SERETIDE ACCUHALER 50 MICROGRAM /250 MICROGRAM /DOSE INHALATION POWDER PRE-DISPENSED

RINGKASAN KARAKTERISTIK PRODUK
1
NAMA PRODUK OBAT
Seretide Accuhaler 50 mikrogram /250 mikrogram /dosis bubuk inhalasi, diracik terlebih dahulu.
2
KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap inhalasi memberikan dosis yang diberikan (dosisnya meninggalkan corong)
47 mikrogram salmeterol (sebagai salmeterol xinafoate) dan 231 mikrogram
flutikason propionat. Hal ini setara dengan dosis awal 50 mikrogram
salmeterol (sebagai salmeterol xinafoate) dan 250 mikrogram fluticasone propionate.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian 6.1.
3
BENTUK FARMASI
Serbuk inhalasi, sudah dibagikan sebelumnya.
Alat plastik cetakan berisi strip foil dengan 28 atau 60 lepuh yang ditempatkan secara teratur.
4
KHUSUSNYA KLINIS
4.1
Indikasi terapeutik
Asma
Seretide diindikasikan dalam pengobatan rutin asma dimana penggunaan produk kombinasi
(agonis β2 kerja panjang dan kortikosteroid inhalasi) sesuai:
-
pasien tidak cukup terkontrol dengan kortikosteroid inhalasi dan 'sesuai kebutuhan'
agonis β2 kerja pendek inhalasi
atau
-
pasien sudah cukup terkontrol dengan kortikosteroid inhalasi dan agonis β2 kerja panjang
Catatan: Seretide dengan kekuatan 50 mikrogram /100 mikrogram tidak sesuai untuk orang dewasa dan
anak-anak dengan asma berat.
Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK)
Seretide diindikasikan untuk pengobatan simtomatik pasien PPOK, dengan a
FEV1 <60% diprediksi normal (pra-bronkodilator) dan riwayat eksaserbasi
berulang, yang memiliki gejala signifikan meskipun sudah menjalani terapi bronkodilator teratur.
4.2
Posologi dan cara pemberian
Posologi
Cara pemberian: Penggunaan inhalasi.
Pasien harus diberitahu bahwa Seretide Accuhaler harus digunakan setiap hari untuk
manfaat optimal, bahkan ketika tanpa gejala.
Pasien harus diperiksa ulang secara teratur oleh dokter, sehingga kekuatan
Seretide yang mereka terima tetap optimal dan hanya diubah berdasarkan saran medis
. Dosis harus dititrasi ke dosis terendah dimana pengendalian gejala yang efektif dapat dipertahankan. Dimana pengendalian gejala
dipertahankan dengan kekuatan kombinasi terendah yang diberikan dua kali sehari
maka langkah selanjutnya dapat mencakup tes kortikosteroid inhalasi saja. Sebagai
alternatif, pasien yang membutuhkan agonis β2 kerja panjang dapat dititrasi menjadi
Seretide yang diberikan sekali sehari jika, menurut pendapat pemberi resep,
cukup untuk mempertahankan pengendalian penyakit. Jika dosis diberikan sekali sehari ketika
pasien memiliki riwayat gejala nokturnal, dosis harus diberikan pada
malam hari dan bila pasien memiliki riwayat gejala terutama pada siang hari, dosis
harus diberikan pada waktu
pagi.
Pasien harus diberi kekuatan Seretide yang mengandung
dosis fluticasone propionate yang sesuai dengan tingkat keparahan penyakitnya. Jika seorang
pasien memerlukan dosis di luar rejimen yang dianjurkan, sesuai
dosis agonis β2 dan/atau kortikosteroid harus diresepkan.
Dosis yang Direkomendasikan:
Asma
Dewasa dan remaja 12 tahun ke atas:
- Satu inhalasi 50 mikrogram salmeterol dan 100 mikrogram
fluticasone propionat dua kali sehari.
atau
- Satu kali hirup 50 mikrogram salmeterol dan 250 mikrogram
flutikason propionat dua kali sehari.
atau
- Satu kali hirup 50 mikrogram salmeterol dan 500 mikrogram
flutikason propionat dua kali sehari.
Uji coba Seretide jangka pendek dapat dianggap sebagai terapi pemeliharaan awal
pada orang dewasa atau remaja dengan asma persisten sedang (didefinisikan sebagai pasien
dengan gejala harian, penggunaan penyelamatan setiap hari, dan aliran udara sedang hingga parah
keterbatasan) yang memerlukan pengendalian asma secara cepat. Dalam kasus ini,
dosis awal yang dianjurkan adalah satu inhalasi 50 mikrogram salmeterol dan
100 mikrogram fluticasone propionate dua kali sehari. Setelah pengendalian asma
tercapai, pengobatan harus ditinjau dan dipertimbangkan apakah
pasien harus diberikan kortikosteroid inhalasi saja. Peninjauan
berkala terhadap pasien seiring penghentian pengobatan adalah hal yang penting.
Manfaat yang jelas belum ditunjukkan dibandingkan dengan flutikason inhalasi
propionat saja yang digunakan sebagai terapi pemeliharaan awal ketika satu atau dua dari
kriteria tingkat keparahannya hilang. Secara umum, kortikosteroid inhalasi tetap menjadi
pengobatan lini pertama bagi sebagian besar pasien. Seretide tidak ditujukan untuk
penatalaksanaan awal asma ringan. Seretide dengan kekuatan 50 mikrogram/100 mikrogram
tidak sesuai untuk orang dewasa dan anak-anak dengan asma berat;
dianjurkan untuk menetapkan dosis kortikosteroid inhalasi yang tepat
sebelum kombinasi tetap apa pun dapat digunakan pada pasien dengan asma berat.
Populasi anak-anak
Anak-anak berusia 4 tahun ke atas:
- Satu inhalasi 50 mikrogram salmeterol dan 100 mikrogram
flutikason propionat dua kali sehari.
Dosis maksimum flutikason propionat yang diberikan oleh Seretide
Accuhaler di anak-anak adalah 100 mikrogram dua kali sehari.
Tidak ada data yang tersedia untuk penggunaan Seretide pada anak-anak berusia di bawah 4 tahun.
COPD
Dewasa:
- Satu kali inhalasi salmeterol 50 mikrogram dan 500 mikrogram
flutikason propionat dua kali sehari.
Kelompok pasien khusus
Tidak perlu penyesuaian dosis pada pasien lanjut usia atau pada pasien dengan gangguan
ginjal. Tidak ada data yang tersedia untuk penggunaan Seretide pada pasien dengan
gangguan hati.
Menggunakan Accuhaler
Perangkat dibuka dan disiapkan dengan menggeser tuas. Corong kemudian ditempatkan
di dalam mulut dan bibir ditutup mengelilinginya. Dosisnya kemudian dapat dihirup dan perangkat
ditutup.
4.3
Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap salah satu zat aktif atau salah satu eksipien yang tercantum dalam
bagian 6.1.
4.4
Peringatan dan tindakan pencegahan khusus untuk penggunaan
Seretide Accuhaler tidak boleh digunakan untuk mengobati gejala asma akut
yang memerlukan bronkodilator kerja cepat dan pendek. Pasien harus
disarankan agar inhaler mereka digunakan untuk meredakan serangan asma akut
tersedia setiap saat.
Pasien tidak boleh mulai menggunakan Seretide selama eksaserbasi, atau jika mereka
mengalaminya asma yang memburuk secara signifikan atau memburuk secara akut.
Efek samping dan eksaserbasi serius terkait asma dapat terjadi selama
pengobatan dengan Seretide. Pasien harus diminta untuk melanjutkan pengobatan namun
mencari nasihat medis jika gejala asma tetap tidak terkontrol atau memburuk setelah
memulai Seretide.
Peningkatan kebutuhan penggunaan obat pereda (bronkodilator
kerja pendek), atau penurunan respons terhadap obat pereda menunjukkan
penurunan kontrol dan pasien harus diperiksa oleh dokter.
Kemunduran kontrol asma yang tiba-tiba dan progresif berpotensi mengancam nyawa dan pasien harus menjalani pemeriksaan medis segera.
Pertimbangan harus diberikan untuk meningkatkan terapi kortikosteroid.
Setelah gejala asma terkontrol, pertimbangan dapat diberikan untuk
mengurangi dosis Seretide secara bertahap. Peninjauan berkala terhadap pasien saat
pengobatan dihentikan adalah hal yang penting. Dosis efektif Seretide terendah
harus digunakan (lihat bagian 4.2).
Untuk pasien PPOK yang mengalami eksaserbasi, pengobatan dengan sistemik
kortikosteroid biasanya diindikasikan, oleh karena itu pasien harus diinstruksikan untuk
mencari pertolongan medis jika gejalanya memburuk dengan Seretide.
Pengobatan dengan Seretide tidak boleh dihentikan secara tiba-tiba pada pasien
asma karena risiko eksaserbasi. Terapi harus dikurangi di bawah
pengawasan dokter. Untuk pasien dengan PPOK, penghentian terapi mungkin juga
berhubungan dengan dekompensasi gejala dan harus diawasi oleh
dokter.
Seperti semua obat hirup yang mengandung kortikosteroid, Seretide harus
diberikan dengan hati-hati pada pasien dengan paru aktif atau diam
tuberkulosis dan infeksi jamur, virus atau infeksi lain pada saluran napas. Perawatan
yang tepat harus segera dilakukan, jika ada indikasi.
Jarang, Seretide dapat menyebabkan aritmia jantung, misalnya. supraventrikular
takikardia, ekstrasistol, dan fibrilasi atrium, serta penurunan sementara
kalium serum pada dosis terapi tinggi. Seretide harus digunakan dengan
hati-hati pada pasien dengan gangguan kardiovaskular berat atau kelainan
irama jantung dan pada pasien dengan diabetes mellitus, tirotoksikosis,
hipokalemia yang tidak terkoreksi atau pasien yang cenderung memiliki kadar
kalium serum yang rendah.< br> Ada laporan yang sangat jarang mengenai peningkatan kadar glukosa darah (lihat
bagian 4.8) dan hal ini harus dipertimbangkan ketika meresepkan pada pasien dengan
riwayat diabetes melitus.
Seperti terapi inhalasi lainnya, bronkospasme paradoks dapat terjadi dengan
peningkatan mengi dan sesak napas segera setelah pemberian dosis.
Bronkospasme paradoks memberikan respons terhadap bronkodilator kerja cepat dan
harus segera diobati. Seretide Accuhaler harus dihentikan
segera, penilaian pasien dan terapi alternatif dilakukan jika
diperlukan.
Efek samping farmakologis dari pengobatan agonis β2, seperti tremor,
jantung berdebar dan sakit kepala, telah dilaporkan, namun cenderung bersifat sementara dan
kurangi dengan terapi teratur.
Seretide mengandung laktosa hingga 12,5 miligram/dosis. Jumlah ini
biasanya tidak menimbulkan masalah pada orang yang mengalami intoleransi laktosa.
Efek sistemik dapat terjadi dengan kortikosteroid inhalasi apa pun, terutama pada
dosis tinggi yang diresepkan untuk jangka waktu lama. Efek ini jauh lebih kecil kemungkinannya
terjadi dibandingkan dengan kortikosteroid oral. Efek sistemik yang mungkin terjadi antara lain
sindrom Cushing, gambaran Cushingoid, penekanan adrenal, penurunan
kepadatan mineral tulang, katarak dan glaukoma, dan yang lebih jarang, serangkaian
efek psikologis atau perilaku termasuk hiperaktif psikomotorik,
tidur gangguan, kecemasan, depresi atau agresi (terutama pada anak-anak)
(lihat sub-judul Populasi anak di bawah untuk informasi mengenai efek
sistemik kortikosteroid inhalasi pada anak-anak dan remaja). Oleh karena itu, penting
agar pasien diperiksa secara teratur dan dosis kortikosteroid inhalasi
dikurangi hingga dosis terendah sehingga kontrol efektif
asma dapat dipertahankan.
Perawatan jangka panjang pada pasien dengan asma kortikosteroid inhalasi dosis tinggi dapat
mengakibatkan penekanan adrenal dan krisis adrenal akut. Kasus
penekanan adrenal dan krisis adrenal akut yang sangat jarang juga telah dijelaskan dengan
dosis fluticasone propionate antara 500 dan kurang dari 1000 mikrogram.
Situasi yang berpotensi memicu krisis adrenal akut termasuk trauma,
pembedahan, infeksi atau pengurangan dosis secara cepat. Gejala yang muncul
biasanya tidak jelas dan mungkin termasuk anoreksia, sakit perut, penurunan berat badan,
kelelahan, sakit kepala, mual, muntah, hipotensi, penurunan tingkat
kesadaran, hipoglikemia, dan kejang. Perlindungan kortikosteroid
sistemik tambahan harus dipertimbangkan selama periode stres atau
pembedahan elektif.
Manfaat terapi flutikason propionat inhalasi harus meminimalkan
kebutuhan akan steroid oral, namun pasien yang beralih dari steroid oral mungkin tetap ada
berisiko mengalami gangguan cadangan adrenal dalam waktu yang cukup lama. Oleh karena itu ini
pasien harus ditangani dengan perawatan khusus dan fungsi adrenokortikal
dipantau secara teratur. Pasien yang pernah memerlukan terapi kortikosteroid darurat dosis tinggi di masa lalu juga mungkin berisiko. Kemungkinan
gangguan sisa ini harus selalu diingat dalam situasi darurat dan
pilihan yang mungkin menimbulkan stres, dan pengobatan kortikosteroid
yang tepat harus dipertimbangkan. Tingkat kerusakan adrenal mungkin
memerlukan nasihat spesialis sebelum prosedur elektif.
Ritonavir dapat sangat meningkatkan konsentrasi flutikason propionat dalam
plasma. Oleh karena itu, penggunaan bersamaan harus dihindari, kecuali potensi
manfaatnya bagi pasien lebih besar daripada risiko efek samping kortikosteroid sistemik.
Ada juga peningkatan risiko efek samping sistemik ketika menggabungkan
fluticasone propionate dengan inhibitor CYP3A kuat lainnya (lihat bagian 4.5).
Ada peningkatan pelaporan infeksi saluran pernapasan bawah
(khususnya pneumonia dan bronkitis) dalam penelitian TORCH pada pasien dengan
PPOK yang menerima Seretide 50/500 mikrogram bd dibandingkan dengan plasebo serta
serta dalam penelitian SCO40043 dan SCO100250 yang membandingkan dosis Seretide, 50/250 mikrogram bd, dan salmeterol yang lebih rendah dari COPD yang tidak disetujui, 50
mikrogram bd saja (lihat bagian 4.8 dan bagian 5.1). Kejadian
pneumonia serupa pada kelompok Seretide terlihat di semua penelitian. Pada TORCH, pasien
yang lebih tua, pasien dengan indeks massa tubuh lebih rendah (<25 kg/m2) dan pasien dengan
penyakit yang sangat parah ( FEV1<30% prediksi) mempunyai risiko terbesar untuk berkembang
pneumonia terlepas dari pengobatannya. Dokter harus tetap waspada terhadap
kemungkinan terjadinya pneumonia dan infeksi saluran pernapasan bawah
lainnya pada pasien PPOK karena gambaran klinis dari infeksi tersebut dan
eksaserbasinya sering kali tumpang tindih. Jika pasien dengan PPOK berat
mengalami pneumonia, pengobatan dengan Seretide harus dievaluasi ulang.
Data dari uji klinis besar (Salmeterol Multi-Center Asthma Research
Trial, SMART) menyarankan orang Afrika-Amerika pasien berada pada peningkatan risiko
kejadian serius terkait pernapasan atau kematian saat menggunakan salmeterol dibandingkan
dengan plasebo (lihat bagian 5.1). Tidak diketahui apakah hal ini disebabkan
farmakogenetik atau faktor lainnya. Pasien berkulit hitam Afrika atau Afro-Karibia
Oleh karena itu, leluhur harus diminta untuk melanjutkan pengobatan namun tetap mencari saran
medis jika gejala asma tetap tidak terkontrol atau memburuk saat menggunakan
Seretide.
Penggunaan ketokonazol sistemik secara bersamaan meningkatkan paparan
sistemik terhadap salmeterol. Hal ini dapat menyebabkan peningkatan insiden
efek sistemik (misalnya perpanjangan interval QTc dan jantung berdebar).
Oleh karena itu, pengobatan bersamaan dengan ketoconazole atau inhibitor CYP3A4 kuat lainnya
harus dihindari kecuali manfaatnya lebih besar daripada manfaatnya. berpotensi
peningkatan risiko efek samping sistemik pengobatan salmeterol (lihat bagian
4.5).
Populasi anak-anak
Anak-anak dan remaja <16 tahun yang menggunakan flutikason dosis tinggi
propionat (biasanya ≥ 1000 mikrogram/hari) mungkin berisiko tertentu.
Efek sistemik dapat terjadi, terutama pada anak-anak dosis tinggi yang diresepkan untuk jangka waktu
lama. Efek sistemik yang mungkin terjadi antara lain sindrom Cushing, ciri-ciri Cushingoid, penekanan adrenal, krisis adrenal akut, dan keterbelakangan pertumbuhan pada
anak-anak dan remaja, dan yang lebih jarang lagi, serangkaian efek psikologis atau
perilaku termasuk hiperaktif psikomotorik, gangguan tidur,
kecemasan, depresi atau agresi. Pertimbangan harus diberikan untuk merujuk
anak atau remaja ke spesialis pernapasan anak.
Disarankan agar tinggi badan anak yang menerima pengobatan jangka panjang dengan kortikosteroid inhalasi
dipantau secara teratur. Dosis kortikosteroid inhalasi
harus dikurangi hingga dosis terendah sehingga pengendalian asma
efektif dapat dipertahankan.
4.5
Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk interaksi lainnya
β adrenergic blocker dapat melemahkan atau memusuhi efek salmeterol. Baik β-blocker nonselektif maupun selektif harus dihindari kecuali ada yang memaksa
alasan penggunaannya. Hipokalemia yang berpotensi serius dapat terjadi akibat terapi agonis β2. Perhatian khusus disarankan pada asma akut berat karena efek ini dapat
diperkuat dengan pengobatan bersamaan dengan turunan xantin, steroid, dan
diuretik.
Penggunaan bersamaan dengan obat lain yang mengandung β adrenergik dapat memiliki potensi
aditif efeknya.
Flutikason Propionat
Dalam keadaan normal, konsentrasi plasma flutikason propionat yang rendah
dicapai setelah pemberian dosis inhalasi, karena metabolisme lintas pertama yang ekstensif dan
yang tinggipembersihan sistemik yang dimediasi oleh sitokrom P450 3A4 di usus dan hati. Oleh karena itu,
interaksi obat yang signifikan secara klinis yang dimediasi oleh fluticasone propionate
kecil kemungkinannya.
Dalam studi interaksi pada subyek sehat dengan fluticasone propionate intranasal,
ritonavir (penghambat sitokrom P450 3A4 yang sangat kuat) 100 mg bid. meningkatkan
konsentrasi fluticasone propionate plasma beberapa ratus kali lipat, mengakibatkan
penurunan konsentrasi kortisol serum secara nyata. Informasi tentang interaksi ini
kurang untuk flutikason propionat inhalasi, namun diperkirakan terjadi peningkatan kadar flutikason
plasma propionat yang nyata. Kasus sindrom Cushing dan adrenal
penindasan telah dilaporkan. Kombinasi ini harus dihindari kecuali
manfaatnya lebih besar daripada peningkatan risiko efek samping glukokortikoid sistemik.
Dalam sebuah penelitian kecil pada sukarelawan sehat, penghambat CYP3A yang sedikit kurang manjur
ketoconazole meningkatkan paparan fluticasone propionate setelah pemberian obat. inhalasi
tunggal sebesar 150%. Hal ini menghasilkan penurunan kortisol plasma yang lebih besar
dibandingkan dengan flutikason propionat saja. Pengobatan bersama dengan inhibitor CYP3A
kuat lainnya, seperti itrakonazol, dan inhibitor CYP3A moderat, seperti
eritromisin, juga diperkirakan akan meningkatkan paparan flutikason propionat
sistemik dan risiko efek samping sistemik. Dianjurkan untuk berhati-hati dan pengobatan jangka panjang dengan obat-obatan tersebut harus dihindari jika mungkin.
Salmeterol
Inhibitor CYP3A4 yang kuat
Pemberian bersama ketoconazole (400 mg oral sekali sehari) dan salmeterol (50
mikrogram dihirup dua kali setiap hari) pada 15 subjek sehat selama 7 hari menghasilkan
peningkatan signifikan dalam paparan salmeterol plasma (1,4 kali lipat Cmax dan 15 kali lipat AUC).
Hal ini dapat menyebabkan peningkatan kejadian efek sistemik lainnya dari pengobatan
salmeterol (misalnya pemanjangan interval QTc dan jantung berdebar) dibandingkan dengan
pengobatan salmeterol atau ketokonazol saja (lihat bagian 4.4).
Efek yang signifikan secara klinis tidak terlihat pada tekanan darah, detak jantung, darah
kadar glukosa dan kalium darah. Pemberian bersamaan dengan ketoconazole tidak
meningkatkan waktu paruh eliminasi salmeterol atau meningkatkan akumulasi salmeterol
dengan pemberian dosis berulang.
Pemberian ketokonazol secara bersamaan harus dihindari, kecuali
manfaatnya lebih besar daripada potensi peningkatan risiko efek samping sistemik salmeterol
pengobatan. Kemungkinan terdapat risiko interaksi yang serupa dengan penghambat CYP3A4
kuat lainnya (misalnya itrakonazol, telitromisin, ritonavir).
Penghambat CYP 3A4 sedang
Pemberian bersama eritromisin (500 mg per oral tiga kali sehari ) dan salmeterol
(50 mikrogram dihirup dua kali sehari) pada 15 subjek sehat selama 6 hari menghasilkan
peningkatan paparan salmeterol yang kecil namun tidak signifikan secara statistik (1,4 kali lipat Cmax
dan AUC 1,2 kali lipat). Pemberian bersamaan dengan eritromisin tidak dikaitkan dengan
efek samping yang serius.
4.6
Kesuburan, kehamilan dan menyusui
Kesuburan
Tidak ada data pada manusia. Namun, penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek
salmeterol atau fluticasone propionate terhadap kesuburan.
Kehamilan
Sejumlah data moderat mengenai wanita hamil (antara 300 hingga 1000 hasil
kehamilan) menunjukkan tidak ada toksisitas salmeterol dan
fluticasone propionate yang bersifat malformatif atau feto/neonatal. Penelitian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi setelah
pemberian agonis adrenoreseptor β2 dan glukokortikosteroid (lihat bagian
5.3).
Pemberian Seretide pada wanita hamil hanya boleh dipertimbangkan jika
manfaat yang diharapkan bagi ibu adalah lebih besar dari risiko apa pun yang mungkin terjadi pada janin.
Dosis efektif flutikason propionat terendah yang diperlukan untuk mempertahankan
kontrol asma yang memadai harus digunakan dalam pengobatan wanita hamil.
Menyusui
Tidak diketahui apakah salmeterol dan flutikason propionat/metabolit diekskresikan
melalui ASI.
Penelitian telah menunjukkan bahwa salmeterol dan flutikason propionat, serta metabolitnya,
diekskresikan ke dalam susu tikus menyusui .
Risiko terhadap bayi baru lahir/bayi yang mendapat ASI tidak dapat dikesampingkan. Keputusan harus diambil
apakah akan menghentikan menyusui atau menghentikan terapi Seretide dengan mempertimbangkan
manfaat menyusui bagi anak dan manfaat terapi bagi
wanita.
4.7
Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Seretide Accuhaler tidak memiliki atau dapat diabaikan pengaruhnya terhadap kemampuan mengemudi dan
menggunakan mesin.
4.8
Efek yang tidak diinginkan
Karena Seretide mengandung salmeterol dan fluticasone propionate, maka ketik dan
tingkat keparahan reaksi merugikan yang terkait dengan masing-masing senyawa mungkin
diharapkan. Tidak ada kejadian efek samping tambahan setelah
pemberian kedua senyawa secara bersamaan.
Efek samping yang dikaitkan dengan salmeterol/flutikason
propionat diberikan di bawah ini, dicantumkan berdasarkan kelas dan frekuensi organ sistem.
Frekuensi didefinisikan sebagai: sangat umum (≥1/10), umum (≥1/100 hingga <1/10),
tidak umum (≥1/1000 hingga <1/100), jarang (≥1/10,000 hingga <1/1000) dan tidak diketahui
(tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia). Frekuensi diperoleh dari
data uji klinis. Kejadian pada plasebo tidak diperhitungkan.
Sistem Organ
Kelas
Infeksi &
Infestasi
Sistem Kekebalan Tubuh
Gangguan
Kejadian Buruk
Frekuensi
Kandidiasis mulut dan tenggorokan
Umum
Pneumonia
Umum1, 3, 5
Bronkitis
Umum1, 3
Kandidiasis esofagus
Jarang
Reaksi hipersensitivitas dengan
manifestasi berikut:
Reaksi hipersensitivitas kulit
Jarang
Angioedema (terutama pada wajah dan orofaring
edema)
Jarang
Gejala pernapasan (dispnea)
Jarang
Gejala pernafasan (bronkospasme)
Jarang
Reaksi anafilaksis termasuk anafilaksis
syok
Jarang
Gangguan
Endokrin
Sindrom Cushing, gambaran Cushingoid,
Penekanan adrenal , Keterbelakangan pertumbuhan pada
anak-anak dan remaja, Penurunan kepadatan mineral
tulang
Jarang4
Metabolisme &
Gangguan Gizi
Hipokalemia
Umum3
Hiperglikemia
Jarang4
Kecemasan
Jarang
Gangguan tidur
Jarang
Perubahan perilaku, termasuk psikomotor
hiperaktif dan mudah tersinggung (terutama pada
anak-anak)
Jarang
Depresi, agresi (terutama pada
anak-anak)
Tidak Diketahui
Gangguan Psikiatri

Sistem Organ
Kelas
Sistem Saraf
Gangguan
Gangguan Mata
Gangguan Jantung
Pernafasan,
Thoraks &
Mediastinum
Gangguan
Merugikan Acara
Frekuensi
Sakit kepala
Sangat Umum1
Gemetar
Jarang
Katarak
Jarang
Glaukoma
Jarang4
Palpitasi
Jarang
Takikardia
Jarang
Aritmia jantung (termasuk supraventrikular
takikardia dan ekstrasistol).
Jarang
Fibrilasi atrium
Jarang
Angina pectoris
Jarang
Nasofaringitis
Sangat Umum2,
3
Iritasi tenggorokan
Umum
Suara serak/disfonia
Umum
Sinusitis
Umum1, 3
Bronkospasme paradoks
Gangguan
kulit dan
jaringan subkutan
Gangguan muskuloskeletal &
Jaringan ikat

1.
2.
3 .
4.
5.
Kontusio
Jarang4
Umum1, 3
Kram otot
Umum
Patah tulang traumatis
Umum1, 3
Arthralgia
Umum
Mialgia
Umum
Umumnya dilaporkan pada plasebo
Sangat umum dilaporkan pada plasebo
Dilaporkan lebih dari 3 tahun dalam penelitian COPD
Lihat bagian 4.4
Lihat bagian 5.1.
Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
Efek samping farmakologis dari pengobatan agonis β2, seperti tremor,
jantung berdebar dan sakit kepala, telah dilaporkan, namun cenderung bersifat sementara dan
berkurang dengan terapi teratur.
Seperti terapi inhalasi lainnya, bronkospasme paradoks dapat terjadi dengan
peningkatan mengi dan sesak napas segera setelah pemberian dosis.
Bronkospasme paradoks memberikan respons terhadap bronkodilator kerja cepat dan
harus segera diobati. Seretide Accuhaler harus dihentikan
segera, pasien diperiksa dan terapi alternatif dilakukan jika
diperlukan.
Karena komponen flutikason propionat, suara serak dan kandidiasis
(sariawan) pada mulut dan tenggorokan dan, jarang , kerongkongan dapat terjadi pada
beberapa pasien. Suara serak dan kejadian kandidiasis dapat diatasi
dengan membilas mulut dengan air dan/atau menyikat gigi setelah menggunakan
produk. Kandidiasis mulut dan tenggorokan yang bergejala dapat diobati dengan
terapi antijamur topikal sambil tetap melanjutkan dengan Seretide Accuhaler.
Populasi anak-anak
Kemungkinan efek sistemik termasuk sindrom Cushing, gambaran Cushingoid,
penekanan adrenal dan keterbelakangan pertumbuhan pada anak-anak dan remaja (lihat
bagian 4.4). Anak-anak juga mungkin mengalami kecemasan, gangguan tidur, dan
perubahan perilaku, termasuk hiperaktif dan mudah tersinggung.
Pelaporan dugaan reaksi merugikan
Melaporkan dugaan reaksi merugikan setelah produk obat
disetujui adalah hal yang penting. Hal ini memungkinkan pemantauan berkelanjutan terhadap keseimbangan manfaat/risiko
produk obat. Profesional layanan kesehatan diminta untuk melaporkan
dugaan reaksi merugikan melalui Skema Kartu Kuning di:
www.mhra.gov.uk/Yellowcard.
4.9
Overdosis
Tidak ada data yang tersedia dari uji klinis mengenai overdosis dengan Seretide,
namun data mengenai overdosis dengan kedua obat tersebut diberikan di bawah ini:
Tanda dan gejala overdosis salmeterol adalah pusing,
peningkatan tekanan darah sistolik, tremor, sakit kepala, dan takikardia. Jika terapi Seretide
harus dihentikan karena overdosis komponen agonis β obat,
pemberian terapi steroid pengganti yang tepat harus dipertimbangkan.
Selain itu, hipokalemia dapat terjadi dan oleh karena itu kadar kalium serum
harus dipantau. Penggantian kalium harus dipertimbangkan.
Akut: Penghirupan akut dosis fluticasone propionate yang melebihi
yang direkomendasikan dapat menyebabkan penekanan fungsi adrenal untuk sementara. Hal ini
tidak memerlukan tindakan darurat karena fungsi adrenal pulih dalam beberapa hari,
sebagaimana diverifikasi oleh pengukuran kortisol plasma.
Overdosis kronis flutikason propionat inhalasi: Cadangan adrenal
harus dipantau dan diobati dengan kortikosteroid sistemik mungkin
diperlukan. Bila sudah stabil, pengobatan harus dilanjutkan dengan inhalasi
kortikosteroid sesuai dosis yang dianjurkan. Lihat bagian 4.4: risiko penekanan
adrenal.
Dalam kasus overdosis flutikason propionat akut dan kronis, terapi Seretide
harus dilanjutkan dengan dosis yang sesuai untuk mengendalikan gejala.
5
SIFAT FARMAKOLOGI
5.1
Sifat farmakodinamik
Kelompok Farmakoterapi: Adrenergik dalam kombinasi dengan kortikosteroid
atau obat lain, kecuali. Antikolinergik.
Kode ATC:
R03AK06
Mekanisme kerja dan efek farmakodinamik
Seretide mengandung salmeterol dan fluticasone propionate yang mempunyai efek berbeda
mode tindakan. Masing-masing mekanisme kerja kedua obat
dibahas di bawah ini:
Salmeterol:
Salmeterol adalah agonis adrenoseptor β2 kerja panjang selektif (12 jam) dengan
rantai samping panjang yang berikatan dengan ekso -situs reseptor.
Salmeterol menghasilkan durasi bronkodilatasi yang lebih lama, berlangsung setidaknya
12 jam, dibandingkan dosis yang direkomendasikan agonis β2 kerja pendek konvensional.
Fluticasone propionate:
Fluticasone propionate diberikan melalui inhalasi pada dosis yang dianjurkan memiliki
tindakan anti-inflamasi glukokortikoid di dalam paru-paru, sehingga mengurangi
gejala dan eksaserbasi asma, dengan efek samping yang lebih sedikit dibandingkan bila
kortikosteroid diberikan secara sistemik.
Kemanjuran dan keamanan klinis
Uji klinis Asma Seretide
Sebuah penelitian selama dua belas bulan (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), pada 3416
pasien dewasa dan remaja dengan asma persisten, membandingkan keamanan dan
kemanjuran Seretide versus kortikosteroid inhalasi (Fluticasone Propionate)
saja untuk menentukan apakah tujuan penatalaksanaan asma dapat dicapai.
Pengobatan dapat dicapai.
ditingkatkan setiap 12 minggu hingga **kontrol total tercapai
atau dosis obat studi tertinggi tercapai. GOAL menunjukkan lebih banyak pasien
yang diobati dengan Seretide mencapai pengendalian asma dibandingkan pasien yang diobati dengan ICS
saja dan pengendalian ini dicapai dengan dosis kortikosteroid yang lebih rendah.
*Asma yang terkontrol dengan baik dicapai lebih cepat dengan Seretide dibandingkan dengan
ICS saja. Waktu pengobatan bagi 50% subjek untuk mencapai
minggu pertama yang terkontrol dengan baik adalah 16 hari untuk Seretide dibandingkan dengan 37 hari
untuk kelompok ICS. Pada kelompok penderita asma yang naif steroid, waktu
minggu yang terkontrol dengan baik adalah 16 hari dengan pengobatan Seretide
dibandingkan dengan 23 hari setelah pengobatan dengan ICS.
Hasil penelitian secara keseluruhan menunjukkan:
Persentase Pasien yang Mencapai Asma *Terkontrol Baik (WC) dan **Total
Terkendali (TC) selama 12 bulan
Salmeterol/FP
FP
Pengobatan Pra-Studi
WC
TC
WC
TC
Tanpa ICS (SABA saja)
78%
50%
70%
40%
ICS dosis rendah ( ≤500 mikrogram
75%
44%
60%
28%
BDP atau setara/hari)
ICS dosis sedang (>500 hingga 1000
62%
29%
47%
16%
mikrogram BDP atau setara/hari)
71%
41%
59%
28%
Hasil yang dikumpulkan di 3
tingkat pengobatan
*Asma terkontrol dengan baik; gejala sesekali atau penggunaan SABA atau kurang dari 80% prediksi fungsi paru
ditambah tidak terbangun di malam hari, tidak ada eksaserbasi dan tidak ada efek samping yang memaksa
perubahan terapi
**Kontrol total asma; tidak ada gejala, tidak ada penggunaan SABA, lebih dari atau sama dengan 80%
prediksi fungsi paru, tidak terbangun di malam hari, tidak ada eksaserbasi dan tidak ada efek samping
mendorong perubahan terapi
Hasil penelitian ini menyarankan bahwa Seretide 50/100 mikrogram bd mungkin
dianggap sebagai terapi pemeliharaan awal pada pasien dengan asma
persisten sedang yang dianggap penting untuk mengontrol asma secara cepat (lihat bagian 4.2).
Sebuah studi kelompok paralel, acak, dan tersamar ganda pada 318 pasien dengan
asma persisten berusia ≥18 tahun mengevaluasi keamanan dan tolerabilitas
pemberian Seretide dua kali sehari (dosis ganda) dua kali inhalasi selama dua
minggu. Penelitian menunjukkan bahwa menggandakan penghirupan setiap kekuatan
Seretide hingga 14 hari menghasilkan sedikit peningkatan efek samping
terkait agonis β (tremor; 1 pasien [1%] vs 0, jantung berdebar; 6 [3%] vs 1 [<1%],
kram otot; 6[3%] vs 1 [<1%]) dan insiden serupa dari efek samping terkait kortikosteroid inhalasi (misalnya kandidiasis oral; 6 [6%] vs 16 [8%],
suara serak; 2 [2%] vs 4 [2%]) dibandingkan dengan satu inhalasi dua kali sehari.
peningkatan kecil pada efek samping terkait agonis β harus diperhitungkan
jika menggandakan dosis Seretide dipertimbangkan oleh dokter pada pasien dewasa
yang memerlukan tambahan inhalasi jangka pendek (hingga 14 hari) terapi kortikosteroid.
Uji klinis PPOK Seretide
TORCH adalah penelitian selama 3 tahun untuk menilai efek pengobatan dengan Seretide
Accuhaler 50/500 mikrogram bd, salmeterol Accuhaler 50 mikrogram bd,
fluticasone propionate ( FP) Accuhaler 500 mikrogram bd atau plasebo pada semua menyebabkan kematian pada pasien PPOK. Pasien PPOK dengan nilai awal
(pra-bronkodilator) FEV1 <60% dari prediksi normal diacak untuk
pengobatan double-blind. Selama penelitian, pasien diizinkan menjalani
terapi PPOK biasa dengan pengecualian kortikosteroid inhalasi lainnya, bronkodilator
kerja panjang, dan kortikosteroid sistemik jangka panjang. Status kelangsungan hidup dalam 3
tahun ditentukan untuk semua pasien tanpa memperhatikan penghentian pengobatan
penelitian. Titik akhir utamanya adalah pengurangan semua penyebab kematian dalam 3
tahun untuk Seretide vs Placebo.
Placebo
N = 1524
Semua penyebab kematian dalam 3 tahun
231
Jumlah kematian
(%)
(15,2%)
Rasio Bahaya vs
Placebo (CI)
N/A
nilai p
Rasio Bahaya
Seretide 50 /500 vs
T/A
komponen (CI)
nilai p
Salmeterol
50
N = 1521
FP 500
N = 1534
Seretide
50/500
N = 1533
205
(13,5%)
0,879
(0,73, 1,06)
0,180
246
(16,0%)
1,060
(0,89, 1,27)
0,525
193
(12,6%)
0,825
(0,68, 1,00 )
0.0521
0.932
(0.77, 1.13)
0.481
0.774
(0.64, 0.93)
0.007
N/A
1. Nilai P setelahnya tidak signifikan penyesuaian untuk 2 analisis sementara pada efikasi primer
perbandingan dari analisis log-rank yang dikelompokkan berdasarkan status merokok
Ada kecenderungan peningkatan kelangsungan hidup pada subjek yang diobati dengan Seretide
dibandingkan dengan plasebo selama 3 tahun, namun hal ini berhasil tidak mencapai
tingkat signifikansi statistik p≤0.05.
Persentase pasien yang meninggal dalam waktu 3 tahun karena penyebab terkait PPOK adalah 6,0% untuk plasebo, 6,1% untuk salmeterol, 6,9% untuk KB dan 4,7% untuk
Seretide.
Jumlah rata-rata eksaserbasi sedang hingga berat per tahun
berkurang secara signifikan dengan Seretide dibandingkan dengan pengobatan dengan
salmeterol, FP, dan plasebo (rata-rata pada kelompok Seretide 0,85 dibandingkan
dengan 0,97 pada kelompok salmeterol, 0,93 pada kelompok KB dan 1,13 pada
plasebo). Hal ini berarti penurunan tingkat
eksaserbasi sedang hingga berat sebesar 25% (95% CI: 19% hingga 31%; p<0,001) dibandingkan dengan
plasebo, 12% dibandingkan dengan salmeterol (95% CI : 5% hingga 19%, p=0.002) dan
9% dibandingkan dengan KB (95% CI: 1% hingga 16%, p=0.024). Salmeterol dan FP
secara signifikan mengurangi tingkat eksaserbasi dibandingkan dengan plasebo sebesar 15% (95%
CI: 7% hingga 22%; p<0,001) dan 18% (95% CI: 11% hingga 24%; p<0,001)
masing-masing.
Kualitas Hidup Terkait Kesehatan, yang diukur dengan Kuesioner
Pernafasan St George (SGRQ) membaik dengan semua pengobatan aktif dibandingkan
dengan plasebo. Peningkatan rata-rata selama tiga tahun untuk Seretide
dibandingkan dengan plasebo adalah -3,1 unit (95% CI: -4,1 hingga -2,1; p<0,001),
dibandingkan dengan salmeterol adalah -2,2 unit (p<0,001) dan dibandingkan dengan FP adalah
-1,2 unit (p=0,017). Penurunan sebesar 4 unit dianggap relevan secara klinis.
Perkiraan kemungkinan terkena pneumonia dalam 3 tahun dilaporkan sebagai hal yang merugikan
kejadiannya adalah 12,3% untuk plasebo, 13,3% untuk salmeterol, 18,3% untuk FP dan 19,6%
untuk Seretide (Rasio bahaya untuk Seretide vs plasebo: 1,64, 95% CI: 1,33 hingga 2,01,
p<0,001). Tidak ada peningkatan kematian terkait pneumonia; kematian saat dalam
pengobatan yang diputuskan sebagai penyebab utama pneumonia adalah 7 untuk
plasebo, 9 untuk salmeterol, 13 untuk FP dan 8 untuk Seretide. Tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam kemungkinan patah tulang (plasebo 5,1%, salmeterol 5,1%
, FP 5,4%, dan Seretide 6,3%; Rasio bahaya untuk Seretide vs plasebo:
1,22, 95% CI: 0,87 hingga 1,72, p=0,248.
Uji klinis terkontrol plasebo, selama 6 dan 12 bulan, menunjukkan bahwa
penggunaan Seretide 50/500 mikrogram secara teratur meningkatkan fungsi paru-paru dan
mengurangi sesak napas dan penggunaan obat pereda nyeri.
Penelitian SCO40043 dan SCO100250 dilakukan secara acak, tersamar ganda, kelompok
paralel, penelitian ulangan yang membandingkan efek Seretide 50/250 mikrogram
bd (dosis yang tidak diizinkan untuk COPD pengobatan di Uni Eropa) dengan
salmeterol 50 mikrogram bd pada tingkat tahunan eksaserbasi
sedang/berat pada subjek PPOK dengan FEV1 kurang dari 50% prediksi dan
riwayat eksaserbasi. Eksaserbasi sedang/berat didefinisikan sebagai
gejala yang memburuk sehingga memerlukan pengobatan dengan kortikosteroid oral dan/atau
antibiotik atau rawat inap di rumah sakit.
Uji coba ini berlangsung selama 4 minggu dan seluruh subjek menerima label terbuka salmeterol/ FP 50/250 untuk standarisasi farmakoterapi PPOK dan
menstabilkan penyakit sebelum pengacakan untuk studi pengobatan secara blinded selama 52
minggu. Subjek diacak 1:1 dengan salmeterol/FP 50/250 (total ITT
n=776) atau salmeterol (total ITT n=778). Sebelum penelitian, subjek menghentikan
penggunaan obat PPOK sebelumnya kecuali bronkodilator kerja pendek. Penggunaan
bronkodilator inhalasi jangka panjang (agonis β2 dan
antikolinergik), produk kombinasi ipratropium/salbutamol, agonis β2
oral, dan sediaan teofilin tidak diperbolehkan selama masa pengobatan
. Kortikosteroid oral dan antibiotik diperbolehkan untuk
pengobatan eksaserbasi PPOK akut dengan pedoman penggunaan yang spesifik. Subyek
menggunakan salbutamol sesuai kebutuhan selama penelitian.
Hasil kedua penelitian menunjukkan bahwa pengobatan dengan Seretide 50/250 menghasilkan
tingkat eksaserbasi PPOK sedang/berat per tahun yang jauh lebih rendah
dibandingkan dengan salmeterol (SCO40043: 1,06 dan 1,53 per subjek per tahun,
masing-masing , rasio tarif 0,70, 95% CI: 0,58 hingga 0,83, p<0,001; SCO100250:
masing-masing 1,10 dan 1,59 per subjek per tahun, rasio tarif 0,70, 95% CI:
0,58 hingga 0,83, p <0,001). Temuan untuk ukuran efikasi sekunder (waktu untuk
eksaserbasi sedang/berat pertama, tingkat eksaserbasi tahunan yang membutuhkan
kortikosteroid oral, dan dosis pagi (AM) FEV1) secara signifikan lebih disukai
Seretide 50/250 mikrogram bd atas salmeterol. Profil kejadian buruk adalah
serupa dengan pengecualian insiden pneumonia yang lebih tinggi dan
efek samping lokal yang diketahui (kandidiasis dan disfonia) pada kelompok Seretide 50/250
mikrogram bd dibandingkan dengan salmeterol. Kejadian terkait pneumonia
dilaporkan pada 55 (7%) subjek pada kelompok Seretide 50/250 mikrogram bd
dan 25 (3%) pada kelompok salmeterol. Peningkatan insiden
pneumonia yang dilaporkan dengan Seretide 50/250 mikrogram bd tampaknya
besarnya sama dengan insiden yang dilaporkan setelah pengobatan dengan Seretide
50/500 mikrogram bd di TORCH.
Salmeterol Multi -center Asthma Research Trial (SMART)
SMART adalah uji coba multi-pusat, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo,
studi kelompok paralel selama 28 minggu di AS yang mengacak 13.176 pasien untuk
salmeterol (50 mikrogram dua kali sehari) dan 13.179 pasien untuk menerima plasebo
selain terapi asma yang biasa dilakukan pasien. Pasien didaftarkan jika berusia ≥12
tahun, menderita asma, dan jika sedang menggunakan obat asma (tetapi bukan
LABA). Penggunaan ICS awal pada awal penelitian dicatat, namun tidak diwajibkan dalam
penelitian. Titik akhir utama dalam SMART adalah gabungan jumlah
kematian terkait pernapasan dan pengalaman yang mengancam jiwa terkait pernapasan.
Temuan utama dari SMART: titik akhir primer
Jumlah

primer
Risiko Relatif
kejadian titik akhir /jumlah (95% kepercayaan
pasien
interval)
salmeterol
plasebo
Semua pasien
50/13,176
36 /13,179
1,40 (0,91, 2,14)
Pasien yang menggunakan steroid inhalasi
23/6,127
19/6,138
1,21 (0,66, 2,23)
Pasien yang tidak menggunakan steroid inhalasi 27/7,049
17/7,041
1,60 (0,87, 2,93)
steroid
pasien Afrika-Amerika
20/2,366
5/2,319
4,10
(1,54,
10,90)
Kelompok pasien
(Risiko yang dicetak tebal signifikan secara statistik pada tingkat 95%.)
Kunci temuan dari SMART dengan penggunaan steroid inhalasi pada awal: sekunder
titik akhir
Jumlah kejadian
titik akhir
sekunder
/jumlah pasien
salmeterol plasebo
Kematian terkait pernapasan
Risiko Relatif
(keyakinan 95%
interval)
Pasien yang menggunakan steroid inhalasi
10/6127
5/6138
2.01 (0.69, 5.86)
Pasien yang tidak menggunakan steroid inhalasi 14/7049
6/7041
2.28 (0.88, 5.94)
Gabungan kematian terkait asma atau pengalaman yang mengancam jiwa
Pasien yang menggunakan steroid inhalasi
16/6127
13/6138
1.24 (0.60, 2.58)
Pasien yang tidak menggunakan steroid inhalasi 21/7049
9/7041
2.39 (1.10, 5.22)
steroid
Kematian terkait asma
Pasien yang menggunakan steroid inhalasi
4/6127
3/6138
1.35 (0.30, 6.04)
Pasien yang tidak menggunakan steroid inhalasi 9/7049
0/7041
*
(*=tidak dapat dihitung karena tidak ada kejadian pada kelompok plasebo. Risiko dalam angka yang dicetak tebal
signifikan secara statistik pada tingkat 95%. Titik akhir sekunder pada tabel di atas mencapai
signifikansi statistik pada seluruh populasi.) Titik akhir sekunder dari gabungan semua
> menyebabkan kematian atau pengalaman yang mengancam jiwa, semua menyebabkan kematian, atau tidak semua menyebabkan rawat inap
mencapai signifikansi statistik pada seluruh populasi.
Populasi anak
Dalam uji coba SAM101667, pada 158 anak berusia 6 hingga 16 tahun dengan gejala asma
, kombinasi salmeterol/flutikason propionat sama
berkhasiat untuk menggandakan dosis fluticasone propionate mengenai kontrol
gejala dan fungsi paru-paru. Penelitian ini tidak dirancang untuk menyelidiki dampak
terhadap eksaserbasi.
Dalam uji coba selama 12 minggu terhadap anak-anak berusia 4 hingga 11 tahun [n=257] yang diobati dengan
salmeterol/fluticasone propionate 50/100 atau salmeterol 50 mikrogram +
flutikason propionat 100 mikrogram dua kali sehari, kedua kelompok pengobatan
mengalami peningkatan laju aliran ekspirasi puncak sebesar 14% serta
peningkatan skor gejala dan penggunaan salbutamol penyelamat. Tidak ada
perbedaan antara kedua kelompok pengobatan. Tidak ada perbedaan
parameter keamanan antara kedua kelompok pengobatan.
Dalam uji coba selama 12 minggu terhadap anak-anak berusia 4 hingga 11 tahun [n=203] diacak dalam
penelitian kelompok paralel dengan asma persisten dan yang menunjukkan gejala
kortikosteroid inhalasi, keamanan adalah tujuan utama. Anak-anak menerima
salmeterol/flutikason propionat (50/100 mikrogram) atau flutikason
propionat (100 mikrogram) saja dua kali sehari. Dua anak aktif
salmeterol/fluticasone propionate dan 5 anak yang menggunakan fluticasone propionate
mengundurkan diri karena asma yang memburuk. Setelah 12 minggu, tidak ada anak dalam
kelompok pengobatan yang memiliki ekskresi kortisol urin 24 jam yang sangat rendah. Tidak ada
perbedaan lain dalam profil keamanan antara kelompok pengobatan.
5.2
Sifat farmakokinetik
Untuk tujuan farmakokinetik setiap komponen dapat dipertimbangkan secara terpisah.
Salmeterol
Salmeterol bekerja secara lokal di dalam paru-paru oleh karena itu kadar plasma bukan merupakan indikasi
dari efek terapeutik. Selain itu, hanya terdapat sedikit data yang tersedia mengenai
farmakokinetik salmeterol karena kesulitan teknis dalam pengujian
obat dalam plasma karena rendahnya konsentrasi plasma pada dosis terapeutik
(sekitar 200 pikogram /mL atau kurang ) dicapai setelah pemberian dosis inhalasi.
Flutikason propionat
Ketersediaan hayati absolut dari dosis tunggal flutikason propionat inhalasi
pada subjek sehat bervariasi antara sekitar 5 hingga 11% dari dosis
nominal tergantung pada alat inhalasi digunakan. Pada pasien dengan asma atau
PPOK tingkat paparan sistemik yang lebih rendah terhadap fluticasone propionate yang dihirup
telah diamati.
Penyerapan sistemik terjadi terutama melalui paru-paru dan awalnya cepat kemudian
berkepanjangan. Sisa dosis yang dihirup dapat ditelan tetapi
memberikan kontribusi minimal terhadap paparan sistemik karena kelarutan dalam air yang rendah
dan metabolisme pra-sistemik, sehingga ketersediaan oral kurang dari 1%.
Ada garis linier peningkatan paparan sistemik dengan peningkatan dosis inhalasi.
Disposisi fluticasone propionate ditandai dengan pembersihan
plasma yang tinggi (1150 mL/menit), volume distribusi yang besar pada kondisi tunak
(sekitar 300 L) dan waktu paruh terminal sekitar 8 jam.
Ikatan protein plasma adalah 91%.
Flutikason propionat dibersihkan dengan sangat cepat dari sirkulasi sistemik.
Jalur utamanya adalah metabolisme menjadi metabolit asam karboksilat yang tidak aktif, oleh
enzim sitokrom P450 CYP3A4. Metabolit lain yang tidak teridentifikasi
juga ditemukan dalam tinja.
Pembersihan flutikason propionat melalui ginjal dapat diabaikan. Kurang dari 5%
dosis diekskresikan melalui urin, terutama sebagai metabolit. Bagian utama dari dosis
diekskresikan dalam tinja sebagai metabolit dan obat tidak berubah.
Populasi anak
Dalam analisis farmakokinetik populasi menggunakan data dari 9 uji klinis terkontrol
dengan perangkat berbeda (Diskus, dosis terukur inhaler) itu
termasuk 350 pasien penderita asma berusia 4 hingga 77 tahun (174 pasien berusia 4 hingga 11
tahun) paparan sistemik flutikason propionat yang lebih tinggi setelah
pengobatan dengan Seretide Diskus 50/100 dibandingkan dengan flutikason propionat
Diskus 100 terlihat .
Rasio Rata-Rata Geometris [90% CI] untuk Salmeterol/flutikason propionat vs.
Perbandingan Diskus flutikason propionat pada Anak-anak dan Remaja/Dewasa
Populasi
Pengobatan (tes vs. ref)
Populasi
n
AUC
Cmax
Salmeterol/flutikason
propionat Diskus 50/100
flutikason propionat
Diskus 100
Salmeterol/flutikason
propionat Diskus 50/100
flutikason propionat
Diskus 100
Anak-anak
(4–11 tahun)
1.20 [1.06 –
1.37]
1.25 [1.11 – 1.41]
Remaja 1.52 [1.08 –
/Dewasa
2.13]
( ≥12 tahun)
1.52 [1.08 – 2.16]
Efek pengobatan selama 21 hari dengan Seretide Inhaler 25/50 mikrogram (2
inhalasi dua kali sehari dengan atau tanpa spacer) atau Seretide Diskus 50/100
mikrogram (1 inhalasi dua kali sehari) dievaluasi pada 31 anak berusia 4 hingga
11 tahun dengan asma ringan. Paparan sistemik terhadap salmeterol serupa untuk
Seretide Inhaler, Seretide Inhaler dengan spacer, dan Seretide Diskus (126 pg
jam/mL [95% CI: 70, 225], 103 pg jam/mL [95% CI: 54, 200], dan 110 pg jam/mL
[95% CI: 55, 219], masing-masing). Paparan sistemik terhadap flutikason propionat
serupa untuk Seretide Inhaler dengan spacer (107 pg jam/mL [95% CI: 45.7,
252.2]) dan Seretide Diskus (138 pg jam/mL [95% CI: 69.3, 273,2]), namun lebih rendah
untuk Seretide Inhaler (24 pg jam/mL [95% CI: 9,6, 60,2]).
5.3
Data keamanan praklinis
Satu-satunya masalah keamanan untuk penggunaan pada manusia yang diperoleh dari penelitian pada hewan terhadap salmeterol
dan flutikason propionat yang diberikan secara terpisah adalah efek yang terkait dengan
tindakan farmakologis yang berlebihan.
Dalam penelitian reproduksi hewan, glukokortikosteroid telah terbukti menginduksi
malformasi (langit-langit mulut sumbing, malformasi tulang). Namun, hasil eksperimen
hewan ini tampaknya tidak relevan bagi manusia jika diberikan dosis yang dianjurkan.
Penelitian pada hewan dengan salmeterol menunjukkan toksisitas embriofetal hanya pada tingkat paparan
yang tinggi. Setelah pemberian bersamaan, peningkatan insiden
arteri umbilikalis yang dialihkan dan osifikasi tulang oksipital yang tidak lengkap ditemukan pada tikus dengan
dosis yang berhubungan dengan kelainan yang diketahui disebabkan oleh glukokortikoid.
6
KHUSUS FARMASI
6.1
Daftar eksipien
Eksipien: Laktosa monohidrat (yang mengandung protein susu).
6.2
Ketidakcocokan
Tidak berlaku.
6.3
Umur simpan
2 tahun.
6.4
Tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan
Jangan simpan di atas 30°C.
6.5
Sifat dan isi wadah
Bubuk inhalasi terkandung dalam lepuh yang diletakkan di atas dasar
berlapis PVC, dengan tutup laminasi foil yang dapat dikupas. Strip dimasukkan ke dalam
perangkat plastik ungu yang telah dicetak.
Perangkat plastik tersedia dalam wadah karton yang dapat menampung:
atau
atau
atau
atau
1 x 28 dosis Accuhaler
1 x 60 dosis Accuhaler
2 x 60 dosis Accuhaler
3 x 60 dosis Accuhaler
10 x 60 dosis Accuhaler
Tidak semua ukuran kemasan boleh dipasarkan.
6.6
Tindakan pencegahan khusus untuk pembuangan
Accuhaler melepaskan bubuk yang dihirup ke dalam paru-paru. Indikator dosis di
Accuhaler menunjukkan jumlah dosis yang tersisa. Untuk petunjuk penggunaan selengkapnya, lihat
Leaflet Informasi Pasien.
7
PEMEGANG IZIN PEMASARan
Glaxo Wellcome UK Ltd
diperdagangkan sebagai GlaxoSmithKline UK
Stockley Park West
Uxbridge
Middlesex UB11 1BT
8
NOMOR OTORISASI PEMASARAN
PL 10949/0315
9
TANGGAL RESMI PERTAMA/PEMBARUAN
RESMI
Tanggal otorisasi pertama : 1 Februari 1999
Tanggal perpanjangan terakhir : 3 Desember 2008
10
TANGGAL REVISI TEKS
22/01/2016