SERETIDE ACCUHALER 50 MICROGRAM /250 MICROGRAM /DOSE INHALATION POWDER PRE-DISPENSED

ZUSAMMENFASSUNG DER PRODUKTMERKMALE
1
NAME DES ARZNEIMITTELS
Seretide Accuhaler 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm/Dosis Inhalationspulver, vordosiert.
2
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede einzelne Inhalation liefert eine abgegebene Dosis (die Dosis). aus dem Mundstück) von
47 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 231 Mikrogramm
Fluticasonpropionat. Dies entspricht einer vorab abgegebenen Dosis von
Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 250 Mikrogramm Fluticasonpropionat.
Die vollständige Liste der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
3
DARREICHUNGSFORM
Inhalationspulver, vordosiert.
Geformtes Kunststoffgerät, das einen Folienstreifen mit 28 oder 60 regelmäßig platzierten Blisterpackungen enthält.
4
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Therapeutische Indikationen
Asthma
Seretide ist zur regelmäßigen Behandlung von Asthma indiziert, wenn die Verwendung eines Kombinationsprodukts (langwirksamer β2-Agonist und inhalatives Kortikosteroid) angebracht ist:
-
Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und „nach Bedarf“
inhalierten kurzwirksamen β2-Agonisten nicht ausreichend kontrolliert werden
oder
-
Patienten, die sowohl mit inhalativen Kortikosteroiden als auch mit langwirksamen β2-Agonisten bereits ausreichend kontrolliert werden
Hinweis: Die Stärke von Seretide 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm ist bei Erwachsenen und
Kindern mit schwerem Asthma nicht geeignet.
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
Seretide ist für die symptomatische Behandlung von Patienten mit COPD indiziert a
FEV1 <60 % des vorhergesagten Normalwerts (vor der Bronchodilatatortherapie) und eine Vorgeschichte wiederholter
Exazerbationen, die trotz regelmäßiger Bronchodilatatortherapie erhebliche Symptome aufweisen.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Verabreichungsweg: Inhalation.
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Seretide Accuhaler täglich angewendet werden muss, um
den optimalen Nutzen zu erzielen, auch wenn keine Symptome vorliegen.
Patienten sollten regelmäßig von einem Arzt untersucht werden Die Stärke von
Seretide, die sie erhalten, bleibt optimal und wird nur auf ärztlichen
Rat geändert. Die Dosis sollte auf die niedrigste Dosis eingestellt werden, bei der eine wirksame Kontrolle der Symptome aufrechterhalten werden kann. Wobei die Kontrolle der Symptome
mit der niedrigsten Stärke der Kombination aufrechterhalten wird, die zweimal täglich verabreicht wird
Dann könnte der nächste Schritt einen Test nur mit inhaliertem Kortikosteroid umfassen. Als Alternative könnten Patienten, die einen langwirksamen β2-Agonisten benötigen, auf einmal täglich verabreichtes Seretide titriert werden, wenn dies nach Ansicht des verschreibenden Arztes zur Aufrechterhaltung der Krankheitskontrolle ausreichend wäre. Im Falle einer einmal täglichen Dosierung sollte die Dosis nachts verabreicht werden, wenn
der Patient in der Vergangenheit nächtliche Symptome hatte, und wenn der Patient in der Vergangenheit hauptsächlich tagsüber Symptome hatte, sollte die Dosis
in der Nacht verabreicht werden Morgens.
Den Patienten sollte die Stärke von Seretide mit der geeigneten Fluticasonpropionat-Dosierung für die Schwere ihrer Erkrankung verabreicht werden. Sollte ein einzelner
Patient Dosierungen benötigen, die außerhalb des empfohlenen Schemas liegen, ist dies angemessen
Es sollten Dosen von β2-Agonisten und/oder Kortikosteroiden verschrieben werden.
Empfohlene Dosierungen:
Asthma
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:
- Eine Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und 100 Mikrogramm
Fluticason Propionat zweimal täglich.
oder
- Eine Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und 250 Mikrogramm
Fluticasonpropionat zweimal täglich.
oder
- Eine Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und 500 Mikrogramm
Fluticasonpropionat zweimal täglich.
Eine kurzfristige Studie mit Seretide kann als erste Erhaltungstherapie
bei Erwachsenen oder Jugendlichen mit mittelschwerem anhaltendem Asthma (definiert als Patienten
mit täglichen Symptomen, täglichem Notfalleinsatz und mäßigem bis starkem Atemfluss) in Betracht gezogen werden
Einschränkung), für die eine schnelle Asthmakontrolle unerlässlich ist. In diesen Fällen beträgt die
empfohlene Anfangsdosis eine Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und
100 Mikrogramm Fluticasonpropionat zweimal täglich. Sobald die Asthmakontrolle erreicht ist
, sollte die Behandlung überprüft und darüber nachgedacht werden, ob
Patienten sollten auf ein inhalatives Kortikosteroid allein umgestellt werden. Regelmäßige
Überprüfungen der Patienten, wenn die Behandlung zurückgefahren wird, sind wichtig.
Ein eindeutiger Nutzen wurde im Vergleich zu inhaliertem Fluticason
propionat allein, das als anfängliche Erhaltungstherapie eingesetzt wird, nicht nachgewiesen, wenn ein oder zwei der
Kriterien erfüllt sind Schweregrade fehlen. Im Allgemeinen bleiben inhalative Kortikosteroide für die meisten Patienten die Behandlung der ersten Wahl. Seretide ist nicht für die Erstbehandlung von leichtem Asthma vorgesehen. Seretide 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm Stärke
ist bei Erwachsenen und Kindern mit schwerem Asthma nicht geeignet; Es wird
empfohlen, die geeignete Dosierung des inhalativen Kortikosteroids festzulegen
, bevor eine Fixkombination bei Patienten mit schwerem Asthma angewendet werden kann.
Pädiatrische Bevölkerung
Kinder ab 4 Jahren:
- Eine Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und 100 Mikrogramm
Fluticasonpropionat zweimal täglich.
Die maximal zugelassene Dosis Fluticasonpropionat, die von Seretide
Accuhaler verabreicht wird Kinder beträgt 100 Mikrogramm zweimal täglich.
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Seretide bei Kindern unter 4 Jahren vor.
COPD
Erwachsene:
- Eine Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und 500 Mikrogramm
Fluticasonpropionat zweimal täglich.
Besondere Patientengruppen
Bei älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für die Anwendung von Seretide bei Patienten mit
Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
Verwendung des Accuhalers
Das Gerät wird durch Verschieben des Hebels geöffnet und vorbereitet. Anschließend wird das Mundstück
in den Mund eingeführt und die Lippen darum geschlossen. Anschließend kann die Dosis inhaliert und das Gerät geschlossen werden.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der in
Abschnitt 6.1 aufgeführten Hilfsstoffe.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Seretide Accuhaler sollte nicht zur Behandlung akuter Asthmasymptome verwendet werden, für die ein schnell und kurz wirkender Bronchodilatator erforderlich ist. Patienten sollten
darauf hingewiesen werden, dass sie ihren Inhalator zur Linderung eines akuten Asthmaanfalls
jederzeit griffbereit haben.
Patienten sollten während einer Exazerbation oder wenn dies der Fall ist, nicht mit Seretide begonnen werden Asthma deutlich verschlimmert oder sich akut verschlimmert.
Während der Behandlung mit Seretide können schwerwiegende asthmabedingte unerwünschte Ereignisse und Exazerbationen auftreten. Die Patienten sollten gebeten werden, die Behandlung fortzusetzen, aber
ärztlichen Rat einzuholen, wenn die Asthmasymptome nach Beginn der Behandlung mit Seretide weiterhin unkontrolliert bleiben oder sich verschlimmern.
Ein erhöhter Bedarf an Bedarfsmedikamenten (kurzwirksame Bronchodilatatoren) oder eine verminderte Reaktion auf Bedarfsmedikamente deuten auf eine Verschlechterung der Asthmakontrolle hin und die Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden. Plötzliche und fortschreitende Verschlechterung der Asthmakontrolle ist potenziell lebensbedrohlich und der Patient sollte sich dringend einer medizinischen Untersuchung unterziehen.
Eine Erhöhung der Kortikosteroidtherapie sollte in Betracht gezogen werden.
Sobald die Asthmasymptome unter Kontrolle sind, kann eine schrittweise Reduzierung der Seretide-Dosis in Erwägung gezogen werden. Es ist wichtig, dass die Patienten regelmäßig überprüft werden, wenn die Behandlung eingestellt wird. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis von Seretide
verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit COPD, bei denen Exazerbationen auftreten, Behandlung mit systemischen
Kortikosteroide sind in der Regel indiziert, daher sollten Patienten angewiesen werden,
einen Arzt aufzusuchen, wenn sich die Symptome unter Seretide verschlimmern.
Die Behandlung mit Seretide sollte bei Patienten mit
Asthma aufgrund des Risikos einer Exazerbation nicht abrupt abgebrochen werden. Die Therapie sollte unter ärztlicher Aufsicht reduziert werden. Bei Patienten mit COPD kann das Absetzen der Therapie auch mit einer symptomatischen Dekompensation verbunden sein und sollte von einem Arzt überwacht werden. Wie alle inhalativen Medikamente, die Kortikosteroide enthalten, sollte Seretide den Patienten mit Vorsicht verabreicht werden mit aktiver oder ruhender Lunge
Tuberkulose und Pilz-, Virus- oder andere Infektionen der Atemwege. Bei Bedarf sollte umgehend eine geeignete
Behandlung eingeleitet werden.
In seltenen Fällen kann Seretide Herzrhythmusstörungen verursachen, z.B. supraventrikuläre
Tachykardie, Extrasystolen und Vorhofflimmern sowie eine leichte vorübergehende Verringerung
des Serumkaliums bei hohen therapeutischen Dosen. Seretide sollte bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Herzrhythmusstörungen sowie bei Patienten mit Diabetes mellitus, Thyreotoxikose, unkorrigierter Hypokaliämie oder Patienten mit einer Veranlagung zu niedrigen Serumkaliumspiegeln mit Vorsicht angewendet werden.< br> Es gab sehr seltene Berichte über einen Anstieg des Blutzuckerspiegels (siehe
).Dies sollte bei der Verschreibung an Patienten mit
Diabetes mellitus in der Vorgeschichte berücksichtigt werden.
Wie bei anderen Inhalationstherapien kann es zu paradoxen Bronchospasmen mit einer unmittelbaren Zunahme von Keuchen und Kurzatmigkeit nach der Dosierung kommen.
Paradoxer Bronchospasmus reagiert auf einen schnell wirkenden Bronchodilatator und
sollte sofort behandelt werden. Seretide Accuhaler sollte sofort abgesetzt
, der Patient untersucht und gegebenenfalls eine alternative Therapie eingeleitet werden.
Über die pharmakologischen Nebenwirkungen der Behandlung mit β2-Agonisten, wie Zittern,
Herzklopfen und Kopfschmerzen, wurde berichtet. neigen aber dazu, vorübergehend zu sein und
bei regelmäßiger Therapie reduzieren.
Seretide enthält bis zu 12,5 Milligramm Laktose pro Dosis. Diese Menge verursacht normalerweise keine Probleme bei Menschen mit Laktoseintoleranz. Systemische Wirkungen können bei jedem inhalierten Kortikosteroid auftreten, insbesondere bei hohen Dosen, die über einen längeren Zeitraum verschrieben werden. Diese Effekte treten mit viel geringerer Wahrscheinlichkeit auf als bei oralen Kortikosteroiden. Zu den möglichen systemischen Auswirkungen gehören Cushing-Syndrom, Cushingoid-Merkmale, Unterdrückung der Nebennierenfunktion, Abnahme der Knochenmineraldichte, Katarakt und Glaukom sowie seltener eine Reihe psychologischer oder verhaltensbedingter Auswirkungen, darunter psychomotorische Hyperaktivität und Schlaf Störungen, Angstzustände, Depressionen oder Aggressionen (insbesondere bei Kindern)
(Informationen zu den systemischen Wirkungen inhalativer Kortikosteroide bei Kindern und Jugendlichen finden Sie weiter unten in der Unterüberschrift „Pädiatrische Bevölkerung“). Daher ist es wichtig
, dass der Patient regelmäßig untersucht wird und die Dosis des inhalierten
Kortikosteroids auf die niedrigste Dosis reduziert wird, bei der eine wirksame Kontrolle von
Asthma gewährleistet ist.
Längere Behandlung von Patienten mit Hohe Dosen inhalierter Kortikosteroide können zu einer Unterdrückung der Nebennierenfunktion und einer akuten Nebennierenkrise führen. Sehr seltene Fälle von
Nebennierensuppression und akuter Nebennierenkrise wurden auch bei
Dosen von Fluticasonpropionat zwischen 500 und weniger als 1000 Mikrogramm beschrieben.
Zu den Situationen, die möglicherweise eine akute Nebennierenkrise auslösen könnten, gehören Traumata,
Operation, Infektion oder eine schnelle Dosisreduktion. Die auftretenden Symptome sind typischerweise vage und können Anorexie, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, vermindertes Bewusstsein, Hypoglykämie und Krampfanfälle umfassen. Eine zusätzliche systemische
Kortikosteroidversicherung sollte in Stressphasen oder bei elektiven
chirurgischen Eingriffen in Betracht gezogen werden.
Die Vorteile der inhalativen Fluticasonpropionat-Therapie sollten den
Bedarf an oralen Steroiden minimieren, aber Patienten, die von oralen Steroiden wechseln, können bestehen bleiben Es besteht die Gefahr, dass die Nebennierenreserve über einen längeren Zeitraum beeinträchtigt ist. Deshalb diese
Patienten sollten mit besonderer Sorgfalt behandelt und die Funktion der Nebennierenrinde regelmäßig überwacht werden. Patienten, die in der Vergangenheit eine hochdosierte Notfalltherapie mit Kortikosteroiden benötigt haben, können ebenfalls gefährdet sein. Diese Möglichkeit einer verbleibenden Beeinträchtigung sollte in Notfall- und Wahlsituationen, die zu Stress führen können, stets berücksichtigt werden und eine geeignete Behandlung mit Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden. Das Ausmaß der Nebennierenfunktionsstörung kann
vor elektiven Eingriffen eine fachärztliche Beratung erfordern.
Ritonavir kann die Konzentration von Fluticasonpropionat im
Plasma stark erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen.
Es besteht auch ein erhöhtes Risiko systemischer Nebenwirkungen bei der Kombination von Fluticasonpropionat mit anderen wirksamen CYP3A-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5). Es wurde häufiger über Infektionen der unteren Atemwege berichtet (insbesondere Lungenentzündung und Bronchitis). in der TORCH-Studie bei COPD-Patienten, die Seretide 50/500 Mikrogramm zweimal täglich im Vergleich zu Placebo erhielten, sowie in den Studien SCO40043 und SCO100250, in denen die niedrigere, nicht zugelassene COPD-Dosis von Seretide, 50/250 Mikrogramm zweimal täglich, mit Salmeterol 50 verglichen wurde Nur Mikrogramm bd (siehe Abschnitt 4.8 und Abschnitt 5.1). Eine ähnliche Inzidenz von
Pneumonie in der Seretide-Gruppe wurde in allen Studien beobachtet. Bei TORCH wurden ältere
Patienten, Patienten mit einem niedrigeren Body-Mass-Index (<25 kg/m2) und Patienten mit
sehr schwerer Erkrankung ( FEV1<30 % des Solls) hatten das größte Risiko, sich zu entwickeln
Lungenentzündung unabhängig von der Behandlung. Ärzte sollten auf die mögliche Entwicklung einer Lungenentzündung und anderer Infektionen der unteren Atemwege bei COPD-Patienten achten, da sich die klinischen Merkmale solcher Infektionen und Exazerbationen häufig überschneiden. Wenn bei einem Patienten mit schwerer COPD
eine Lungenentzündung aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit Seretide neu bewertet werden.
Daten aus einer großen klinischen Studie (der Salmeterol Multi-Center Asthma Research
Trial, SMART) lassen auf Afroamerikaner schließen Patienten hatten bei der Anwendung von Salmeterol im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für
schwere respiratorische Ereignisse oder Todesfälle (siehe Abschnitt 5.1). Es ist nicht bekannt, ob dies auf pharmakogenetische oder andere Faktoren zurückzuführen ist. Patienten schwarzafrikanischer oder afro-karibischer Herkunft
ancestry sollte daher gebeten werden, die Behandlung fortzusetzen, jedoch ärztlichen Rat einzuholen, wenn die Asthmasymptome während der Anwendung von Seretide unkontrolliert bleiben oder sich verschlimmern. Die gleichzeitige Anwendung von systemischem Ketoconazol erhöht die systemische Exposition gegenüber Salmeterol erheblich. Dies kann zu einem Anstieg der Inzidenz systemischer Wirkungen (z. B. Verlängerung des QTc-Intervalls und Herzklopfen) führen. Eine gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen wirksamen CYP3A4-Inhibitoren sollte daher vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt potenziell
erhöhtes Risiko systemischer Nebenwirkungen der Salmeterol-Behandlung (siehe Abschnitt
4.5).
Pädiatrische Bevölkerung
Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren, die hohe Dosen Fluticason
propionat (typischerweise ≥ 1000 Mikrogramm/Tag) einnehmen, können einem besonderen Risiko ausgesetzt sein.
Systemische Wirkungen können auftreten, insbesondere bei hohe Dosen über längere Zeiträume verschrieben. Zu den möglichen systemischen Wirkungen gehören Cushing-Syndrom, Cushingoid-Merkmale, Unterdrückung der Nebennierenfunktion, akute Nebennierenkrise und Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen sowie seltener eine Reihe psychologischer oder verhaltensbedingter Auswirkungen, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen,
Angstzustände, Depressionen oder Aggressionen. Eine Weiterleitung sollte in Betracht gezogen werden
Informieren Sie das Kind oder den Jugendlichen an einem pädiatrischen Atemwegsspezialisten.
Es wird empfohlen, die Körpergröße von Kindern, die über einen längeren Zeitraum mit inhalativem Kortikosteroid behandelt werden, regelmäßig zu überwachen. Die Dosis des inhalierten Kortikosteroids
sollte auf die niedrigste Dosis reduziert werden, bei der eine wirksame Kontrolle des Asthmas
aufrechterhalten werden kann.
4,5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Formen der Wechselwirkung
β-adrenerge Blocker kann die Wirkung von Salmeterol abschwächen oder antagonisieren. Sowohl nichtselektive als auch selektive Betablocker sollten vermieden werden, es sei denn, es gibt zwingende
Gründe für ihren Einsatz. Eine Therapie mit β2-Agonisten
kann zu einer potenziell schwerwiegenden Hypokaliämie führen. Bei akutem schwerem Asthma ist besondere Vorsicht geboten, da dieser Effekt durch die gleichzeitige Behandlung mit Wirkung.
Fluticasonpropionat
Unter normalen Umständen werden niedrige Plasmakonzentrationen von Fluticasonpropionat
nach inhalativer Gabe aufgrund des umfangreichen First-Pass-Metabolismus und hoher
erreichtsystemische Clearance, vermittelt durch Cytochrom P450 3A4 im Darm und in der Leber. Daher sind
durch Fluticasonpropionat vermittelte klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen
unwahrscheinlich.
In einer Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden mit intranasalem Fluticasonpropionat
wurde Ritonavir (ein hochwirksamer Cytochrom P450 3A4-Inhibitor) 100 mg zweimal täglich verabreicht. erhöhte die Fluticasonpropionat-Plasmakonzentrationen um das Hundertfache, was zu deutlich verringerten Cortisolkonzentrationen im Serum führte. Informationen zu dieser Wechselwirkung liegen für inhaliertes Fluticasonpropionat nicht vor, es wird jedoch ein deutlicher Anstieg der Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel erwartet. Fälle von Cushing-Syndrom und Nebennierenrindenentzündung
Unterdrückung wurde berichtet. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der
Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Glukokortikoid-Nebenwirkungen.
In einer kleinen Studie an gesunden Probanden erhöhte der etwas weniger wirksame CYP3A-Inhibitor
Ketoconazol die Exposition von Fluticasonpropionat nach einem einmalige
Inhalation um 150 %. Dies führte zu einer stärkeren Reduzierung des Plasmacortisols im Vergleich zu Fluticasonpropionat allein. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Behandlung mit anderen starken CYP3A-Inhibitoren wie Itraconazol und moderaten CYP3A-Inhibitoren wie Erythromycin ebenfalls die systemische Fluticasonpropionat-Exposition und das Risiko systemischer Nebenwirkungen erhöht. Vorsicht ist geboten und eine Langzeitbehandlung mit solchen Medikamenten sollte nach Möglichkeit vermieden werden.
Salmeterol
Starke CYP3A4-Inhibitoren
Gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (400 mg oral einmal täglich) und Salmeterol (50
Mikrogramm zweimal inhaliert). täglich) bei 15 gesunden Probanden über 7 Tage führte zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-Salmeterol-Exposition (1,4-fache Cmax und 15-fache AUC).
Dies kann zu einem Anstieg der Inzidenz anderer systemischer Wirkungen von führen Behandlung mit Salmeterol
(z. B. Verlängerung des QTc-Intervalls und Herzklopfen) im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit Salmeterol oder Ketoconazol (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf Blutdruck, Herzfrequenz und Blut beobachtet
Glukose- und Blutkaliumspiegel. Die gleichzeitige Anwendung mit Ketoconazol führte nicht dazu.
erhöhen Sie die Eliminationshalbwertszeit von Salmeterol oder erhöhen Sie die Salmeterolakkumulation
bei wiederholter Gabe.
Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol sollte vermieden werden, es sei denn, die
Vorteile überwiegen das potenziell erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen von Salmeterol
Behandlung. Es besteht wahrscheinlich ein ähnliches Risiko einer Wechselwirkung mit anderen starken CYP3A4
-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Ritonavir).
Mäßige CYP 3A4-Inhibitoren
Gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (500 mg oral dreimal täglich). ) und Salmeterol
(50 Mikrogramm zweimal täglich inhaliert) bei 15 gesunden Probanden über 6 Tage führten zu einem
kleinen, aber statistisch nicht signifikanten Anstieg der Salmeterol-Exposition (1,4-fache Cmax
).und 1,2-fache AUC). Die gleichzeitige Anwendung mit Erythromycin war
nicht mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden.
4.6
Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und Stillzeit
Fruchtbarkeit
Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Tierstudien zeigten jedoch keine Auswirkungen von
Salmeterol oder Fluticasonpropionat auf die Fruchtbarkeit.
Schwangerschaft
Eine moderate Menge an Daten zu schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1000 Schwangerschaftsausgängen) weist darauf hin, dass Salmeterol und
Fluticasonpropionat keine Fehlbildungen oder fetale/neonatale Toxizität hervorrufen. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität nach
der Verabreichung von β2-Adrenorezeptor-Agonisten und Glukokortikosteroiden gezeigt (siehe Abschnitt
5.3).
Die Verabreichung von Seretide an schwangere Frauen sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der
erwartete Nutzen für die Mutter zu erwarten ist größer als jedes mögliche Risiko für den Fötus.
Bei der Behandlung schwangerer Frauen sollte die niedrigste wirksame Dosis Fluticasonpropionat verwendet werden, die zur Aufrechterhaltung einer angemessenen
Asthmakontrolle erforderlich ist.
Stillen
Es ist nicht bekannt, ob Salmeterol und Fluticasonpropionat/Metaboliten
in die Muttermilch übergehen.
Studien haben gezeigt, dass Salmeterol und Fluticasonpropionat und ihre Metaboliten
in die Milch säugender Ratten ausgeschieden werden .
Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden
, ob das Stillen oder die Seretide-Therapie abgebrochen werden soll, wobei
der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die
Frau zu berücksichtigen sind.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Seretide Accuhaler hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit
und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Da Seretide Salmeterol und Fluticasonpropionat enthält, ist das Typ und
Es kann mit der Schwere der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den einzelnen Verbindungen gerechnet werden. Es gibt keine Inzidenz zusätzlicher unerwünschter Ereignisse nach
gleichzeitiger Verabreichung der beiden Verbindungen.
Unerwünschte Ereignisse, die mit Salmeterol/Fluticason
propionat in Verbindung gebracht wurden, sind unten aufgeführt, aufgelistet nach Systemorganklasse und Häufigkeit.
Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10),
gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10.000). bis <1/1000) und nicht bekannt
(kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Die Häufigkeiten wurden aus
Daten klinischer Studien abgeleitet. Die Inzidenz unter Placebo wurde nicht berücksichtigt.
Systemorgan
Klasse
Infektionen und
Befall
Immunsystem
Störungen
Unerwünschtes Ereignis
Häufigkeit
Candidiasis im Mund- und Rachenraum
Häufig
Lungenentzündung
Häufig1, 3, 5
Bronchitis
Häufig1, 3
Ösophaguscandidose
Selten
Überempfindlichkeitsreaktionen mit den folgenden
Manifestationen:
Kutane Überempfindlichkeitsreaktionen
Gelegentlich
Angioödem (hauptsächlich Gesichts- und oropharyngeale
Ödeme)
Selten
Atemwegssymptome (Dyspnoe)
Gelegentlich
Atemwegssymptome (Bronchospasmus)
Selten
Anaphylaktische Reaktionen einschließlich anaphylaktischem
Schock
Selten
Endokrine
Störungen
Cushing-Syndrom, Cushingoid-Merkmale,
Nebennierenunterdrückung , Wachstumsverzögerung bei
Kindern und Jugendlichen, verminderte Knochenmineraldichte
Selten4
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Hypokaliämie
Häufig3
Hyperglykämie
Gelegentlich4
Angstzustände
Gelegentlich
Schlafstörungen
Gelegentlich
Verhaltensänderungen, einschließlich psychomotorischer
Hyperaktivität und Reizbarkeit (vorwiegend bei
Kindern)
Selten
Depression, Aggression (vorwiegend bei
Kindern)
Nicht bekannt
Psychiatrische
Störungen
Systemorgan
Klasse
Nervensystem
Störungen
Augenerkrankungen
Herzerkrankungen
Atemwegserkrankungen,
Thorax- und
Mediastinalerkrankungen
Störungen
Unerwünscht Veranstaltung
Häufigkeit
Kopfschmerzen
Sehr häufig1
Tremor
Gelegentlich
Katarakt
Gelegentlich
Glaukom
Selten4
Herzklopfen
Gelegentlich
Tachykardie
Gelegentlich
Herzrhythmusstörungen (einschließlich supraventrikulärer
Tachykardie und Extrasystolen).
Selten
Vorhofflimmern
Gelegentlich
Angina pectoris
Gelegentlich
Nasopharyngitis
Sehr häufig2,
3
Rachenreizung
Häufig
Heiserkeit/Dysphonie
Häufig
Sinusitis
Häufig1, 3
Paradoxer Bronchospasmus
Erkrankungen der Haut und
des Unterhautgewebes
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes
1.
2.
3 .
4.
5.
Prellungen
Selten4
Häufig1, 3
Muskelkrämpfe
Häufig
Traumatische Frakturen
Häufig1, 3
Arthralgie
Häufig
Myalgie
Häufig
Wird häufig unter Placebo berichtet
Wird sehr häufig unter Placebo berichtet
Über 3 Jahre hinweg in einer COPD-Studie berichtet
Siehe Abschnitt 4.4
Siehe Abschnitt 5.1.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die pharmakologischen Nebenwirkungen der Behandlung mit β2-Agonisten, wie Zittern,
Herzklopfen und Kopfschmerzen, wurden berichtet, sind jedoch in der Regel vorübergehender Natur und
bei regelmäßiger Therapie abnehmen.
Wie bei anderen Inhalationstherapien kann es zu paradoxen Bronchospasmen mit einer unmittelbaren Zunahme von Keuchen und Kurzatmigkeit nach der Dosierung kommen.
Ein paradoxer Bronchospasmus reagiert auf einen schnell wirkenden Bronchodilatator und sollte sofort behandelt werden. Seretide Accuhaler sollte sofort abgesetzt
, der Patient untersucht und gegebenenfalls eine alternative Therapie eingeleitet werden.
Aufgrund der Fluticasonpropionat-Komponente kann es zu Heiserkeit und Candidiasis
(Soor) im Mund- und Rachenraum kommen, und zwar in seltenen Fällen Bei einigen Patienten kann es zu einer Entzündung der Speiseröhre kommen. Sowohl Heiserkeit als auch das Auftreten von Candidiasis können durch Spülen des Mundes mit Wasser und/oder Zähneputzen nach der Anwendung des Produkts gelindert werden. Eine symptomatische Candidiasis im Mund- und Rachenraum kann mit einer topischen
Antimykotika-Therapie behandelt werden, während weiterhin der Seretide Accuhaler angewendet wird.
Pädiatrische Bevölkerung
Zu den möglichen systemischen Wirkungen gehören das Cushing-Syndrom, Cushingoid-Merkmale,
Nebennierenunterdrückung und Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen (siehe
Abschnitt 4.4). Bei Kindern kann es auch zu Angstzuständen, Schlafstörungen und
Verhaltensänderungen, einschließlich Hyperaktivität und Reizbarkeit, kommen.
Meldung vermuteter Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels
ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses
des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, alle
vermuteten Nebenwirkungen über das Yellow Card Scheme unter folgender Adresse zu melden:
www.mhra.gov.uk/yellowcard.
4.9
Überdosierung
Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zur Überdosierung mit Seretide vor.
Daten zur Überdosierung beider Medikamente sind jedoch unten angegeben:
Die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Salmeterol sind Schwindel, Anstieg des systolischen Blutdrucks, Zittern, Kopfschmerzen und Tachykardie. Wenn die Seretide-Therapie
aufgrund einer Überdosierung der β-Agonisten-Komponente des Arzneimittels abgebrochen werden muss,
sollte die Bereitstellung einer geeigneten Ersatzsteroidtherapie in Betracht gezogen werden.
Darüber hinaus kann es zu einer Hypokaliämie kommen, weshalb der Kaliumspiegel im Serum überwacht werden sollte. Ein Kaliumersatz sollte in Betracht gezogen werden.
Akut: Die akute Inhalation von Fluticasonpropionat-Dosen, die über den empfohlenen Dosen
liegen, kann zu einer vorübergehenden Unterdrückung der Nebennierenfunktion führen. Dies
erfordert keine Notfallmaßnahmen, da die Nebennierenfunktion innerhalb weniger Tage wiederhergestellt ist,
wie durch Plasma-Cortisolmessungen bestätigt.
Chronische Überdosierung von inhaliertem Fluticasonpropionat: Die Nebennierenreserve
sollte überwacht und behandelt werden Möglicherweise ist ein systemisches Kortikosteroid erforderlich. Nach Stabilisierung sollte die Behandlung mit einer Inhalation fortgeführt werdenKortikosteroid in der empfohlenen Dosis. Siehe Abschnitt 4.4: Risiko einer Unterdrückung der Nebennierenfunktion.
Bei akuter und chronischer Fluticasonpropionat-Überdosierung sollte die Therapie mit Seretide
in einer geeigneten Dosierung zur Symptomkontrolle fortgesetzt werden.
5
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Adrenergika in Kombination mit Kortikosteroiden
oder anderen Arzneimitteln, exkl. Anticholinergika.
ATC-Code:
R03AK06
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Seretide enthält Salmeterol und Fluticasonpropionat, die unterschiedliche Wirkungen haben
Wirkungsweisen. Die jeweiligen Wirkungsmechanismen beider Arzneimittel werden im Folgenden erläutert: Salmeterol: Salmeterol ist ein selektiver, lang wirkender (12 Stunden) β2-Adrenozeptor-Agonist mit einer langen Seitenkette, die an das Exo bindet -Stelle des Rezeptors.
Salmeterol führt zu einer längeren Bronchodilatation, die mindestens
12 Stunden anhält, als die empfohlenen Dosen herkömmlicher kurzwirksamer β2-Agonisten.
Fluticasonpropionat:
Fluticasonpropionat wird verabreicht Durch Inhalation in empfohlenen Dosierungen hat Glukokortikoid eine entzündungshemmende Wirkung in der Lunge, was zu einer verminderten Wirkung führtSymptome und Exazerbationen von Asthma, mit weniger Nebenwirkungen als bei
systemischer Verabreichung von Kortikosteroiden.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Klinische Studien zu Seretide Asthma
Eine zwölfmonatige Studie (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL), Bei 3416
erwachsenen und jugendlichen Patienten mit anhaltendem Asthma wurde die Sicherheit und
Wirksamkeit von Seretide im Vergleich zu inhaliertem Kortikosteroid (Fluticasonpropionat)
allein verglichen, um festzustellen, ob die Ziele der Asthmabehandlung erreichbar waren.
Die Behandlung war alle 12 Wochen gesteigert, bis **die vollständige Kontrolle erreicht war
oder die höchste Dosis des Studienmedikaments wurde erreicht. GOAL zeigte, dass mehr Patienten
, die mit Seretide behandelt wurden, eine Asthmakontrolle erreichten als Patienten, die nur mit ICS
behandelt wurden, und diese Kontrolle wurde bei einer niedrigeren Kortikosteroiddosis erreicht.
*Gut kontrolliertes Asthma wurde mit Seretide schneller erreicht als mit
ICS allein. Die Behandlungszeit für 50 % der Probanden bis zum Erreichen einer ersten individuell gut kontrollierten Woche betrug 16 Tage für Seretide im Vergleich zu 37 Tagen
für die ICS-Gruppe. In der Untergruppe der Steroid-naiven Asthmatiker betrug die Zeit bis zu einer
individuell gut kontrollierten Woche 16 Tage bei der Seretide-Behandlung
im Vergleich zu 23 Tagen nach der Behandlung mit ICS.
Die gesamten Studienergebnisse zeigten:
Prozentsatz der Patienten, die über 12 Monate *gut kontrolliertes (WC) und **vollständig
kontrolliertes (TC) Asthma erreichen
Salmeterol/FP
FP
Vorstudienbehandlung
WC
TC
WC
TC
Kein ICS (SABA allein)
78 %
50 %
70 %
40 %
Niedrig dosiertes ICS (≤500 Mikrogramm
75 %
44 %
60 %
28 %
BDP oder Äquivalent/Tag)
Mittlere Dosis ICS (>500 bis 1000
62 %
29 %
47 %
16 %
Mikrogramm BDP oder Äquivalent/Tag)
71 %
41 %
59 %
28 %
Gepoolte Ergebnisse über die 3
Behandlungsstufen
*Gut kontrolliertes Asthma; gelegentliche Symptome oder SABA-Anwendung oder weniger als 80 % der vorhergesagten Lungenfunktion, außerdem kein nächtliches Aufwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die einen Therapiewechsel erforderlich machen
**Vollständige Kontrolle des Asthmas; keine Symptome, kein SABA-Einsatz, größer oder gleich 80 %
der vorhergesagten Lungenfunktion, kein nächtliches Aufwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen
, die eine Änderung der Therapie erzwingen
Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe dass Seretide 50/100 Mikrogramm bd sein kann
gilt als anfängliche Erhaltungstherapie bei Patienten mit mittelschwerem anhaltendem Asthma, für die eine schnelle Asthmakontrolle als wesentlich erachtet wird (siehe Abschnitt 4.2). Eine doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie an 318 Patienten mit anhaltendem Asthma im Alter von ≥ 18 Jahren untersuchten die Sicherheit und Verträglichkeit der
Verabreichung von zwei Inhalationen zweimal täglich (doppelte Dosis) von Seretide über zwei
Wochen. Die Studie zeigte, dass die Verdoppelung der Inhalationen jeder Seretide-Stärke über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen zu einem geringfügigen Anstieg der mit β-Agonisten in Zusammenhang stehenden unerwünschten Ereignisse führte (Tremor; 1 Patient [1 %] vs. 0, Herzklopfen; 6). [3 %] vs. 1 [<1 %],
Muskelkrämpfe; 6[3 %] vs. 1 [<1 %]) und eine ähnliche Inzidenz inhalierter
kortikosteroidbedingter unerwünschter Ereignisse (z. B. orale Candidiasis; 6 [6 %] vs. 16 [8 %],
Heiserkeit; 2 [2 %] vs. 4 [2 %]) im Vergleich zu einer Inhalation zweimal täglich. Der
geringe Anstieg der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit β-Agonisten sollte berücksichtigt werden
, wenn der Arzt eine Verdoppelung der Seretide-Dosis bei erwachsenen Patienten in Betracht zieht
, die eine zusätzliche kurzfristige Inhalation (bis zu 14 Tage) benötigen Kortikosteroidtherapie.
Klinische COPD-Studien mit Seretide
TORCH war eine 3-Jahres-Studie zur Bewertung der Wirkung der Behandlung mit Seretide
Accuhaler 50/500 Mikrogramm zweimal täglich, Salmeterol Accuhaler 50 Mikrogramm zweimal täglich,
Fluticasonpropionat ( FP) Accuhaler 500 Mikrogramm zweimal täglich oder Placebo zur Gesamtmortalität bei Patienten mit COPD. COPD-Patienten mit einem FEV1-Ausgangswert
(vor der Bronchodilatation) von <60 % des vorhergesagten Normalwerts wurden randomisiert
Doppelblindmedikation. Während der Studie war den Patienten die übliche COPD-Therapie gestattet, mit Ausnahme anderer inhalativer Kortikosteroide, langwirksamer Bronchodilatatoren und langfristiger systemischer Kortikosteroide. Der Überlebensstatus nach 3 Jahren wurde für alle Patienten unabhängig vom Entzug der Studienmedikation ermittelt. Der primäre Endpunkt war die Verringerung der Gesamtmortalität nach 3
Jahren für Seretide im Vergleich zu Placebo.
Placebo
N = 1524
Gesamtmortalität nach 3 Jahren
231
Anzahl der Todesfälle
(%)
(15,2 %)
Hazard Ratio vs.
Placebo (CIs)
N/A
p-Wert
Hazard Ratio
Seretide 50 /500 vs
N/A
Komponenten (CIs)
p-Wert
Salmeterol
50
N = 1521
FP 500
N = 1534
Seretide
50/500
N = 1533
205
(13,5 %)
0,879
(0,73, 1,06)
0,180
246
(16,0 %)
1,060
(0,89, 1,27)
0,525
193
(12,6 %)
0,825
(0,68, 1,00 )
0,0521
0,932
(0,77, 1,13)
0,481
0,774
(0,64, 0,93)
0,007
N/A
1. Nicht signifikanter P-Wert nach Anpassung für 2 Zwischenanalysen zur primären Wirksamkeit
Vergleich aus einer nach Raucherstatus stratifizierten Log-Rank-Analyse
Es gab einen Trend zu einer verbesserten Überlebensrate bei mit Seretide
behandelten Probanden im Vergleich zu Placebo über 3 Jahre, dies war jedoch der Fall erreichen nicht das
statistische Signifikanzniveau p≤0,05.
Der Prozentsatz der Patienten, die innerhalb von 3 Jahren aufgrund von COPD-bedingten
Ursachen starben, betrug 6,0 % für Placebo, 6,1 % für Salmeterol, 6,9 % für FP und 4,7 % für
Seretide.
Die durchschnittliche Anzahl mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen pro Jahr war
unter Seretide im Vergleich zur Behandlung mit
Salmeterol, FP und Placebo signifikant reduziert (durchschnittliche Rate in der Seretide-Gruppe 0,85 im Vergleich
zu 0,97). in der Salmeterol-Gruppe, 0,93 in der FP-Gruppe und 1,13 in der
Placebo-Gruppe). Dies entspricht einer Verringerung der Rate mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen um 25 % (95 %-KI: 19 % bis 31 %; p<0,001) im Vergleich zu Placebo und um 12 % im Vergleich zu Salmeterol (95 %-KI). : 5 % bis 19 %, p = 0,002) und
9 % im Vergleich zu FP (95 %-KI: 1 % bis 16 %, p = 0,024). Salmeterol und FP
reduzierten die Exazerbationsraten im Vergleich zu Placebo signifikant um 15 % (95 %
).KI: 7 % bis 22 %; p<0,001) bzw. 18 % (95 %-KI: 11 % bis 24 %; p<0,001)
.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität, gemessen anhand des St. George's Respiratory
Questionnaire (SGRQ) wurde durch alle aktiven Behandlungen im Vergleich zu Placebo verbessert. Die durchschnittliche Verbesserung über drei Jahre hinweg betrug für Seretide
im Vergleich zu Placebo -3,1 Einheiten (95 %-KI: -4,1 bis -2,1; p<0,001),
im Vergleich zu Salmeterol -2,2 Einheiten (p<0,001) und im Vergleich zu FP betrug
-1,2 Einheiten (p=0,017). Eine Verringerung um 4 Einheiten gilt als klinisch relevant.
Die geschätzte 3-Jahres-Wahrscheinlichkeit, dass eine Lungenentzündung als unerwünschte Nebenwirkung gemeldet wird
Das Ereignis betrug 12,3 % für Placebo, 13,3 % für Salmeterol, 18,3 % für FP und 19,6 %
für Seretide (Hazard Ratio für Seretide vs. Placebo: 1,64, 95 %-KI: 1,33 bis 2,01,
p<0,001). Es gab keinen Anstieg der Todesfälle im Zusammenhang mit Lungenentzündung; Die Zahl der Todesfälle während der Behandlung, die hauptsächlich auf eine Lungenentzündung zurückzuführen waren, betrug 7 für Placebo, 9 für Salmeterol, 13 für FP und 8 für Seretide. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wahrscheinlichkeit eines Knochenbruchs (5,1 % Placebo, 5,1 % Salmeterol, 5,4 % FP und 6,3 % Seretide; Hazard Ratio für Seretide vs. Placebo:
1,22, 95 %-KI: 0,87). auf 1,72, p=0,248.
Placebokontrollierte klinische Studien über 6 und 12 Monate haben gezeigt, dass
die regelmäßige Anwendung von Seretide 50/500 Mikrogramm die Lungenfunktion verbessert und
reduziert Atemnot und den Einsatz von Linderungsmedikamenten.
Die Studien SCO40043 und SCO100250 waren randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-Replikationsstudien, in denen die Wirkung von Seretide 50/250 Mikrogramm
bd (eine für COPD nicht zugelassene Dosis) verglichen wurde Behandlung in der Europäischen Union) mit Salmeterol 50 Mikrogramm zweimal täglich auf die jährliche Rate mittelschwerer/schwerer Exazerbationen bei Patienten mit COPD mit einem FEV1 von weniger als 50 % des Sollwerts und einer Vorgeschichte von Exazerbationen. Mittelschwere/schwere Exazerbationen wurden als
sich verschlechternde Symptome definiert, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden und/oder
Antibiotika oder einen stationären Krankenhausaufenthalt erforderten.
Die Studien hatten eine 4-wöchige Einlaufphase, in der alle Probanden eine offene Behandlung erhielten Salmeterol/ FP 50/250 zur Standardisierung der COPD-Pharmakotherapie und
Stabilisieren Sie die Krankheit vor der Randomisierung zur verblindeten Studienmedikation für 52
Wochen. Die Probanden wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert Salmeterol/FP 50/250 (Gesamt-ITT
n=776) oder Salmeterol (Gesamt-ITT n=778) zugeteilt. Vor dem Einlauf stellten die Probanden die Einnahme früherer COPD-Medikamente ein, mit Ausnahme kurzwirksamer Bronchodilatatoren. Die gleichzeitige Anwendung von inhalativen, langwirksamen Bronchodilatatoren (β2-Agonisten und
Anticholinergika), Ipratropium/Salbutamol-Kombinationspräparaten, oralen β2-Agonisten und Theophyllinpräparaten war während des Behandlungszeitraums nicht zulässig. Orale Kortikosteroide und Antibiotika waren für die akute
Behandlung von COPD-Exazerbationen mit spezifischen Anwendungsrichtlinien erlaubt. Die Probanden
verwendeten Salbutamol während der gesamten Studien nach Bedarf.
Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass die Behandlung mit Seretide 50/250
im Vergleich zu Salmeterol zu einer deutlich geringeren jährlichen Rate mittelschwerer/schwerer COPD-Exazerbationen führte (SCO40043: 1,06 bzw. 1,53 pro Proband und Jahr
). , Ratenverhältnis von 0,70, 95 %-KI: 0,58 bis 0,83, p<0,001; <0,001). Die Ergebnisse für die sekundären Wirksamkeitsmessungen (Zeit bis
der ersten mittelschweren/schweren Exazerbation, die jährliche Rate der Exazerbationen, die orale Kortikosteroide erfordern, und FEV1 vor der Einnahme am Morgen) begünstigten deutlich Seretide 50/250 Mikrogramm bd über Salmeterol. Unerwünschte Ereignisprofile waren
ähnlich, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Lungenentzündungen und bekannten
lokalen Nebenwirkungen (Candidiasis und Dysphonie) in der Seretide 50/250
Mikrogramm-Gruppe zweimal täglich im Vergleich zu Salmeterol. Lungenentzündungsbedingte Ereignisse
wurden bei 55 (7 %) Probanden in der Seretide 50/250 Mikrogramm zweimal täglich
-Gruppe und bei 25 (3 %) in der Salmeterol-Gruppe berichtet. Die erhöhte Inzidenz von
gemeldeten Lungenentzündungen unter Seretide 50/250 Mikrogramm zweimal täglich scheint von ähnlicher Größenordnung zu sein wie die Inzidenz, die nach der Behandlung mit Seretide
50/500 Mikrogramm zweimal täglich in TORCH berichtet wurde.
Das Salmeterol Multi -zentrische Asthma-Forschungsstudie (SMART)
SMART war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie
28-wöchige Parallelgruppenstudie in den USA, in der 13.176 Patienten randomisiert Salmeterol (50 Mikrogramm zweimal täglich) und 13.179 Patienten zusätzlich zu ihrer üblichen Asthmatherapie Placebo erhielten. Es wurden Patienten aufgenommen, die ≥ 12 Jahre alt waren, an Asthma litten und derzeit Asthmamedikamente (aber kein LABA) einnahmen. Die Baseline-ICS-Nutzung bei Studienbeginn wurde erfasst, war in der
Studie jedoch nicht erforderlich. Der primäre Endpunkt bei SMART war die kombinierte Anzahl von
atemwegsbedingten Todesfällen und atemwegsbedingten lebensbedrohlichen Erlebnissen.
Wichtigste Ergebnisse von SMART: primärer Endpunkt
Anzahl
von
primäres
relatives Risiko
Endpunktereignisse/Anzahl (95 %-Konfidenz
Patienten
Intervalle)
Salmeterol
Placebo
alle Patienten
50/13.176
36 /13.179
1,40 (0,91, 2,14)
Patienten, die inhalative Steroide verwenden
23/6.127
19/6.138
1,21 (0,66, 2,23)
Patienten, die keine inhalativen Steroide verwenden
17/7.041
1,60 (0,87, 2,93)
Steroide
Afroamerikanische Patienten
20/2.366
5/2.319
4,10
(1,54,
10,90)
Patientengruppe
(Risiko in Fettdruck ist statistisch signifikant auf dem 95-%-Niveau.)
Legende Ergebnisse von SMART durch inhalative Steroidanwendung zu Studienbeginn: sekundär
Endpunkte
Anzahl sekundärer
Endpunkt
Ereignisse
/Anzahl der Patienten
Salmeterol-Placebo
Atemwegsbedingter Tod
Relatives Risiko
(95 % Konfidenz
Intervalle)
Patienten, die inhalative Steroide verwenden
10/6127
5/6138
2,01 (0,69, 5,86)
Patienten, die keine inhalativen Steroide verwenden 14/7049
6/7041
2,28 (0,88, 5,94)
Kombinierter asthmabedingter Tod oder lebensbedrohliche Erfahrung
Patienten, die inhalative Steroide verwenden
16/6127
13/6138
1,24 (0,60, 2,58)
Patienten, die keine inhalativen Steroide verwenden 21/7049
9/7041
2,39 (1,10, 5,22)
Steroide
Asthmabedingter Tod
Patienten, die inhalative Steroide einnehmen
4/6127
3/6138
1,35 (0,30, 6,04)
Patienten, die keine inhalativen Steroide verwenden 9/7049
0/7041
*
(*=konnte nicht berechnet werden, weil Das Risiko in der Placebo-Gruppe ist statistisch signifikant (95 %). Die sekundären Endpunkte in der Tabelle oben erreichten statistische Signifikanz in der Gesamtpopulation > den Tod oder eine lebensbedrohliche Erfahrung verursacht haben, alle zum Tod führten oder alle zu einem Krankenhausaufenthalt führten, nicht
erreichen statistische Signifikanz in der Gesamtpopulation.
Pädiatrische Population
In der Studie SAM101667 war die Kombination von Salmeterol/Fluticasonpropionat bei 158 Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren mit symptomatischem
Asthma gleichermaßen
wirksam und verdoppelte die Wirksamkeit die Dosis von Fluticasonpropionat im Hinblick auf Symptomkontrolle und Lungenfunktion. Diese Studie war nicht darauf ausgelegt, die Wirkung
auf Exazerbationen zu untersuchen.
In einer 12-wöchigen Studie wurden Kinder im Alter von 4 bis 11 Jahren [n=257] entweder mit
Salmeterol/Fluticasonpropionat 50/100 oder Salmeterol behandelt 50 Mikrogramm +
Fluticasonpropionat 100 Mikrogramm, beide zweimal täglich, verzeichneten beide Behandlungsarme
einen Anstieg der maximalen exspiratorischen Flussrate um 14 % sowie
Verbesserungen im Symptom-Score und bei der Notfallanwendung von Salbutamol. Es gab keine
Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen. Es gab keine Unterschiede in den Sicherheitsparametern zwischen den beiden Behandlungsarmen.
In einer 12-wöchigen Studie mit Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren [n=203], randomisiert in einer Parallelgruppenstudie mit anhaltendem Asthma und die unter inhalativem Kortikosteroid symptomatisch waren, war die Sicherheit das vorrangige Ziel. Kinder erhielten zweimal täglich entweder Salmeterol/Fluticasonpropionat (50/100 Mikrogramm) oder Fluticasonpropionat (100 Mikrogramm) allein. Zwei Kinder an
Salmeterol/Fluticasonpropionat und 5 Kinder unter Fluticasonpropionat
brachen die Behandlung wegen einer Verschlechterung des Asthmas ab. Nach 12 Wochen hatte kein Kind im Behandlungsarm eine ungewöhnlich niedrige 24-Stunden-Cortisolausscheidung im Urin. Es gab
keine weiteren Unterschiede im Sicherheitsprofil zwischen den Behandlungsarmen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Für pharmakokinetische Zwecke kann jede Komponente separat betrachtet werden.
Salmeterol
Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, daher sind Plasmaspiegel kein Hinweis
therapeutischer Wirkungen. Darüber hinaus liegen nur begrenzte Daten zur
Pharmakokinetik von Salmeterol vor, da es aufgrund der niedrigen Plasmakonzentrationen bei therapeutischen Dosen (ungefähr 200 Pikogramm/ml oder weniger) technisch schwierig ist, das Arzneimittel im Plasma zu testen ) wird nach inhalativer Gabe erreicht.
Fluticasonpropionat
Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis inhaliertem Fluticasonpropionat
bei gesunden Probanden variiert je nach Inhalationsgerät zwischen etwa 5 und 11 % der Nenndosis
gebraucht. Bei Patienten mit Asthma oder COPD ist die systemische Exposition gegenüber inhaliertem Fluticasonpropionat geringer.
wurde beobachtet.
Die systemische Resorption erfolgt hauptsächlich über die Lunge und erfolgt zunächst schnell, dann
über einen längeren Zeitraum. Der Rest der inhalierten Dosis kann geschluckt werden, trägt jedoch aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und des präsystemischen Metabolismus nur minimal zur systemischen Exposition bei, was zu einer oralen Verfügbarkeit von weniger als 1 % führt. Es gibt eine lineare Tendenz Anstieg der systemischen Exposition mit zunehmender inhalierter Dosis.
Die Disposition von Fluticasonpropionat ist durch eine hohe Plasmaclearance (1150 ml/min) und ein großes Verteilungsvolumen im Steady-State (ca. 300 l) gekennzeichnet. und eine terminale Halbwertszeit von etwa 8 Stunden.
Die Plasmaproteinbindung beträgt 91 %.
Fluticasonpropionat wird sehr schnell aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden.
Der Hauptweg ist die Metabolisierung zu einem inaktiven Carbonsäure-Metaboliten durch
das Cytochrom-P450-Enzym CYP3A4. Andere nicht identifizierte Metaboliten werden
auch im Stuhl gefunden.
Die renale Clearance von Fluticasonpropionat ist vernachlässigbar. Weniger als 5 % der Dosis werden im Urin ausgeschieden, hauptsächlich als Metaboliten. Der Hauptteil der Dosis
wird als Metaboliten und unveränderter Wirkstoff mit dem Stuhl ausgeschieden.
Pädiatrische Population
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse unter Verwendung von Daten aus 9 kontrollierten
klinischen Studien mit verschiedenen Geräten (Diskus, dosierte Dosis). Inhalator) das
Eingeschlossen waren 350 Patienten mit Asthma im Alter von 4 bis 77 Jahren (174 Patienten im Alter von 4 bis 11 Jahren). Es wurde eine höhere systemische Fluticasonpropionat-Exposition nach
der Behandlung mit Seretide Diskus 50/100 im Vergleich zu Fluticasonpropionat
Diskus 100 beobachtet .
Geometrisches mittleres Verhältnis [90 %-KI] für Salmeterol/Fluticasonpropionat vs.
Fluticasonpropionat-Diskus-Vergleich bei Kindern und Jugendlichen/Erwachsenen
Populationen
Behandlung (Test vs. Referenz)
Bevölkerung
n
AUC
Cmax
Salmeterol/ Fluticason
Propionat Diskus 50/100
Fluticasonpropionat
Diskus 100
Salmeterol/Fluticason
propionat Diskus 50/100
Fluticasonpropionat
Diskus 100
Kinder
(4–11 Jahre)
1,20 [1,06 –
1,37]
1,25 [1,11 – 1,41]
Jugendlicher 1,52 [1,08 –
/Erwachsener
2,13]
(≥12 Jahre)
1,52 [1,08 – 2,16]
Die Wirkung einer 21-tägigen Behandlung mit Seretide Inhaler 25/50 Mikrogramm (2
Inhalationen zweimal täglich mit oder ohne Abstandhalter) oder Seretide Diskus 50/100
Mikrogramm (1 Inhalation zweimal täglich) wurde bei 31 Kindern im Alter von 4 bis
11 Jahren untersucht mit leichtem Asthma. Die systemische Exposition gegenüber Salmeterol war für Seretide Inhaler, Seretide Inhaler mit Abstandshalter und Seretide Diskus ähnlich (126 pg
h/ml [95 %-KI: 70, 225], 103 pg h/ml [95 %-KI: 54, 200] und 110 pg h/ml
[95 %-KI: 55, 219]). Die systemische Exposition gegenüber Fluticasonpropionat
war für Seretide Inhaler mit Abstandhalter (107 pg h/ml [95 % KI: 45,7,
252,2]) und Seretide Diskus (138 pg h/ml [95 % KI: 69,3, 273,2]), aber niedriger
für Seretide Inhaler (24 pg h/ml [95 % KI: 9,6, 60,2]).
5.3
Präklinische Sicherheitsdaten
Die einzigen Sicherheitsbedenken für den menschlichen Gebrauch, die sich aus getrennten Tierstudien mit Salmeterol
und Fluticasonpropionat ergaben, betrafen Wirkungen im Zusammenhang mit übertriebenen
pharmakologischen Wirkungen.
In Tierreproduktionsstudien Glukokortikosteroide führen nachweislich zu Fehlbildungen (Gaumenspalte, Skelettfehlbildungen). Diese tierexperimentellen Ergebnisse scheinen jedoch bei den empfohlenen Dosierungen für den Menschen nicht relevant zu sein.
Tierversuche mit Salmeterol haben nur bei hohen
Expositionswerten eine embryofetale Toxizität gezeigt. Nach gleichzeitiger Anwendung wurden bei Ratten in Dosen, die mit bekannten Glukokortikoid-induzierten Anomalien einhergingen, erhöhte Inzidenzen von transponierten
Nabelarterien und unvollständigen Ossifikationen des Hinterhauptbeins festgestellt.
6
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der Hilfsstoffe
Hilfsstoff: Lactose-Monohydrat (enthält Milchproteine).
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht anwendbar.
6.3
Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Lagerung
Nicht über 30°C lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Das Inhalationspulver ist in Blisterpackungen enthalten, die auf einer geformten PVC-beschichteten Basis
gehalten werden und über einen abziehbaren Folienlaminatdeckel verfügen. Der Streifen ist in einem geformten
violetten Kunststoffgerät enthalten.
Die Kunststoffgeräte sind in Pappbehältern erhältlich, die Folgendes enthalten:
oder
oder
oder
oder
1 x 28 Dosen Accuhaler
1 x 60 Dosen Accuhaler
2 x 60 Dosen Accuhaler
3 x 60 Dosen Accuhaler
10 x 60 Dosen Accuhaler
Möglicherweise sind nicht alle Packungsgrößen verfügbar vermarktet.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung
Der Accuhaler gibt ein Pulver ab, das in die Lunge eingeatmet wird. Eine Dosisanzeige am Accuhaler zeigt die Anzahl der verbleibenden Dosen an. Ausführliche Gebrauchsanweisungen finden Sie
in der Packungsbeilage für Patienten.
7
INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
Glaxo Wellcome UK Ltd
firmierend als GlaxoSmithKline UK
Stockley Park West
Uxbridge
Middlesex UB11 1BT
8
MARKETING GENEHMIGT NUMMER(N)
PL 10949/0315
9
DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG/VERLÄNGERUNG DER
GENEHMIGUNG
Datum der ersten Genehmigung: 1. Februar 1999
Datum der letzten Erneuerung: 3. Dezember 2008
10
DATUM DER ÜBERARBEITUNG DER TEXT
22.01.2016