FDA A.S. Memberi Kelulusan Penuh kepada Rejimen Kombinasi Braftovi Pfizer dalam Kanser Kolorektal Metastatik Baris Pertama

"Kelulusan mercu tanda ini, yang dicapai melalui manfaat klinikal teguh yang ditunjukkan dalam percubaan BREAKWATER, mengesahkan bahawa terapi yang disasarkan ini boleh memberi kesan kepada hasil untuk orang yang menghidap kanser yang agresif dan sukar dirawat," kata Aamir Malik, Naib Presiden Eksekutif, Ketua Pegawai Komersial A.S., Pfizer. "Sebagai satu-satunya rejimen gabungan yang disasarkan yang ditunjukkan untuk memberikan peningkatan yang ketara dalam hasil tertentu untuk pesakit dengan kanser kolorektal metastatik BRAF V600E-mutant, Braftovi mempunyai kedudukan unik untuk mentakrifkan semula rawatan lini pertama dan mewujudkan standard penjagaan baharu. Kelulusan ini mengukuhkan kepimpinan kami dalam membawa pembezaan yang berbeza, yang berpotensi meningkatkan pembekal penjagaan kesihatan yang memerlukan perubahan dan kesihatan. pilihan."

"Kelulusan ini memberi keyakinan ahli onkologi untuk menggunakan encorafenib ditambah cetuximab dalam kombinasi dengan kemoterapi berasaskan fluorouracil sebagai standard penjagaan baris pertama untuk pesakit dengan kanser kolorektal metastatik metastatik BRAF V600E-mutan," kata Scott Kopetz, M.D., Ph.D., FACP, Profesor dan Timbalan Pengerusi Pusat Kanser Oncologi Texas dan Pusat Perubatan Gastroinology Texas di Universiti Texas. penyiasat utama bersama percubaan BREAKWATER. "Kajian BREAKWATER menunjukkan bahawa rejimen gabungan yang disasarkan ini memberikan faedah yang signifikan secara statistik, memberikan bukti kukuh yang kami perlukan untuk membuat keputusan rawatan yang boleh memberi kesan bermakna kepada hasil pesakit."

Dalam kajian BREAKWATER, profil keselamatan kedua-dua rejimen gabungan terus konsisten dengan profil keselamatan yang diketahui bagi setiap ejen masing-masing dalam rejimen. Tiada isyarat keselamatan baharu dikenal pasti. Kesan sampingan yang paling biasa (≥25%) dalam rejimen mFOLFOX6 ialah neuropati periferal, loya, keletihan, cirit-birit, penurunan selera makan, ruam, muntah, pendarahan, sakit perut, arthralgia, pyrexia, dan sembelit. Kesan sampingan yang paling biasa (≥25%) dalam rejimen FOLFIRI ialah loya, cirit-birit, keletihan, muntah, alopecia, sembelit, sakit perut, selera makan berkurangan, dan ruam.

Antara pesakit yang menerima Braftovi dalam kombinasi dengan cetuximab dan mFOLFOX6 mengalami tindak balas yang merugikan yang mengakibatkan 14% dikontinensia kekal. Braftovi. Tiada perbezaan yang ketara dalam pemberhentian kemoterapi disebabkan oleh kesan sampingan dalam Braftovi dalam kombinasi dengan cetuximab dan lengan mFOLFOX6 berbanding dengan kemoterapi, dengan atau tanpa lengan bevacizumab. Antara pesakit yang menerima Braftovi dalam kombinasi dengan cetuximab dan FOLFIRI, 9% mengalami reaksi buruk yang mengakibatkan pemberhentian kekal Braftovi.

Rejimen gabungan Braftovi dengan mFOLFOX6 juga di bawah semakan kawal selia di Eropah, di mana Pierre Fabre Laboratories mempunyai hak pengkomersilan eksklusif dan baru-baru ini diluluskan untuk digunakan di beberapa negara lain.

Mengenai BREAKWATER BREAKWATER ialah Fasa 3, rawak, dikawal aktif, berlabel terbuka, berbilang pusat atau gabungan cetu Braftoviximer dengan percubaan Braftovicenter bersendirian atau dalam cetu mFOLFOX6 atau FOLFIRI (kedua-dua kemoterapi berasaskan fluorouracil) dalam peserta dengan mCRC mutan BRAF V600E yang tidak dirawat sebelum ini.

Analisis Fasa 3: Braftovi dalam kombinasi dengan cetuximab dan mFOLFOX6: Pesakit secara rawak untuk menerima Braftovi 300 mg secara lisan sekali sehari dalam kombinasi dengan cetuximab (dihentikan selepas rawak 158 pesakit), Braftovi 300 mg secara lisan sekali sehari dalam kombinasi dengan cetuximab dan mFOLFOX6 (atau nFOLFOX6) FOLFOXIRI, atau CAPOX, dengan atau tanpa bevacizumab (lengan kawalan) (n=243). Titik akhir dwi utama untuk kumpulan kajian ini ialah ORR dan PFS seperti yang dinilai oleh BICR. OS ialah titik akhir sekunder yang penting.

Pada masa analisis primer PFS, Braftovi dalam kombinasi dengan cetuximab dan mFOLFOX6 secara signifikan mengurangkan risiko perkembangan penyakit atau kematian sebanyak 47% berbanding dengan kemoterapi dengan atau tanpa bevacizumab (nisbah bahaya [HR] 0.53; 95% selang keyakinan [CI], 00.641, 00.64%). dinilai oleh semakan pusat bebas buta (BICR). PFS Median adalah 12.8 bulan (95% CI, 11.2, 15.9) dengan rejimen gabungan Braftovi berbanding 7.1 bulan (95% CI, 6.8, 8.5) dengan kemoterapi dengan atau tanpa bevacizumab. Dalam analisis interim kedua OS median, Braftovi ditambah cetuximab dan mFOLFOX6 secara signifikan mengurangkan risiko kematian sebanyak 51% berbanding kemoterapi, dengan atau tanpa bevacizumab (HR 0.49; 95% CI, 0.38, 0.63; p<0.0001). OS Median meningkat dua kali ganda daripada 15.1 bulan dengan kemoterapi, dengan atau tanpa bevacizumab (95% CI, 13.7, 17.7) kepada 30.3 bulan (95% CI, 21.7, Tidak Anggaran) dengan rejimen gabungan Braftovi. Data ini dibentangkan pada Mesyuarat Tahunan American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2025 dan diterbitkan pada masa yang sama dalam New England Journal of Medicine.

Analisis Kohort 3: Braftovi dalam kombinasi dengan cetuximab dan FOLFIRI: Dalam Kohort 3, pesakit secara rawak menerima Braftovi 300 mg secara lisan sekali sehari dalam kombinasi dengan cetuximab dan FOLFIRI (n=73) atau FOLFIRI, dengan atau tanpa bevacizumab (lengan kawalan) (n=74). Titik akhir utama Kohort 3 ialah ORR seperti yang dinilai oleh BICR. PFS ialah titik akhir sekunder utama; OS ialah titik akhir sekunder yang diringkaskan secara deskriptif.

Braftovi ditambah cetuximab dan FOLFIRI menunjukkan peningkatan bermakna secara klinikal dan signifikan secara statistik dalam ORR disahkan yang dinilai oleh BICR berbanding pesakit yang menerima FOLFIRI dengan atau tanpa bevacizumab (64% vs 39%, nisbah odds =2.76, p=0.0011). Data ini dibentangkan di Simposium Kanser 2026 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal (ASCO GI®). Keputusan PFS terperinci daripada Kohort 3 akan diserahkan untuk pembentangan pada mesyuarat perubatan akan datang.

Mengenai Kanser Kolorektal (CRC) CRC ialah jenis kanser ketiga paling biasa di dunia, dengan kira-kira 1.8 juta diagnosis baharu pada tahun 2022.1 Ia merupakan punca kedua utama kematian berkaitan kanser.2 Secara keseluruhan, risiko seumur hidup untuk membangunkan CRC adalah kira-kira 1 dalam 24 untuk lelaki dan 1 dalam 26 untuk wanita. 158,850 orang akan didiagnosis dengan kanser kolon atau rektum pada tahun 2026, dan kira-kira 55,000 dianggarkan mati akibat penyakit itu setiap tahun.3 Bagi 20% daripada mereka yang didiagnosis dengan CRC, penyakit itu telah bermetastasis, atau merebak, menjadikannya lebih sukar untuk dirawat, dan sehingga 50%

pada pesakit dengan metastasis
akhirnya mengalami penyakit bermutasi setempat. berlaku dalam 8-12% orang dengan mCRC dan dikaitkan dengan prognosis yang buruk untuk pesakit ini.5 Mutasi BRAF V600E ialah mutasi BRAF yang paling biasa, dan risiko kematian pada pesakit CRC dengan mutasi BRAF V600E adalah lebih daripada dua kali ganda berbanding pesakit yang tidak mempunyai mutasi yang diketahui.5-7ft Walaupun terdapat keperluan yang tinggi dalam BRAF-mutant V600, Braf-mutant V600 yang tidak dapat dipenuhi. mempercepatkan kelulusan FDA dalam petunjuk ini pada 20 Disember 2024, tiada terapi dipacu biomarker diluluskan yang ditunjukkan khusus untuk orang yang mempunyai mCRC mutan BRAF V600E yang tidak dirawat sebelum ini.8,9

Mengenai Braftovi® (encorafenib) Braftovi ialah perencat kinase molekul kecil oral yang menyasarkan BRAF V600E. Pengaktifan protein yang tidak sesuai dalam laluan isyarat MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK) telah ditunjukkan berlaku pada kanser tertentu, termasuk CRC.

Pfizer mempunyai hak eksklusif untuk Braftovi di A.S., Kanada, Amerika Latin, Timur Tengah dan Afrika. Ono Pharmaceutical Co., Ltd. mempunyai hak eksklusif untuk mengkomersialkan produk di Jepun dan Korea Selatan, Medison mempunyai hak eksklusif untuk mengkomersialkan produk di Israel dan Pierre Fabre Laboratories mempunyai hak eksklusif untuk mengkomersialkan produk di semua negara lain, termasuk Eropah dan Asia (tidak termasuk Jepun dan Korea Selatan).

INDIKASI DAN PENGGUNAAN

Braftovi® (encorafenib) ditunjukkan, dalam kombinasi dengan cetuximab dan kemoterapi berasaskan fluorouracil, untuk rawatan pesakit dewasa dengan kanser kolorektal metastatik (mCRC) dengan mutasi BRAF V600E, seperti yang dikesan oleh ujian yang dibenarkan FDA.

Batasan Penggunaan: Braftovi tidak ditunjukkan untuk rawatan pesakit dengan BRAF CRC jenis liar.

MAKLUMAT KESELAMATAN PENTING

Rujuk kepada maklumat preskripsi untuk cetuximab dan komponen produk individu mFOLFOX6 dan FOLFIRI untuk dos yang disyorkan dan maklumat keselamatan tambahan.

AMARAN DAN LANGKAH BERJAGA-JAGA

Keganasan Utama Baharu: Keganasan primer baharu, kutaneus dan bukan kulit, boleh berlaku. Dalam percubaan BREAKWATER, keganasan kulit berikut berlaku pada pesakit yang menerima Braftovi dalam kombinasi dengan cetuximab dan mFOLFOX6: nevus melanocytic dalam 5.6%, papilloma kulit dalam 3%, karsinoma sel basal dalam 1.3%, karsinoma sel skuamosa kulit dalam 0.9% melanocanthoma, dalam 0.9% melanocytic nevus. situ dalam 0.4%. Pada pesakit yang menerima Braftovi dalam kombinasi dengan cetuximab dan FOLFIRI, papilloma kulit berlaku dalam 2.8% dan keratoacanthoma dalam 1.4% pesakit. Lakukan penilaian dermatologi sebelum memulakan rawatan, setiap 2 bulan semasa rawatan, dan sehingga 6 bulan selepas pemberhentian rawatan. Uruskan lesi kulit yang mencurigakan dengan eksisi dan penilaian dermatopatologi. Pengubahsuaian dos tidak disyorkan untuk keganasan kulit primer yang baru. Berdasarkan mekanisme tindakannya, Braftovi mungkin menggalakkan keganasan yang berkaitan dengan pengaktifan RAS melalui mutasi atau mekanisme lain. Pantau pesakit yang menerima Braftovi untuk tanda dan gejala keganasan bukan kulit. Hentikan Braftovi untuk keganasan bukan kulit positif mutasi RAS. Pantau pesakit untuk keganasan baharu sebelum memulakan rawatan, semasa menjalani rawatan dan selepas pemberhentian rawatan.

Promosi Tumor dalam BRAF Tumor Jenis Liar: Eksperimen in vitro telah menunjukkan pengaktifan paradoks bagi isyarat MAP-kinase yang terdedah kepada sel BRAF yang terdedah kepada sel BRAF liar dan percambahan sel BRAF liar. Sahkan bukti mutasi BRAF V600E atau V600K menggunakan ujian yang dibenarkan FDA sebelum memulakan Braftovi.

Kardiomiopati: Kardiomiopati yang bermanifestasi sebagai disfungsi ventrikel kiri yang dikaitkan dengan penurunan simptom atau asimtomatik dalam pecahan ejekan, telah dilaporkan pada pesakit. Nilai pecahan ejeksi ventrikel kiri (LVEF) dengan imbasan ekokardiogram atau pemerolehan berbilang (MUGA) sebelum memulakan rawatan, 1 bulan selepas memulakan rawatan, dan kemudian setiap 2 hingga 3 bulan semasa rawatan. Keselamatan belum ditetapkan pada pesakit dengan pecahan ejekan garis dasar yang sama ada di bawah 50% atau di bawah had bawah biasa institusi (LLN). Pesakit dengan faktor risiko kardiovaskular perlu dipantau dengan teliti. Tahan, kurangkan dos, atau hentikan secara kekal berdasarkan keterukan tindak balas buruk.

Hepatotoksisiti: Hepatotoksisiti boleh berlaku. Dalam percubaan BREAKWATER, insiden peningkatan Gred 3 atau 4 dalam ujian makmal fungsi hati pada pesakit yang menerima Braftovi dalam kombinasi dengan cetuximab dan mFOLFOX6 ialah 2.6% untuk fosfatase alkali, 1.3% setiap satu untuk ALT dan AST. Pada pesakit yang menerima Braftovi dalam kombinasi dengan cetuximab dan FOLFIRI, kejadian peningkatan Gred 3 atau 4 dalam ujian makmal fungsi hati adalah 1.5% setiap satu untuk ALT dan AST. Pantau ujian makmal hati sebelum memulakan Braftovi, setiap bulan semasa rawatan, dan seperti yang ditunjukkan secara klinikal. Tahan, kurangkan dos, atau hentikan selama-lamanya berdasarkan keterukan tindak balas buruk.

Pendarahan: Pendarahan boleh berlaku. Dalam percubaan BREAKWATER, pendarahan berlaku dalam 34% pesakit yang menerima Braftovi dalam kombinasi dengan cetuximab dan mFOLFOX6; Pendarahan gred 3 atau 4 berlaku dalam 3% pesakit. Pada pesakit yang menerima Braftovi dalam kombinasi dengan cetuximab dan FOLFIRI, pendarahan berlaku pada 21% pesakit. Tahan, kurangkan dos, atau hentikan secara kekal berdasarkan keterukan tindak balas buruk.

Uveitis: Uveitis, termasuk iritis dan iridocyclitis, telah dilaporkan pada pesakit yang dirawat dengan Braftovi. Dalam BREAKWATER, kejadian uveitis di kalangan pesakit yang menerima Braftovi dalam kombinasi dengan cetuximab dan mFOLFOX6 ialah 0.4%. Menilai simptom visual pada setiap lawatan. Lakukan penilaian oftalmologi secara berkala dan untuk gangguan visual yang baru atau semakin teruk, dan untuk mengikuti penemuan oftalmologi yang baru atau berterusan. Tahan, kurangkan dos, atau hentikan selama-lamanya berdasarkan keterukan tindak balas buruk.

Pemanjangan QT: Braftovi dikaitkan dengan pemanjangan selang QTc yang bergantung kepada dos dalam sesetengah pesakit. Dalam percubaan BREAKWATER, peningkatan QTcF >500 ms diukur dalam 4% (9/226) pesakit yang menerima Braftovi dalam kombinasi dengan cetuximab dan mFOLFOX6. Pada pesakit yang menerima Braftovi dalam kombinasi dengan cetuximab dan FOLFIRI, peningkatan QTcF>500 ms diukur dalam 1.5% (1/65) pesakit. Pantau pesakit yang telah atau berisiko tinggi untuk mengalami pemanjangan QTc, termasuk pesakit yang mempunyai sindrom QT panjang yang diketahui, bradyarrhythmia yang ketara secara klinikal, kegagalan jantung yang teruk atau tidak terkawal dan mereka yang mengambil produk perubatan lain yang dikaitkan dengan pemanjangan QT. Betulkan hipokalemia dan hipomagnesemia sebelum dan semasa pentadbiran Braftovi. Tahan, kurangkan dos, atau hentikan selama-lamanya untuk QTc >500 ms.

Ketoksikan Embrio-Fetal: Braftovi boleh menyebabkan kemudaratan janin apabila diberikan kepada wanita hamil. Braftovi boleh menyebabkan kontraseptif hormon tidak berkesan. Nasihatkan wanita yang mempunyai potensi pembiakan untuk menggunakan kontraseptif bukan hormon yang berkesan semasa rawatan dengan Braftovi dan selama 2 minggu selepas dos akhir.

Risiko Berkaitan dengan Rawatan Gabungan: Braftovi ditunjukkan untuk digunakan sebagai sebahagian daripada rejimen dalam kombinasi dengan cetuximab dan mFOLFOX6 atau FOLFIRI. Rujuk maklumat preskripsi untuk cetuximab dan komponen produk individu mFOLFOX6 dan FOLFIRI untuk maklumat risiko tambahan.

Penyusuan susu ibu: Nasihatkan wanita supaya tidak menyusu semasa rawatan dengan Braftovi dan selama 2 minggu selepas dos akhir.

Ketidaksuburan: Nasihatkan lelaki yang mempunyai potensi pembiakan bahawa Braftovi boleh menjejaskan kesuburan.

TINDAK BURUK BRAF V600EmCRC mutasi-positif, dalam kombinasi dengan cetuximab dan mFOLFOX6 dan