www.clinicaltrials.gov .
Le tolebrutinib représente l'engagement de Sanofi à développer des traitements innovants qui abordent les causes sous-jacentes des maladies neurologiques et potentiellement transformer le paysage de traitement. Debout à l'intersection de la neurologie et des immunosciences, Sanofi se concentre sur l'amélioration de la vie de ceux qui vivent avec de graves conditions neuro-inflammatoires et neuro-dégénératives, notamment la SEP, la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la dégénérescence maculaire liée à l'âge et d'autres maladies neurologiques. Le pipeline de neurologie propose actuellement plusieurs projets dans les études de phase 3 sur 7 indications.
sur Hercules Hercules (identifiant d'étude clinique: NCT04411641) était une étude randomisée en double aveugle évaluant l'efficacité et la sécurité du tolébrutin chez les patients atteints de NRSPM. Au départ, le NRSPMS a été défini comme ayant un diagnostic de SPMS avec une échelle de statut d'invalidité élargie (EDSS) entre 3,0 et 6,5, aucune rechute clinique pour les 24 mois précédents et des preuves documentées de l'accumulation d'invalidité au cours des 12 mois précédents. Les participants ont été randomisés (2: 1) pour recevoir soit une dose quotidienne orale de tolebrutinib ou un placebo correspondant jusqu'à environ 48 mois.
Le critère d'évaluation principal était le CDP de 6 mois défini comme l'augmentation de ≥ 1,0 point par rapport au score EDSS de base lorsque le score de base est ≤5,0, ou l'augmentation de ≥0,5 point lorsque le score EDSS de base était> 5,0. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient du temps à l'apparition du CDP à 3 mois, comme évalué par score EDSS, nombre total de lésions Hyperintens T2 neuves ou agrandies telles que détectées par l'IRM, le temps de début de l'amélioration de l'invalidité confirmée, le changement de 3 mois dans le test PEG à 9 trous et le test T25-FW ainsi que la sécurité et la tolérabilité du Tolebrutib. Gemini 1 (identifiant d'étude clinique: NCT04410978) et Gemini 2 (identifiant d'étude clinique: NCT04410991) étaient des études randomisées en double aveugle évaluant l'efficacité et l'innocuité du tolebrutinib par rapport au tériflunomide chez les patients atteints de RMS. Les participants ont été randomisés dans les deux études (1: 1) pour recevoir soit le tolebrutinib et le placebo quotidiennement, soit 14 mg de tériflunomide et de placebo.
Le critère d'évaluation principal des deux études était le taux de rechute annualisé jusqu'à environ 36 mois défini comme le nombre de rechutes définies par protocole jugé confirmé. Secondary endpoints included time to onset of CDW, confirmed over at least 6 months, defined as an increase of ≥1.5 points from the baseline EDSS score when the baseline score is 0, an increase of ≥1.0 point from the baseline EDSS score when the baseline score is 0.5 to ≤5.5 or an increase of ≥0.5 point from the baseline EDSS score when the baseline score was >5.5 in addition to the total number of new and/or L'élargissement des lésions hyperintenses T2 détectées par l'IRM de la ligne de base jusqu'à la fin de l'étude, le nombre total de lésions hyperintenses en T1 améliorant la GD et détectées par l'IRM de la ligne de base jusqu'à la fin de l'étude et la sécurité et la tolérabilité du tolebrutinib.
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