FDA dos EUA aprova regime combinado de Braftovi da Pfizer como tratamento de primeira linha para câncer colorretal metastático mutante BRAF V600E

NOVA YORK--(BUSINESS WIRE) 20 de dezembro de 2024 -- A Pfizer Inc. (NYSE: PFE) anunciou hoje que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou Braftovi (encorafenibe) em combinação com cetuximabe (comercializado como Erbitux®) e mFOLFOX6 (fluorouracil, leucovorina e oxaliplatina) para o tratamento de pacientes com doença metastática câncer colorretal (mCRC) com uma mutação BRAF V600E, conforme detectado por um teste aprovado pela FDA.i A indicação foi aprovada com base em uma melhora estatisticamente significativa e clinicamente significativa na taxa de resposta e durabilidade da resposta em pacientes virgens de tratamento tratados com Braftovi em combinação com cetuximabe e mFOLFOX6 do estudo de Fase 3 BREAKWATER. A aprovação contínua desta indicação depende da verificação do benefício clínico. Esta aprovação acelerada está entre as primeiras do setor a ser conduzida no âmbito do Projeto FrontRunner da FDA, que busca apoiar o desenvolvimento e a aprovação de novos medicamentos contra o câncer para doenças avançadas ou metastáticas.

“Historicamente, as opções de tratamento têm têm sido limitados e os resultados são ruins para pacientes diagnosticados com câncer colorretal metastático com mutações BRAF”, disse Scott Kopetz, M.D., Ph.D., FACP, Professor e Vice-Presidente de Oncologia Médica Gastrointestinal na Universidade de Texas MD Anderson Cancer Center e co-investigador principal do estudo BREAKWATER. “Como o primeiro e único regime combinado com uma terapia direcionada ao BRAF para esta população de pacientes, utilizável mesmo no tratamento de primeira linha, o regime encorafenibe demonstrou altas taxas de resposta que são rápidas e duradouras. Isto representa um sinal encorajador de controle contínuo da doença e uma fonte de esperança renovada para os pacientes.”

O estudo BREAKWATER em andamento está avaliando Braftovi mais cetuximabe com ou sem quimioterapia (mFOLFOX6) em pacientes com CCRm não tratados previamente que apresentam uma mutação BRAF V600E. É o único ensaio de Fase 3 para um regime de terapia direcionado ao BRAF no mCRC mutante BRAF V600E de primeira linha. O ensaio atingiu um dos objetivos primários duplos de taxa de resposta global (ORR) confirmada, com uma melhoria estatisticamente significativa em relação ao tratamento padrão: ORR 61% (intervalo de confiança [IC] de 95%: 52, 70) para Braftovi em combinação com cetuximab e mFOLFOX6 comparado com ORR 40% (IC 95%: 31, 49) para quimioterapia, com ou sem bevacizumabe (p=0,0008).1 A duração mediana da resposta (DoR) foi de 13,9 meses (IC 95%: 8,5, não estimável) para o regime de combinação de Braftovi versus 11,1 meses (IC 95%: 6,7, 12,7) para quimioterapia, com ou sem bevacizumab.1 O ensaio BREAKWATER de fase 3 está em andamento e os resultados do conjunto de dados completo serão apresentados nas próximas reuniões médicas. reuniões.

“Por mais de uma década, a Pfizer tem sido pioneira no fornecimento de terapias direcionadas para cânceres de origem molecular. Com a aprovação acelerada de hoje do regime Braftovi, os pacientes com cancro colorrectal metastático com uma mutação BRAF V600E têm agora uma opção de tratamento de primeira linha, que contém uma terapia direcionada especificamente para uma mutação que está a conduzir o seu cancro”, disse Chris Boshoff, M.D., Ph.D., Diretor de Oncologia, Vice-Presidente Executivo da Pfizer. “Este marco acrescenta-se ao nosso legado de desenvolvimento de medicamentos inovadores para tumores BRAF, alguns dos cancros mais difíceis de tratar. Esperamos continuar a expandir nosso portfólio, incluindo a exploração de um inibidor BRAF de penetração no cérebro de próxima geração.”

O perfil de segurança de Braftovi em combinação com cetuximab e mFOLFOX6 no ensaio BREAKWATER foi consistente com o perfil de segurança conhecido de cada agente respectivo. Nenhum novo sinal de segurança foi identificado. As reações adversas mais comuns (≥25%) foram neuropatia periférica, náuseas, fadiga, erupção cutânea, diarreia, diminuição do apetite, vómitos, hemorragia, dor abdominal e pirexia.1 Entre os doentes que receberam Braftovi em combinação com cetuximab e mFOLFOX6, 12% experimentaram uma reação adversa que resultou na descontinuação permanente de Braftovi; as reações adversas mais comuns (≥1%) incluíram níveis elevados de lipase.

“Descobrir que seu câncer se espalhou pode ser um momento assustador para aqueles com câncer colorretal e seus entes queridos. O prognóstico para aqueles que recebem um diagnóstico de câncer colorretal metastático melhorou ligeiramente nos últimos anos, mas o mesmo não pode ser dito para aqueles com uma mutação BRAF que, infelizmente, enfrentam uma doença especialmente agressiva e resultados piores”, disse Michael Sapienza, CEO do Aliança contra o Câncer Colorretal. “A aprovação de hoje do primeiro regime combinado, incluindo uma terapia direcionada ao BRAF para o câncer colorretal metastático com mutação BRAFV600E, que pode ser usado em pacientes não tratados anteriormente, oferece uma nova promessa para a comunidade e marca um passo importante em nossa missão coletiva de acabar com isso. doença.”

Esta aplicação recebeu revisão prioritária, utilizou o programa piloto Real-Time Oncology Review (RTOR) e foi conduzida no âmbito do Projeto Orbis, com revisões de candidatura em andamento para parceiros do Projeto Orbis, incluindo Canadá e Brasil. Os dados do BREAKWATER também estão a ser discutidos com outras autoridades reguladoras em todo o mundo para apoiar potenciais futuros pedidos de licença adicionais para o regime combinado de Braftovi nesta indicação. Esta aprovação acelerada segue a aprovação anterior da FDA para Braftovi em combinação com cetuximab para adultos com CCRm com uma mutação BRAF V600E após terapia anterior.

Sobre o câncer colorretal (CRC)

O CCR é o terceiro tipo de câncer mais comum no mundo, com aproximadamente 1,8 milhão de novos diagnósticos em 2022.2 No geral, o risco ao longo da vida de desenvolver CCR é de cerca de 1 em 23 para homens e 1 em 25 para mulheres.3 Nos EUA. sozinho, estima-se que 152.810 pessoas serão diagnosticadas com câncer de cólon ou reto em 2024, e estima-se que aproximadamente 53.000 morram devido ao câncer de cólon ou reto. doença a cada ano.4 Para 20% das pessoas diagnosticadas com CCR, a doença metastatizou ou se espalhou, tornando mais difícil o tratamento.5

Estima-se que as mutações BRAF ocorram em 8-10% das pessoas com mCRC e representam um prognóstico ruim para esses pacientes.6 A mutação BRAF V600E é a mutação BRAF mais comum e o risco de mortalidade em pacientes com CCR com a mutação BRAF V600E é mais que o dobro do de pacientes sem doença conhecida. mutação presente.6,7 Apesar da grande necessidade não atendida no mCRC com mutação BRAF V600E, até hoje não havia terapias aprovadas baseadas em biomarcadores especificamente indicadas para pessoas com mCRC com mutação BRAF V600E não tratada anteriormente.8,9

Sobre o BREAKWATER

BREAKWATER é um ensaio de Fase 3, randomizado, com controle ativo, aberto e multicêntrico de Braftovi com cetuximabe, isoladamente ou em combinação com quimioterapia, em participantes com mCRC mutante BRAF V600E não tratado anteriormente. Na fase 3 do estudo, os pacientes foram randomizados para receber Braftovi 300 mg por via oral uma vez ao dia em combinação com cetuximabe (descontinuado após randomização de 158 pacientes), Braftovi 300 mg por via oral uma vez ao dia em combinação com cetuximabe e mFOLFOX6 (n = 236), ou mFOLFOX6, FOLFOXIRI ou CAPOX, cada um com ou sem bevacizumabe (braço de controle) (n=243).

Os desfechos primários duplos são ORR e sobrevida livre de progressão (PFS), conforme avaliado por revisão central independente e cega (BICR). Os principais desfechos secundários incluem DoR conforme avaliado pelo BICR, tempo de resposta pelo BICR, sobrevida global e segurança.

Sobre Braftovi® (encorafenib)

Braftovi é um inibidor oral de pequena molécula de quinase que tem como alvo o BRAF V600E. Foi demonstrado que a ativação inadequada de proteínas na via de sinalização MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK) ocorre em certos tipos de câncer, incluindo CRC.

A Pfizer tem direitos exclusivos sobre Braftovi nos EUA, Canadá, América Latina. América, Oriente Médio e África. tem direitos exclusivos para comercializar o produto no Japão e na Coreia do Sul, a Medison tem direitos exclusivos para comercializar o produto em Israel e a Pierre Fabre tem direitos exclusivos para comercializar o produto em todos os outros países, incluindo Europa e Ásia ( excluindo Japão e Coreia do Sul).

EUA INDICAÇÃO E USO

Braftovi® (encorafenibe) é indicado, em combinação com cetuximabe e mFOLFOX6, para o tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) com mutação BRAF V600E, detectada por um teste aprovado pela FDA. Esta indicação é aprovada sob aprovação acelerada com base na taxa de resposta e na durabilidade da resposta. A aprovação contínua desta indicação pode depender da verificação e descrição do benefício clínico em ensaio(s) confirmatório(s).

Braftovi é indicado, em combinação com cetuximabe, para o tratamento de pacientes adultos com CCRm com mutação BRAF V600E, detectada por um teste aprovado pela FDA, após terapia prévia.

Limitações de uso: Braftovi não é indicado para o tratamento de pacientes com CCR BRAF de tipo selvagem.

INFORMAÇÕES DE SEGURANÇA IMPORTANTES

Consulte as informações de prescrição do cetuximabe e dos componentes individuais do produto mFOLFOX6 para obter a dosagem recomendada e informações adicionais de segurança.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Novas malignidades primárias: Novas malignidades primárias, cutâneas e não cutâneas, podem ocorrer. No BEACON CRC (mCRC positivo para mutação BRAF V600E previamente tratado), carcinoma espinocelular cutâneo (CEC), incluindo ceratoacantoma (KA), ocorreu em 1,4% dos pacientes com CCR, e um novo melanoma primário ocorreu em 1,4% dos pacientes que receberam Braftovi em combinação com cetuximabe. No BREAKWATER (mCRC positivo para mutação BRAF V600E previamente não tratado), papiloma cutâneo foi relatado em 2,6%, carcinoma basocelular em 1,3%, carcinoma espinocelular de pele em 0,9%, ceratoacantoma em 0,4% e melanoma maligno in situ em 0,4% dos pacientes que receberam Braftovi em combinação com cetuximabe e mFOLFOX6. Realize avaliações dermatológicas antes de iniciar o tratamento, a cada 2 meses durante o tratamento e por até 6 meses após a interrupção do tratamento. Gerenciar lesões cutâneas suspeitas com excisão e avaliação dermatopatológica. A modificação da dose não é recomendada para novas neoplasias cutâneas primárias. Com base no seu mecanismo de ação, Braftovi pode promover doenças malignas associadas à ativação do RAS através de mutação ou outros mecanismos. Monitore os pacientes que recebem Braftovi quanto a sinais e sintomas de doenças malignas não cutâneas. Descontinuar Braftovi para malignidades não cutâneas positivas para mutação RAS. Monitore os pacientes quanto a novas doenças malignas antes do início do tratamento, durante o tratamento e após a interrupção do tratamento.

Promoção tumoral em tumores BRAF de tipo selvagem: Experiências in vitro demonstraram ativação paradoxal da sinalização de MAP-quinase e aumento da proliferação celular em células BRAF de tipo selvagem expostas a inibidores de BRAF. Confirme a evidência de mutação BRAF V600E ou V600K usando um teste aprovado pela FDA antes de iniciar o Braftovi.

Cardiomiopatia: Cardiomiopatia que se manifesta como disfunção ventricular esquerda associada a diminuições sintomáticas ou assintomáticas na fração de ejeção , foi relatado em pacientes. Avalie a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) por ecocardiograma ou varredura de aquisição multi-gate (MUGA) antes de iniciar o tratamento, 1 mês após o início do tratamento e, a seguir, a cada 2 a 3 meses durante o tratamento. A segurança não foi estabelecida em pacientes com uma fração de ejeção basal inferior a 50% ou abaixo do limite inferior institucional do normal (LLN). Pacientes com fatores de risco cardiovascular devem ser monitorados de perto. Suspender, reduzir a dose ou descontinuar permanentemente com base na gravidade da reação adversa.

Hepatotoxicidade: pode ocorrer hepatotoxicidade. No BREAKWATER (mCRC positivo para mutação BRAF V600E anteriormente não tratado), a incidência de aumentos de Grau 3 ou 4 nos testes laboratoriais de função hepática em pacientes recebendo Braftovi em combinação com cetuximabe e mFOLFOX6 foi de 2,2% para fosfatase alcalina, 1,3% para ALT e 0,9 % para AST. Monitore os exames laboratoriais hepáticos antes do início de Braftovi, mensalmente durante o tratamento e conforme indicação clínica. Suspender, reduzir a dose ou descontinuar permanentemente com base na gravidade da reação adversa.

Hemorragia: No BEACON CRC (mCRC positivo para mutação BRAF V600E previamente tratado), ocorreu hemorragia em 19% de doentes a receber Braftovi em associação com cetuximab; Hemorragia de grau 3 ou superior ocorreu em 1,9% dos pacientes, incluindo hemorragia gastrointestinal fatal em 0,5% dos pacientes. Os eventos hemorrágicos mais frequentes foram epistaxe (6,9%), hematoquezia (2,3%) e hemorragia retal (2,3%). No BREAKWATER (mCRC positivo para mutação BRAF V600E não tratado anteriormente), ocorreu hemorragia em 30% dos pacientes que receberam Braftovi em combinação com cetuximabe e mFOLFOX6; Hemorragia de grau 3 ou 4 ocorreu em 3% dos pacientes. Suspender, reduzir a dose ou descontinuar permanentemente com base na gravidade da reação adversa.

Uveíte: Uveíte, incluindo irite e iridociclite, foi relatada em pacientes tratados com Braftovi. Avalie os sintomas visuais em cada visita. Realize uma avaliação oftalmológica em intervalos regulares e para distúrbios visuais novos ou agravados, e para acompanhar achados oftalmológicos novos ou persistentes. Suspender, reduzir a dose ou descontinuar permanentemente com base na gravidade da reação adversa.

Prolongamento do intervalo QT: Braftovi está associado ao prolongamento do intervalo QTc dependente da dose em alguns pacientes. No BREAKWATER (mCRC positivo para mutação BRAF V600E não tratado anteriormente), um aumento de QTcF >500 ms foi medido em 3,6% (8/222) dos pacientes que receberam Braftovi em combinação com cetuximabe e mFOLFOX6. Monitorize os doentes que já têm ou que estão em risco significativo de desenvolver prolongamento do intervalo QTc, incluindo doentes com síndromes de QT longo conhecidas, bradiarritmias clinicamente significativas, insuficiência cardíaca grave ou não controlada e aqueles que tomam outros medicamentos associados ao prolongamento do intervalo QT. Corrija a hipocalemia e a hipomagnesemia antes e durante a administração de Braftovi. Suspender, reduzir a dose ou descontinuar permanentemente para QTc >500 ms.

Toxicidade Embrio-Fetal: Braftovi pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Braftovi pode tornar os contraceptivos hormonais ineficazes. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo a usar contraceptivos não hormonais eficazes durante o tratamento com Braftovi e por 2 semanas após a dose final.

Riscos associados ao tratamento combinado: Braftovi é indicado para uso como parte de um regime em combinação com cetuximabe, ou em combinação com cetuximabe e mFOLFOX6. Consulte as informações de prescrição do cetuximabe e dos componentes individuais do produto mFOLFOX6 para obter informações adicionais sobre riscos.

Lactação: Aconselhe as mulheres a não amamentar durante o tratamento com Braftovi e durante 2 semanas após a dose final.

Infertilidade: Aconselhe os homens sobre problemas reprodutivos. potencial de que Braftovi possa prejudicar a fertilidade.

REAÇÕES ADVERSAS

Ensaio BREAKWATER (mCRC BRAF V600E com mutação positiva previamente não tratada)