SERETIDE ACCUHALER 50 MICROGRAM /250 MICROGRAM /DOSE INHALATION POWDER PRE-DISPENSED

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Seretide Accuhaler 50 microgrammes /250 microgrammes /dose poudre pour inhalation, prédosée.
2
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque inhalation unique fournit une dose délivrée (la dose sortant de l'embout buccal) de
47 microgrammes de salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol) et 231 microgrammes de
propionate de fluticasone. Cela correspond à une dose pré-distribuée de 50 microgrammes de
salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol) et de 250 microgrammes de propionate de fluticasone.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour inhalation, pré-distribuée.
Dispositif en plastique moulé contenant une bandelette d'aluminium avec 28 ou 60 ampoules régulièrement placées.
4
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Asthme
Seretide est indiqué dans le traitement régulier de l'asthme lorsque l'utilisation d'une association
de produits (agoniste β2 à action prolongée et corticostéroïde inhalé) est appropriée :
-
patients insuffisamment contrôlés par des corticostéroïdes inhalés et « au besoin »
agoniste β2 inhalé à courte durée d'action
ou
-
patients déjà suffisamment contrôlés par un corticostéroïde inhalé et un agoniste β2 à action prolongée
Remarque : Seretide 50 microgrammes/100 microgrammes n'est pas approprié chez les adultes et
enfants souffrant d'asthme sévère.
Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)
Seretide est indiqué pour le traitement symptomatique des patients atteints de BPCO, avec a
VEMS < 60 % prédit normal (pré-bronchodilatateur) et antécédents d'exacerbations répétées
, qui présentent des symptômes significatifs malgré un traitement bronchodilatateur régulier.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
Voie d'administration : utilisation par inhalation.
Les patients doivent être informés que Seretide Accuhaler doit être utilisé quotidiennement pour
un bénéfice optimal, même lorsqu'ils sont asymptomatiques.
Les patients doivent être régulièrement réévalués par un médecin, afin que la concentration de
Seretide qu'ils reçoivent reste optimale et n'est modifiée que sur avis médical
. La dose doit être augmentée jusqu'à la dose la plus faible à laquelle un contrôle efficace
des symptômes est maintenu. Lorsque le contrôle des symptômes est
maintenu avec la concentration la plus faible de l'association administrée deux fois par jour
la prochaine étape pourrait alors inclure un test de corticostéroïde inhalé seul. Comme
alternative, les patients nécessitant un agoniste β2 à action prolongée pourraient être titrés à
Seretide administré une fois par jour si, de l'avis du prescripteur, cela serait
adéquat pour maintenir le contrôle de la maladie. En cas d'administration une fois par jour lorsque
le patient a des antécédents de symptômes nocturnes, la dose doit être administrée
la nuit et lorsque le patient a des antécédents de symptômes principalement diurnes, la dose
doit être administrée le soir matin.
Les patients doivent recevoir le dosage de Seretide contenant la
dose de propionate de fluticasone adaptée à la gravité de leur maladie. Si un patient individuel
doit avoir besoin de doses en dehors du schéma thérapeutique recommandé,
des doses d'agoniste β2 et/ou de corticostéroïdes doivent être prescrites.
Doses recommandées :
Asthme
Adultes et adolescents de 12 ans et plus :
- Une inhalation de 50 microgrammes de salmétérol et 100 microgrammes
de fluticasone propionate deux fois par jour.
ou
- Une inhalation de 50 microgrammes de salmétérol et 250 microgrammes
de propionate de fluticasone deux fois par jour.
ou
- Une inhalation de 50 microgrammes de salmétérol et 500 microgrammes
de propionate de fluticasone deux fois par jour.
Un essai à court terme de Seretide peut être envisagé comme traitement d'entretien initial
chez les adultes ou les adolescents souffrant d'asthme persistant modéré (définis comme des patients
présentant des symptômes quotidiens, une utilisation de secours quotidienne et un débit d'air modéré à sévère
limitation) pour qui un contrôle rapide de l'asthme est essentiel. Dans ces cas, la dose initiale recommandée est d'une inhalation de 50 microgrammes de salmétérol et de 100 microgrammes de propionate de fluticasone deux fois par jour. Une fois le contrôle de l'asthme
atteint, le traitement doit être réexaminé et la question de savoir si
les patients doivent être réduits à un corticostéroïde inhalé seul. Un examen régulier
des patients à mesure que le traitement est interrompu est important.
Un bénéfice clair n'a pas été démontré par rapport au propionate de fluticasone
inhalé seul utilisé comme traitement d'entretien initial lorsqu'un ou deux des
critères de gravité manquent. En général, les corticostéroïdes inhalés restent le traitement de première intention pour la plupart des patients. Seretide n'est pas destiné à la prise en charge initiale de l'asthme léger. Seretide 50 microgrammes/100 microgrammes
n'est pas approprié chez les adultes et les enfants souffrant d'asthme sévère ; il est
recommandé d'établir la posologie appropriée de corticostéroïdes inhalés
avant de pouvoir utiliser toute association fixe chez les patients souffrant d'asthme sévère.
Population pédiatrique
Enfants de 4 ans et plus :
- Une inhalation de 50 microgrammes de salmétérol et 100 microgrammes de propionate de fluticasone deux fois par jour.
La dose maximale autorisée de propionate de fluticasone délivrée par Seretide
Accuhaler dans enfants est de 100 microgrammes deux fois par jour.
Il n'existe aucune donnée disponible pour l'utilisation de Seretide chez les enfants âgés de moins de 4 ans.
BPCO
Adultes :
- Une inhalation de 50 microgrammes de salmétérol et 500 microgrammes
propionate de fluticasone deux fois par jour.
Groupes de patients particuliers
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients âgés ou chez ceux présentant une
insuffisance rénale. Il n'existe aucune donnée disponible sur l'utilisation de Seretide chez les patients présentant
une insuffisance hépatique.
Utilisation de l'Accuhaler
L'appareil est ouvert et amorcé en faisant glisser le levier. L'embout buccal est ensuite placé
dans la bouche et les lèvres fermées autour. La dose peut ensuite être inhalée et le dispositif
fermé.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à l'une des substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Seretide Accuhaler ne doit pas être utilisé pour traiter les symptômes aigus de l'asthme
pour lesquels un bronchodilatateur à action rapide et brève est nécessaire. Il faut
conseiller aux patients d'avoir à tout moment leur inhalateur destiné au soulagement d'une crise d'asthme aiguë
à portée de main.
Les patients ne doivent pas être initiés au traitement par Seretide pendant une exacerbation ou s'ils
ont une aggravation significative ou une détérioration aiguë de l'asthme.
Des événements indésirables graves et des exacerbations liés à l'asthme peuvent survenir pendant
le traitement par Seretide. Il convient de demander aux patients de poursuivre le traitement mais de
consulter un médecin si les symptômes de l'asthme restent incontrôlés ou s'aggravent après
l'initiation de Seretide.
Des besoins accrus en matière d'utilisation de médicaments de secours (bronchodilatateurs à courte durée d'action) ou une diminution de la réponse aux médicaments de secours indiquent
une détérioration du contrôle et les patients doivent être examinés par un médecin.
Détérioration soudaine et progressive du contrôle de l'asthme est potentiellement mortelle et le patient doit subir une évaluation médicale urgente.
Il convient d'envisager d'augmenter la corticothérapie.
Une fois les symptômes de l'asthme maîtrisés, il peut être envisagé de
réduire progressivement la dose de Seretide. Un examen régulier des patients à mesure que le traitement est réduit est important. La dose efficace la plus faible de Seretide
doit être utilisée (voir rubrique 4.2).
Pour les patients atteints de BPCO présentant des exacerbations, un traitement par voie systémique
les corticostéroïdes sont généralement indiqués, par conséquent les patients doivent être informés de
consulter un médecin si les symptômes s'aggravent avec Seretide.
Le traitement par Seretide ne doit pas être arrêté brusquement chez les patients souffrant
d'asthme en raison du risque d'exacerbation. Le traitement doit être diminué sous la supervision d'un médecin. Pour les patients atteints de BPCO, l'arrêt du traitement peut également
être associé à une décompensation symptomatique et doit être supervisé par
un médecin.
Comme pour tous les médicaments inhalés contenant des corticostéroïdes, Seretide doit être
administré avec prudence chez les patients. avec poumon actif ou au repos
tuberculose et infections fongiques, virales ou autres des voies respiratoires. Un traitement approprié
doit être instauré rapidement, si indiqué.
Dans de rares cas, Seretide peut provoquer des arythmies cardiaques, par ex. tachycardie supraventriculaire
, extrasystoles et fibrillation auriculaire, ainsi qu'une légère réduction transitoire
du potassium sérique à des doses thérapeutiques élevées. Seretide doit être utilisé avec
prudence chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires graves ou des anomalies du rythme cardiaque
et chez les patients atteints de diabète sucré, de thyréotoxicose,
d'hypokaliémie non corrigée ou chez les patients prédisposés à de faibles taux sériques
de potassium.
br> De très rares cas d'augmentation de la glycémie ont été signalés (voir
section 4.8) et cela doit être pris en compte lors de la prescription à des patients ayant des antécédents de diabète sucré. Comme avec d'autres traitements par inhalation, un bronchospasme paradoxal peut survenir avec une augmentation immédiate de la respiration sifflante et de l'essoufflement après l'administration.
Le bronchospasme paradoxal répond à un bronchodilatateur à action rapide et
doit être traité immédiatement. Seretide Accuhaler doit être arrêté
immédiatement, le patient évalué et un traitement alternatif instauré si
nécessaire.
Les effets secondaires pharmacologiques du traitement par agoniste β2, tels que tremblements,
palpitations et maux de tête, ont été rapportés, mais ont tendance à être transitoires et
réduire avec un traitement régulier.
Seretide contient du lactose jusqu'à 12,5 milligrammes/dose. Cette quantité ne pose normalement pas de problèmes chez les personnes intolérantes au lactose. Des effets systémiques peuvent survenir avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier à des doses élevées prescrites pendant de longues périodes. Ces effets sont beaucoup moins susceptibles de se produire qu'avec les corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques possibles comprennent
le syndrome de Cushing, les caractéristiques cushingoïdes, la suppression surrénalienne, la diminution
de la densité minérale osseuse, la cataracte et le glaucome et, plus rarement, une gamme d'effets
psychologiques ou comportementaux, notamment l'hyperactivité psychomotrice,
le sommeil. troubles, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez les enfants)
(voir la sous-rubrique Population pédiatrique ci-dessous pour obtenir des informations sur les effets systémiques des corticostéroïdes inhalés chez les enfants et les adolescents). Il est donc important
que le patient soit examiné régulièrement et que la dose de corticostéroïde inhalé
soit réduite à la dose la plus faible à laquelle un contrôle efficace de
l'asthme est maintenu.
Traitement prolongé des patients atteints de des doses élevées de corticostéroïdes inhalés peuvent
entraîner une suppression surrénalienne et une crise surrénalienne aiguë. De très rares cas de
suppression surrénalienne et de crise surrénalienne aiguë ont également été décrits
avec des doses de propionate de fluticasone comprises entre 500 et moins de 1 000 microgrammes.
Les situations susceptibles de déclencher une crise surrénalienne aiguë comprennent un traumatisme,
intervention chirurgicale, infection ou toute réduction rapide de la posologie. Les symptômes présentés sont
généralement vagues et peuvent inclure une anorexie, des douleurs abdominales, une perte de poids,
une fatigue, des maux de tête, des nausées, des vomissements, une hypotension, une diminution du niveau de
conscience, une hypoglycémie et des convulsions. Une couverture systémique supplémentaire
de corticostéroïdes doit être envisagée pendant les périodes de stress ou de chirurgie élective.
Les avantages du traitement par propionate de fluticasone inhalé devraient minimiser le
besoin de stéroïdes oraux, mais les patients passant des stéroïdes oraux peuvent rester
risque d'insuffisance surrénale pendant une période considérable. C'est pourquoi ces
les patients doivent être traités avec des soins particuliers et leur fonction corticosurrénale
régulièrement surveillée. Les patients qui ont nécessité par le passé une corticothérapie d'urgence à forte dose
peuvent également être à risque. Cette possibilité de
déficience résiduelle doit toujours être prise en compte dans les situations d'urgence et
électives susceptibles de produire du stress, et un traitement corticoïde
approprié doit être envisagé. L'étendue de l'insuffisance surrénalienne peut
nécessiter l'avis d'un spécialiste avant toute intervention élective.
Le ritonavir peut augmenter considérablement la concentration de propionate de fluticasone dans
le plasma. Par conséquent, l'utilisation concomitante doit être évitée, à moins que le bénéfice potentiel pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.Il existe également un risque accru d'effets secondaires systémiques lors de l'association du propionate de fluticasone avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique 4.5). Il y a eu une augmentation des cas d'infections des voies respiratoires inférieures (en particulier la pneumonie et la bronchite). dans l'étude TORCH chez des patients atteints de BPCO recevant Seretide 50/500 microgrammes par jour par rapport à un placebo, ainsi que dans les études SCO40043 et SCO100250 comparant la dose inférieure non approuvée de Seretide, 50/250 microgrammes par jour, au salmétérol 50
microgrammes bd uniquement (voir rubrique 4.8 et rubrique 5.1). Une incidence similaire de
pneumonie dans le groupe Seretide a été observée dans toutes les études. Dans TORCH, les patients
plus âgés, les patients présentant un indice de masse corporelle inférieur (<25 kg/m2) et les patients présentant
une maladie très grave ( FEV1<30 % prédit) étaient les plus à risque de développer
pneumonie quel que soit le traitement. Les médecins doivent rester vigilants quant au
développement possible d'une pneumonie et d'autres infections des voies respiratoires inférieures
chez les patients atteints de BPCO, car les caractéristiques cliniques de ces infections et
exacerbations se chevauchent fréquemment. Si un patient atteint de BPCO grave a
souffert d'une pneumonie, le traitement par Seretide doit être réévalué.
Les données d'un vaste essai clinique (le Salmeterol Multi-Center Asthma Research
Trial, SMART) suggèrent que les Afro-Américains les patients présentaient un risque accru d'événements respiratoires graves ou de décès lorsqu'ils utilisaient le salmétérol par rapport au placebo (voir rubrique 5.1). On ne sait pas si cela était dû à des facteurs pharmacogénétiques ou à d'autres facteurs. Patients d'origine noire africaine ou afro-antillaise
il faut donc demander à l'ascendance de poursuivre le traitement mais de consulter un médecin
si les symptômes de l'asthme restent incontrôlés ou s'aggravent lors de l'utilisation
de Seretide.
L'utilisation concomitante de kétoconazole systémique augmente de manière significative
l'exposition systémique au salmétérol. Cela peut entraîner une augmentation de l'incidence des
effets systémiques (par exemple, allongement de l'intervalle QTc et palpitations).
Le traitement concomitant par le kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4
doit donc être évité à moins que les bénéfices ne l'emportent sur les risque potentiellement
accru d'effets secondaires systémiques du traitement au salmétérol (voir rubrique
4.5).
Population pédiatrique
Les enfants et adolescents de moins de 16 ans prenant de fortes doses de propionate de fluticasone
(généralement ≥ 1 000 microgrammes/jour) peuvent être particulièrement exposés.
Des effets systémiques peuvent survenir, en particulier à doses élevées prescrites pendant de longues périodes. Les effets systémiques possibles comprennent le syndrome de Cushing, les caractéristiques cushingoïdes
, la suppression surrénalienne, la crise surrénalienne aiguë et le retard de croissance chez
les enfants et les adolescents et, plus rarement, une série d'effets psychologiques ou
comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil,
anxiété, dépression ou agressivité. Il convient d'envisager de faire référence
l'enfant ou l'adolescent à un pédiatre pneumologue.
Il est recommandé de surveiller régulièrement la taille des enfants recevant un traitement prolongé par
corticostéroïde inhalé. La dose de corticostéroïde inhalé
doit être réduite à la dose la plus faible à laquelle un contrôle efficace de l'asthme est
maintenu.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
β bloqueurs adrénergiques peut affaiblir ou contrarier l’effet du salmétérol. Les β-bloquants non sélectifs et sélectifs doivent être évités, sauf en cas de nécessité impérative.
raisons de leur utilisation. Une hypokaliémie potentiellement grave peut résulter d'un traitement par agoniste β2
. Une prudence particulière est recommandée en cas d'asthme aigu sévère, car cet effet peut être
potentialisé par un traitement concomitant avec des dérivés de la xanthine, des stéroïdes et
des diurétiques.
L'utilisation concomitante d'autres médicaments contenant des β-adrénergiques peut avoir un effet potentiellement
additif. effet.
Propionate de fluticasone
Dans des circonstances normales, de faibles concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone sont
atteintes après une administration par inhalation, en raison d'un métabolisme de premier passage important et d'un
clairance systémique médiée par le cytochrome P450 3A4 dans l'intestin et le foie. Par conséquent,
les interactions médicamenteuses cliniquement significatives médiées par le propionate de fluticasone sont
peu probables.
Dans une étude d'interaction chez des sujets sains avec le propionate de fluticasone intranasal,
le ritonavir (un inhibiteur très puissant du cytochrome P450 3A4) 100 mg deux fois par jour. a augmenté les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone de plusieurs centaines de fois, ce qui a entraîné une réduction marquée des concentrations sériques de cortisol. Les informations sur cette interaction manquent pour le propionate de fluticasone inhalé, mais une augmentation marquée des taux plasmatiques de propionate de fluticasone
est attendue. Cas de syndrome de Cushing et surrénalien
une suppression a été signalée. L'association doit être évitée à moins que le
bénéfice ne l'emporte sur le risque accru d'effets secondaires systémiques des glucocorticoïdes.
Dans une petite étude menée auprès de volontaires sains, l'inhibiteur du CYP3A légèrement moins puissant
le kétoconazole a augmenté l'exposition au propionate de fluticasone après un inhalation unique
de 150 %. Cela a entraîné une réduction plus importante du cortisol plasmatique par rapport au propionate de fluticasone seul. Le co-traitement avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A
, tels que l'itraconazole, et des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que
l'érythromycine, devrait également augmenter l'exposition systémique au propionate de fluticasone
et le risque d'effets secondaires systémiques. La prudence est recommandée et un traitement à long terme avec de tels médicaments doit si possible être évité.
Salmétérol
Puissants inhibiteurs du CYP3A4
Co-administration de kétoconazole (400 mg par voie orale une fois par jour) et de salmétérol (50
microgrammes par inhalation deux fois par jour) chez 15 sujets sains pendant 7 jours a entraîné une
augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (1,4 fois la Cmax et 15 fois l'ASC).
Cela peut entraîner une augmentation de l'incidence d'autres effets systémiques du
au salmétérol
(par exemple allongement de l'intervalle QTc et palpitations) par rapport au
traitement au salmétérol ou au kétoconazole seuls (voir rubrique 4.4).
Des effets cliniquement significatifs n'ont pas été observés sur la tension artérielle, la fréquence cardiaque, le sang
taux de glucose et de potassium dans le sang. La co-administration avec le kétoconazole n'a pas eu d'effet
augmenter la demi-vie d'élimination du salmétérol ou augmenter l'accumulation de salmétérol
en cas d'administration répétée.
L'administration concomitante de kétoconazole doit être évitée, à moins que les
bénéfices ne l'emportent sur le risque potentiellement accru d'effets secondaires systémiques du salmétérol
traitement. Il est probable qu'il existe un risque similaire d'interaction avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4
(par exemple, l'itraconazole, la télithromycine, le ritonavir).
Inhibiteurs modérés du CYP 3A4
Co-administration d'érythromycine (500 mg par voie orale trois fois par jour ) et le salmétérol
(50 microgrammes par inhalation deux fois par jour) chez 15 sujets sains pendant 6 jours ont entraîné une
augmentation légère mais non statistiquement significative de l'exposition au salmétérol (1,4 fois la Cmax
et 1,2 fois l'ASC). La co-administration avec l'érythromycine n'a pas été associée à
d'effets indésirables graves.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
Il n'existe aucune donnée chez l'homme. Cependant, des études animales n'ont montré aucun effet du
salmétérol ou du propionate de fluticasone sur la fertilité.
Grossesse
Une quantité modérée de données sur les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 grossesses
) n'indiquent aucune toxicité malformative ou fœto/néonatale du salmétérol et
du propionate de fluticasone. Des études animales ont montré une toxicité sur la reproduction après
l'administration d'agonistes des récepteurs adrénergiques β2 et de glucocorticostéroïdes (voir rubrique
5.3).
L'administration de Seretide à la femme enceinte ne doit être envisagée que si
le bénéfice attendu pour la mère est plus grand que tout risque possible pour le fœtus.
La dose efficace la plus faible de propionate de fluticasone nécessaire pour maintenir
un contrôle adéquat de l'asthme doit être utilisée dans le traitement des femmes enceintes.
Allaitement
On ne sait pas si le salmétérol et le propionate de fluticasone/métabolites sont excrétés
dans le lait maternel.
Des études ont montré que le salmétérol et le propionate de fluticasone, ainsi que leurs métabolites,
sont excrétés dans le lait des rats allaitants. .
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise
entre l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt du traitement par Seretide en tenant
compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la
femme.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines
Seretide Accuhaler n'a pas d'influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à conduire et
à utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Etant donné que Seretide contient du salmétérol et du propionate de fluticasone, le tapez et
la gravité des effets indésirables associés à chacun des composés peut être attendue. Il n'y a aucune incidence d'événements indésirables supplémentaires après
l'administration concomitante des deux composés.
Les événements indésirables associés au propionate de salmétérol/fluticasone
sont indiqués ci-dessous, répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10),
peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000). à <1/1000) et indéterminé
(ne peut être estimé à partir des données disponibles). Les fréquences ont été dérivées de
données d'essais cliniques. L'incidence sous placebo n'a pas été prise en compte.
Système d'organe
Classe
Infections et
Infestations
Troubles du système immunitaire
Troubles
Événement indésirable
Fréquence
Candidose de la bouche et de la gorge
Fréquent
Pneumonie
Fréquent1, 3, 5
Bronchite
Fréquent1, 3
Candidose œsophagienne
Rare
Réactions d'hypersensibilité avec les
manifestations suivantes :
Réactions cutanées d'hypersensibilité
Peu fréquent
Angio-œdème (principalement œdème facial et oropharyngé
)
Rare
Symptômes respiratoires (dyspnée)
Peu fréquent
Symptômes respiratoires (bronchospasme)
Rare
Réactions anaphylactiques, y compris choc anaphylactique
Rare
Troubles endocriniens
Syndrome de Cushing, caractéristiques cushingoïdes,
Suppression surrénalienne , Retard de croissance chez
les enfants et les adolescents, Diminution de la densité minérale osseuse

Rare4
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Hypokaliémie
Fréquent3
Hyperglycémie
Peu fréquent4
Anxiété
Peu fréquent
Troubles du sommeil
Peu fréquent
Modifications comportementales, y compris hyperactivité psychomotrice
et irritabilité (principalement chez
les enfants)
Rare
Dépression, agressivité (principalement chez
les enfants)
Fréquence indéterminée
Troubles psychiatriques

Système Organe
Classe
Troubles du système nerveux
Troubles oculaires
Troubles cardiaques
Respiratoire,
Thoracique et
Médiastinal
Troubles
Effets indésirables Événement
Fréquence
Céphalées
Très fréquent1
Tremblements
Peu fréquent
Cataracte
Peu fréquent
Glaucome
Rare4
Palpitations
Peu fréquent
Tachycardie
Peu fréquent
Arythmies cardiaques (y compris supraventriculaire
tachycardie et extrasystoles).
Rare
Fibrillation auriculaire
Peu fréquent
Angine de poitrine
Peu fréquent
Rhinopharyngite
Très fréquent2,
3
Irritation de la gorge
Fréquent
Enrouement/dysphonie
Fréquent
Sinusite
Fréquent1, 3
Bronchospasme paradoxal
Troubles de la peau et
des tissus sous-cutanés
Troubles musculo-squelettiques et
Troubles du tissu conjonctif
1.
2.
3 .
4.
5.
Contusions
Rare4
Fréquent1, 3
Crampes musculaires
Fréquent
Fractures traumatiques
Fréquent1, 3
Arthralgie
Fréquent
Myalgie
Fréquent
Signalé fréquemment dans le placebo
Signalé très fréquemment dans le placebo
Signalé sur 3 ans dans une étude sur la BPCO
Voir rubrique 4.4
Voir rubrique 5.1.
Description de certains effets indésirables
Les effets secondaires pharmacologiques du traitement par les β2 agonistes, tels que tremblements,
palpitations et maux de tête, ont été rapportés, mais ont tendance à être transitoires. et
diminuer avec un traitement régulier.
Comme avec d'autres traitements par inhalation, un bronchospasme paradoxal peut survenir avec une
augmentation immédiate de la respiration sifflante et de l'essoufflement après l'administration.
Le bronchospasme paradoxal répond à un bronchodilatateur à action rapide et doit être traité immédiatement. Seretide Accuhaler doit être arrêté
immédiatement, le patient évalué et un traitement alternatif instauré si
nécessaire.
En raison du composant propionate de fluticasone, un enrouement et une candidose
(muguet) de la bouche et de la gorge et, rarement , de l'œsophage peut survenir chez
certains patients. L'enrouement et l'incidence des candidoses peuvent être soulagés
en se rinçant la bouche avec de l'eau et/ou en se brossant les dents après avoir utilisé le
produit. Les candidoses symptomatiques de la bouche et de la gorge peuvent être traitées avec un traitement antifongique topique
tout en continuant à utiliser Seretide Accuhaler.
Population pédiatrique
Les effets systémiques possibles incluent le syndrome de Cushing, les caractéristiques cushingoïdes,
la suppression surrénalienne et le retard de croissance chez les enfants et les adolescents (voir
rubrique 4.4). Les enfants peuvent également souffrir d'anxiété, de troubles du sommeil et
de changements de comportement, notamment d'hyperactivité et d'irritabilité.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament
est importante. Il permet un suivi continu de la balance bénéfice/risque
du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le système de la carte jaune à l'adresse :
www.mhra.gov.uk/whitecard.
4.9
Surdosage
Il n'existe aucune donnée disponible provenant des essais cliniques sur le surdosage avec Seretide,
cependant les données sur le surdosage avec les deux médicaments sont données ci-dessous :
Les signes et symptômes d'un surdosage en salmétérol sont des étourdissements, une augmentation de la pression artérielle systolique, des tremblements, des maux de tête et une tachycardie. Si le traitement par Seretide
doit être arrêté en raison d'un surdosage du composant agoniste β du médicament,
la fourniture d'un traitement stéroïdien de remplacement approprié doit être envisagée.
De plus, une hypokaliémie peut survenir et les taux sériques de potassium
doivent donc être surveillés. Un remplacement du potassium doit être envisagé.
Aigu : L'inhalation aiguë de doses de propionate de fluticasone supérieures à celles
recommandées peut entraîner une suppression temporaire de la fonction surrénalienne. Ceci
ne nécessite pas d'action d'urgence car la fonction surrénalienne est récupérée en quelques jours,
comme le vérifient les mesures du cortisol plasmatique.
Surdosage chronique de propionate de fluticasone inhalé : la réserve surrénalienne
doit être surveillée et un traitement par un corticostéroïde systémique peut être
nécessaire. Une fois stabilisé, le traitement doit être poursuivi avec une solution inhalée
corticostéroïde à la dose recommandée. Se référer à la rubrique 4.4 : risque de suppression surrénale
.
En cas de surdosage aigu et chronique en propionate de fluticasone, le traitement par Seretide
doit être poursuivi à une posologie appropriée pour le contrôle des symptômes.
5
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Adrénergiques en association avec des corticostéroïdes
ou d'autres médicaments, à l'excl. Anticholinergiques.
Code ATC :
R03AK06
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Seretide contient du salmétérol et du propionate de fluticasone qui ont des propriétés différentes
modes d’action. Les mécanismes d'action respectifs des deux médicaments sont
discutés ci-dessous :
Salmétérol :
Le salmétérol est un agoniste sélectif des récepteurs adrénergiques β2 à action prolongée (12 heures) avec une
longue chaîne latérale qui se lie à l'exo. -site du récepteur.
Le salmétérol produit une bronchodilatation d'une durée plus longue, durant au moins
12 heures, que les doses recommandées d'agonistes β2 conventionnels à courte durée d'action.
Propionate de fluticasone :
Propionate de fluticasone administré par inhalation aux doses recommandées, il exerce une
action anti-inflammatoire des glucocorticoïdes dans les poumons, entraînant une réduction
symptômes et exacerbations de l'asthme, avec moins d'effets indésirables que lorsque
les corticostéroïdes sont administrés par voie systémique.
Efficacité et sécurité cliniques
Essais cliniques Seretide sur l'asthme
Une étude de douze mois (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), chez 3 416
patients adultes et adolescents souffrant d'asthme persistant, a comparé l'innocuité et
l'efficacité de Seretide par rapport au corticostéroïde inhalé (propionate de fluticasone)
seul pour déterminer si les objectifs de prise en charge de l'asthme étaient réalisables.
Le traitement a été intensifié toutes les 12 semaines jusqu'à ce que **un contrôle total soit atteint
ou la dose la plus élevée du médicament à l'étude a été atteinte. GOAL a montré qu'un plus grand nombre de patients
traités par Seretide ont réussi à contrôler leur asthme que de patients traités par ICS
seuls et ce contrôle a été atteint avec une dose de corticostéroïdes plus faible.
*Un asthme bien contrôlé a été obtenu plus rapidement avec Seretide qu'avec
ICS seul. Le temps de traitement pour 50 % des sujets pour atteindre une première semaine individuelle bien contrôlée était de 16 jours pour Seretide contre 37 jours pour le groupe ICS. Dans le sous-groupe d'asthmatiques naïfs de stéroïdes, le délai avant une semaine individuelle bien contrôlée était de 16 jours dans le traitement par Seretide, contre 23 jours après le traitement par CSI. Les résultats globaux de l'étude ont montré : 
Pourcentage de patients atteignant un asthme *bien contrôlé (WC) et **totalement
contrôlé (TC) sur 12 mois
Salmétérol/FP
FP
Traitement pré-étude
WC
TC
WC
TC
Pas d'ICS (SABA seul)
78 %
50 %
70 %
40 %
CSI à faible dose (≤ 500 microgrammes
75 %
44 %
60 %
28 %
BDP ou équivalent/jour)
CSI à dose moyenne (>500 à 1 000
62 %
29 %
47 %
16 %
microgrammes de BDP ou équivalent/jour)
71 %
41 %
59 %
28 %
Résultats regroupés sur les 3
niveaux de traitement
*Asthme bien contrôlé ; symptômes occasionnels ou utilisation de SABA ou fonction pulmonaire
prévue inférieure à 80 % plus aucun réveil nocturne, aucune exacerbation et aucun effet secondaire imposant un
changement de traitement
**Contrôle total de l'asthme ; aucun symptôme, aucune utilisation de SABA, supérieur ou égal à 80 %
fonction pulmonaire prédite, aucun réveil nocturne, aucune exacerbation et aucun effet secondaire
imposant un changement de traitement
Les résultats de cette étude suggèrent que Seretide 50/100 microgrammes bd peut être
considéré comme traitement d'entretien initial chez les patients présentant un asthme persistant modéré pour lesquels un contrôle rapide de l'asthme est jugé essentiel (voir rubrique 4.2).
Une étude en double aveugle, randomisée et en groupes parallèles chez 318 patients présentant un asthme persistant
âgés de ≥18 ans ont évalué l'innocuité et la tolérabilité de
l'administration de deux inhalations deux fois par jour (double dose) de Seretide pendant deux
semaines. L'étude a montré que le doublement des inhalations de chaque dose de
Seretide pendant une période allant jusqu'à 14 jours entraînait une légère augmentation des événements indésirables liés aux β agonistes
(tremblements ; 1 patient [1 %] contre 0, palpitations ; 6 [3 %] contre 1 [<1%],
crampes musculaires ; 6[3 %] contre 1 [<1%]) et une incidence similaire d'événements indésirables
liés aux corticostéroïdes inhalés (par exemple, candidose orale ; 6 [6 %] contre 16 [8 %],
enrouement; 2 [2%] vs 4 [2%]) par rapport à une inhalation deux fois par jour. La
légère augmentation des événements indésirables liés aux agonistes β doit être prise en compte
si le médecin envisage de doubler la dose de Seretide chez les patients adultes
nécessitant une inhalation supplémentaire à court terme (jusqu'à 14 jours). corticostéroïdes.
Essais cliniques Seretide BPCO
TORCH était une étude de 3 ans visant à évaluer l'effet du traitement par Seretide
Accuhaler 50/500 microgrammes 2 fois par jour, salmétérol Accuhaler 50 microgrammes 2 fois par jour,
propionate de fluticasone ( FP) Accuhaler 500 microgrammes 2 fois par jour ou placebo sur la mortalité toutes causes confondues chez les patients atteints de BPCO. Les patients atteints de BPCO avec un VEMS initial
(pré-bronchodilatateur) <60 % de la normale prévue ont été randomisés pour
médicament en double aveugle. Au cours de l'étude, les patients ont eu droit au traitement habituel
contre la BPCO, à l'exception des autres corticostéroïdes inhalés, des bronchodilatateurs à action prolongée
et des corticostéroïdes systémiques à long terme. L'état de survie à 3
ans a été déterminé pour tous les patients, quel que soit l'arrêt du traitement à l'étude
. Le critère d'évaluation principal était la réduction de la mortalité toutes causes confondues à 3
ans pour Seretide vs Placebo.
Placebo
N = 1 524
Mortalité toutes causes confondues à 3 ans
231
Nombre de décès
(%)
(15,2 %)
Risque relatif vs
Placebo (IC)
N/A
Valeur p
Risque relatif
Seretide 50 /500 contre
N/A
composants (IC)
Valeur p
Salmétérol
50
N = 1521
FP 500
N = 1534
Seretide
50/500
N = 1533
205
(13,5 %)
0,879
(0,73, 1,06)
0,180
246
(16,0 %)
1,060
(0,89, 1,27)
0,525
193
(12,6 %)
0,825
(0,68, 1,00 )
0,0521
0,932
(0,77, 1,13)
0,481
0,774
(0,64, 0,93)
0,007
N/A
1. Valeur P non significative après ajustement pour 2 analyses intermédiaires sur la comparaison primaire de l'efficacité
à partir d'une analyse du log-rank stratifiée selon le statut tabagique
Il y avait une tendance vers une amélioration de la survie chez les sujets traités par Seretide
par rapport au placebo sur 3 ans, mais cela n'a pas été le cas n'atteignent pas le
niveau de signification statistique p≤0,05.
Le pourcentage de patients décédés dans les 3 ans pour des causes liées à la BPCO
était de 6,0 % pour le placebo, 6,1 % pour le salmétérol, 6,9 % pour la FP et 4,7 % pour
Seretide.
Le nombre moyen d'exacerbations modérées à sévères par an a été
significativement réduit avec Seretide par rapport au traitement par
salmétérol, FP et placebo (taux moyen dans le groupe Seretide 0,85 contre
0,97 dans le groupe salmétérol, 0,93 dans le groupe FP et 1,13 dans le groupe placebo). Cela se traduit par une réduction du taux d'exacerbations modérées à sévères
de 25 % (IC à 95 % : 19 % à 31 % ; p<0,001) par rapport au
placebo, et de 12 % par rapport au salmétérol (IC à 95 % : 5% à 19%, p=0,002) et
9% par rapport à la PF (IC 95% : 1% à 16%, p=0,024). Le salmétérol et le FP
ont réduit de manière significative les taux d'exacerbations par rapport au placebo de 15 % (95 %
IC : 7 % à 22 % ; p<0,001) et 18 % (IC à 95 % : 11 % à 24 % ; p<0,001)
respectivement.
Qualité de vie liée à la santé, telle que mesurée par le questionnaire respiratoire
de St George (SGRQ) a été amélioré par tous les traitements actifs par rapport
au placebo. L'amélioration moyenne sur trois ans pour Seretide
par rapport au placebo était de -3,1 unités (IC à 95 % : -4,1 à -2,1 ; p<0,001),
par rapport au salmétérol était de -2,2 unités (p<0,001) et par rapport à FP était
de -1,2 unités (p=0,017). Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquement pertinente.
La probabilité estimée sur 3 ans d'avoir une pneumonie signalée comme un effet indésirable
l'événement était de 12,3 % pour le placebo, 13,3 % pour le salmétérol, 18,3 % pour FP et 19,6 %
pour Seretide (rapport de risque pour Seretide vs placebo : 1,64, IC à 95 % : 1,33 à 2,01,
p<0,001). Il n’y a eu aucune augmentation des décès liés à la pneumonie ; les décès survenus pendant le traitement
qui ont été jugés principalement dus à une pneumonie étaient de 7 pour
le placebo, 9 pour le salmétérol, 13 pour la FP et 8 pour Seretide. Il n'y avait pas
de différence significative dans la probabilité de fracture osseuse (5,1 % placebo, 5,1 %
salmétérol, 5,4 % FP et 6,3 % Seretide ; rapport de risque pour Seretide par rapport au placebo :
1,22, IC à 95 % : 0,87 à 1,72, p = 0,248.
Des essais cliniques contrôlés par placebo, sur 6 et 12 mois, ont montré que
l'utilisation régulière de Seretide 50/500 microgrammes améliore la fonction pulmonaire et
réduit l'essoufflement et l'utilisation de médicaments de soulagement.
Les études SCO40043 et SCO100250 ont été randomisées, en double aveugle, en groupes
parallèles, et ont été répétées comparant l'effet de Seretide 50/250 microgrammes
par jour (une dose non autorisée pour la BPCO traitement dans l'Union européenne) avec
salmétérol 50 microgrammes deux fois par jour sur le taux annuel d'exacerbations modérées/sévères
chez des sujets atteints de BPCO avec un VEMS inférieur à 50 % prédit et
des antécédents d'exacerbations. Les exacerbations modérées/sévères ont été définies comme
une aggravation des symptômes nécessitant un traitement avec des corticostéroïdes oraux et/ou
des antibiotiques ou une hospitalisation.
Les essais comportaient une période préliminaire de 4 semaines au cours de laquelle tous les sujets ont reçu un traitement ouvert. salmétérol/ FP 50/250 pour standardiser la pharmacothérapie contre la BPCO et
stabiliser la maladie avant la randomisation pour recevoir le médicament à l'étude en aveugle pendant 52
 semaines. Les sujets ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir du salmétérol/FP 50/250 (ITT total
n = 776) ou du salmétérol (ITT total n = 778). Avant le début du traitement, les sujets ont cessé d'utiliser leurs médicaments antérieurs contre la BPCO, à l'exception des bronchodilatateurs à courte durée d'action. L'utilisation concomitante de bronchodilatateurs inhalés à action prolongée (agonistes β2 et
anticholinergiques), de produits combinés ipratropium/salbutamol, d'agonistes β2
oraux et de préparations de théophylline n'était pas autorisée pendant la période de traitement
. Les corticostéroïdes oraux et les antibiotiques étaient autorisés pour le traitement aigu
des exacerbations de BPCO avec des directives d'utilisation spécifiques. Les sujets
ont utilisé du salbutamol selon leurs besoins tout au long des études.
Les résultats des deux études ont montré que le traitement par Seretide 50/250 entraînait
un taux annuel significativement plus faible d'exacerbations modérées/sévères de la BPCO
par rapport au salmétérol (SCO40043 : 1,06 et 1,53 par sujet et par an,
respectivement , rapport de taux de 0,70, IC à 95 % : 0,58 à 0,83, p<0,001 ; SCO100250 :
1,10 et 1,59 par sujet et par an, respectivement, rapport de taux de 0,70, IC à 95 % :
0,58 à 0,83, p <0,001). Les résultats des mesures d'efficacité secondaires (délai jusqu'à
la première exacerbation modérée/sévère, taux annuel d'exacerbations nécessitant
des corticostéroïdes oraux et VEMS matinal avant l'administration) ont été significativement favorables
Seretide 50/250 microgrammes bd sur le salmétérol. Les profils d'événements indésirables étaient
similaire à l'exception d'une incidence plus élevée de pneumonies et d'effets secondaires locaux connus (candidose et dysphonie) dans le groupe Seretide 50/250
microgrammes 2 fois par jour par rapport au salmétérol. Des événements liés à la pneumonie
ont été rapportés chez 55 (7 %) sujets du groupe Seretide 50/250 microgrammes bd
et 25 (3 %) dans le groupe salmétérol. L'incidence accrue de
pneumonies signalées avec Seretide 50/250 microgrammes deux fois par jour semble être d'une
ampleur similaire à l'incidence rapportée après un traitement par Seretide
50/500 microgrammes deux fois par jour dans TORCH.
Le Salmeterol Multi -center Asthma Research Trial (SMART)
SMART était un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo,
étude en groupe parallèle de 28 semaines aux États-Unis qui a randomisé 13 176 patients pour recevoir du salmétérol (50 microgrammes deux fois par jour) et 13 179 patients pour recevoir un placebo en plus du traitement habituel de l'asthme des patients. Les patients ont été recrutés s'ils étaient âgés de ≥ 12
 ans, souffrant d'asthme et s'ils prenaient actuellement des médicaments contre l'asthme (mais pas un
BALA). L'utilisation de base de CSI au début de l'étude a été enregistrée, mais n'est pas requise dans l'étude
. Le critère d'évaluation principal de l'étude SMART était le nombre combiné de
décès d'origine respiratoire et d'expériences respiratoires mettant la vie en danger.
Principales conclusions de SMART : critère d'évaluation principal
Nombre
de
primaire
Risque relatif
événements liés aux critères d'évaluation/nombre de (intervalles de confiance
patients
à 95 %)
salmétérol
placebo
Tous les patients
50/13 176
36 /13 179
1,40 (0,91, 2,14)
Patients utilisant des stéroïdes inhalés
23/6 127
19/6 138
1,21 (0,66, 2,23)
Patients n'utilisant pas de stéroïdes inhalés 27/7 049
17/7 041
1,60 (0,87, 2,93)
stéroïdes
Patients afro-américains
20/2 366
5/2 319
4,10
(1,54,
10,90)
Groupe de patients
(Le risque en gras est statistiquement significatif au niveau de 95 %).
Clé résultats de SMART par utilisation de stéroïdes inhalés au départ : secondaire
critères d'évaluation
Nombre d'événements
d'évaluation secondaire
/nombre de patients
placebo salmétérol
Décès d'origine respiratoire
Risque relatif
(confiance à 95 %
intervalles)
Patients utilisant des stéroïdes inhalés
10/6 127
5/6138
2,01 (0,69, 5,86)
Patients n'utilisant pas de stéroïdes inhalés 14/7049
6/7041
2,28 (0,88, 5,94)
Décès combinés liés à l'asthme ou expérience mettant la vie en danger
Patients utilisant des stéroïdes inhalés
16/6 127
13/6 138
1,24 (0,60, 2,58)
Patients n'utilisant pas de stéroïdes inhalés 21/7 049
9/7 041
2,39 (1,10, 5,22)
stéroïdes
Décès liés à l'asthme
Patients utilisant des stéroïdes inhalés
4/6127
3/6138
1,35 (0,30, 6,04)
Patients n'utilisant pas de stéroïdes inhalés 9/7049
0/7041
*
(*=n'a pas pu être calculé car aucun événement dans le groupe placebo. Le risque en chiffres gras est
statistiquement significatif au niveau de 95 %. Les critères d'évaluation secondaires du tableau ci-dessus ont atteint
une signification statistique dans l'ensemble de la population.) Les critères d'évaluation secondaires de l'ensemble de la population avoir causé le décès ou une expérience mettant la vie en danger, le décès toutes causes confondues ou l'hospitalisation toutes causes confondues n'a pas eu lieu
atteignent une signification statistique dans l'ensemble de la population.
Population pédiatrique
Dans l'essai SAM101667, chez 158 enfants âgés de 6 à 16 ans souffrant d'asthme symptomatique
, l'association salmétérol/propionate de fluticasone est également
efficace pour doubler la dose de propionate de fluticasone en ce qui concerne le contrôle des symptômes et la fonction pulmonaire. Cette étude n'a pas été conçue pour étudier l'effet
sur les exacerbations.
Dans un essai de 12 semaines mené auprès d'enfants âgés de 4 à 11 ans [n = 257] traités soit par
salmétérol/propionate de fluticasone 50/100, soit par salmétérol. 50 microgrammes +
propionate de fluticasone 100 microgrammes deux fois par jour, les deux bras de traitement
ont connu une augmentation de 14 % du débit expiratoire maximal ainsi que
des améliorations du score des symptômes et de l'utilisation de salbutamol de secours. Il n'y avait aucune
différence entre les deux groupes de traitement. Il n'y avait aucune différence dans les paramètres de sécurité
entre les 2 bras de traitement.
Dans un essai de 12 semaines portant sur des enfants âgés de 4 à 11 ans [n=203] randomisés dans une
étude en groupes parallèles sur l'asthme persistant. et qui présentaient des symptômes sous
corticostéroïde inhalé, la sécurité était l'objectif principal. Les enfants ont reçu
soit du propionate de salmétérol/fluticasone (50/100 microgrammes), soit du propionate de fluticasone
(100 microgrammes) seuls deux fois par jour. Deux enfants sur
salmétérol/propionate de fluticasone et 5 enfants sous propionate de fluticasone
se sont retirés en raison d'une aggravation de l'asthme. Après 12 semaines, aucun enfant des deux groupes de traitement n'avait une excrétion urinaire de cortisol anormalement faible sur 24 heures. Il n'y avait pas d'autres différences dans le profil de sécurité entre les groupes de traitement.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
À des fins pharmacocinétiques, chaque composant peut être considéré séparément.
Salmétérol
Le salmétérol agit localement dans le poumon, les taux plasmatiques ne constituent donc pas une indication
d'effets thérapeutiques. De plus, seules des données limitées sont disponibles sur la
pharmacocinétique du salmétérol en raison de la difficulté technique du dosage du médicament
dans le plasma en raison des faibles concentrations plasmatiques aux doses thérapeutiques
(environ 200 picogrammes/mL ou moins ) obtenu après administration par inhalation.
Propionate de fluticasone
La biodisponibilité absolue d'une dose unique de propionate de fluticasone inhalé
chez les sujets sains varie entre environ 5 à 11 % de la dose nominale
en fonction du dispositif d'inhalation. utilisé. Chez les patients souffrant d'asthme ou de BPCO, un degré moindre d'exposition systémique au propionate de fluticasone inhalé
a été observée.
L'absorption systémique se produit principalement par les poumons et est initialement rapide, puis
prolongée. Le reste de la dose inhalée peut être avalé mais
contribue de manière minime à l'exposition systémique en raison de la faible solubilité aqueuse
et du métabolisme pré-systémique, ce qui entraîne une disponibilité orale inférieure à 1 %.
Il existe une augmentation de l'exposition systémique avec l'augmentation de la dose inhalée.
L'élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par une clairance plasmatique
élevée (1 150 ml/min), un volume de distribution important à l'état d'équilibre
(environ 300 L). et une demi-vie terminale d'environ 8 heures.
La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.
Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulation systémique.
La voie principale est le métabolisme en un métabolite acide carboxylique inactif, par
l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D'autres métabolites non identifiés sont
également trouvés dans les selles.
La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de 5 % de la dose est excrétée dans l'urine, principalement sous forme de métabolites. La majeure partie de la dose
est excrétée dans les fèces sous forme de métabolites et de médicament inchangé.
Population pédiatrique
Dans une analyse pharmacocinétique de population utilisant les données de 9 essais cliniques contrôlés
avec différents dispositifs (Diskus, dose mesurée inhalateur) qui
inclus 350 patients asthmatiques âgés de 4 à 77 ans (174 patients âgés de 4 à 11
ans) une exposition systémique plus élevée au propionate de fluticasone après
un traitement par Seretide Diskus 50/100 par rapport au propionate de fluticasone
Diskus 100 ont été observées .
Rapport moyen géométrique [IC à 90 %] pour l'association salmétérol/propionate de fluticasone vs.
propionate de fluticasone Comparaison Diskus chez les enfants et les populations adolescentes/adultes
Traitement (test vs réf)
Population
n
ASC
Cmax
Salmétérol/ fluticasone
propionate Diskus 50/100
propionate de fluticasone
Diskus 100
Salmétérol/fluticasone
propionate Diskus 50/100
propionate de fluticasone
Diskus 100
Enfants
(4 à 11 ans)
1,20 [1,06 –
1,37]
1,25 [1,11 – 1,41]
Adolescent 1,52 [1,08 –
/Adulte
2,13]
( ≥12 ans)
1,52 [1,08 – 2,16]
L’effet de 21 jours de traitement avec Seretide Inhaler 25/50 microgrammes (2
inhalations deux fois par jour avec ou sans espaceur) ou Seretide Diskus 50/100
microgrammes (1 inhalation deux fois par jour) a été évalué chez 31 enfants âgés de 4 à
11 ans. avec un asthme léger. L'exposition systémique au salmétérol était similaire pour
Seretide Inhaler, Seretide Inhaler avec espaceur et Seretide Diskus (126 pg
h/mL [IC à 95 % : 70, 225], 103 pg h/mL [IC à 95 % : 70, 225] 54, 200] et 110 pg h/mL
[IC à 95 % : 55, 219], respectivement). L'exposition systémique au propionate de fluticasone
était similaire pour Seretide Inhaler avec espaceur (107 pg h/mL [IC à 95 % : 45,7,
252,2]) et Seretide Diskus (138 pg h/mL [IC à 95 % : 69,3,
273,2]), mais inférieur
pour l'inhalateur Seretide (24 pg h/mL [IC à 95 % : 9,6, 60,2]).
5.3
Données de sécurité précliniques
Les seuls problèmes de sécurité pour l'usage humain découlant des études animales sur le salmétérol
et le propionate de fluticasone administrés séparément étaient des effets associés à des
actions pharmacologiques exagérées.
Dans les études de reproduction animale, Il a été démontré que les glucocorticoïdes induisent des malformations (fente palatine, malformations du squelette). Cependant, ces résultats expérimentaux sur des animaux ne semblent pas pertinents pour l'homme aux doses recommandées.
Les études animales avec le salmétérol ont montré une toxicité embryofœtale uniquement à des niveaux d'exposition élevés. Après l'administration concomitante, une incidence accrue de
artère ombilicale transposée et d'ossification incomplète de l'os occipital a été observée chez le rat
à des doses associées à des anomalies connues induites par les glucocorticoïdes.
6
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Excipient : Lactose monohydraté (qui contient des protéines du lait).
6.2
Incompatibilités
Non applicable.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
La poudre pour inhalation est contenue dans des plaquettes thermoformées maintenues sur une base formée recouverte de PVC
, avec un couvercle laminé en feuille pelable. La bandelette est contenue dans un
dispositif en plastique violet moulé.
Les dispositifs en plastique sont disponibles dans des récipients en carton contenant :
ou
ou
ou
ou
1 x 28 doses Accuhaler
1 x 60 doses Accuhaler
2 x 60 doses Accuhaler
3 x 60 doses Accuhaler
10 x 60 doses Accuhaler
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisé.
6.6
Précautions particulières d'élimination
L'Accuhaler libère une poudre qui est inhalée dans les poumons. Un indicateur de dose sur
l'Accuhaler indique le nombre de doses restantes. Pour des instructions détaillées d'utilisation, voir
la notice d'information destinée aux patients.
7
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Glaxo Wellcome UK Ltd
exerçant ses activités sous le nom de GlaxoSmithKline UK
Stockley Park West
Uxbridge
Middlesex UB11 1BT
8
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
PL 10949/0315
9
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 1er février 1999
Date du dernier renouvellement : 3 décembre 2008
10
DATE DE RÉVISION DU TEXTE
22/01/2016