SERETIDE ACCUHALER 50 MICROGRAM /250 MICROGRAM /DOSE INHALATION POWDER PRE-DISPENSED

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Seretide Accuhaler 50 microgrammi/250 microgrammi/dose polvere per inalazione, predispensata.
2
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni singola inalazione fornisce una dose erogata (la dose dal boccaglio) di
47 microgrammi di salmeterolo (come salmeterolo xinafoato) e 231 microgrammi di
fluticasone propionato. Ciò corrisponde a una dose pre-dosata di 50 microgrammi di
salmeterolo (come salmeterolo xinafoato) e 250 microgrammi di fluticasone propionato.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3
FORMA FARMACEUTICA
Polvere per inalazione, pre-dosata.
Dispositivo in plastica stampata contenente una striscia di alluminio con 28 o 60 blister posizionati regolarmente.
4
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Asma
Seretide è indicato nel trattamento regolare dell'asma quando è appropriato l'uso di un prodotto di combinazione
(β2 agonista a lunga durata d'azione e corticosteroide inalatorio):
-
pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi inalatori e 'al bisogno'
β2 agonisti a breve durata d'azione per via inalatoria
o
-
pazienti già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi inalatori che con β2 agonisti a lunga durata d'azione
Nota: il dosaggio di Seretide 50 microgrammi/100 microgrammi non è appropriato negli adulti e
nei bambini con asma grave.
Malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Seretide è indicato per il trattamento sintomatico di pazienti con BPCO, con a
FEV1 <60% normale previsto (pre-broncodilatatore) e storia di ripetute
riacutizzazioni, che presentano sintomi significativi nonostante la terapia regolare con broncodilatatori.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Via di somministrazione: uso inalatorio.
I pazienti devono essere informati che Seretide Accuhaler deve essere utilizzato quotidianamente per
un beneficio ottimale, anche quando sono asintomatici.
I pazienti devono essere regolarmente rivalutati da un medico, in modo che la forza di
Seretide che stanno ricevendo rimane ottimale e viene modificata solo su consiglio
medico. La dose deve essere titolata fino alla dose più bassa con la quale viene mantenuto un efficace
controllo dei sintomi. Dove il controllo dei sintomi viene
mantenuto con il dosaggio più basso della combinazione somministrata due volte al giorno
quindi il passo successivo potrebbe includere un test del solo corticosteroide inalatorio. In
alternativa, i pazienti che necessitano di un β2 agonista a lunga durata d'azione potrebbero essere titolati a
Seretide somministrato una volta al giorno se, a giudizio del prescrittore, fosse
adeguato per mantenere il controllo della malattia. In caso di somministrazione una volta al giorno, quando
il paziente ha una storia di sintomi notturni, la dose deve essere somministrata
di notte e quando il paziente ha una storia di sintomi prevalentemente diurni, la dose
deve essere somministrata nel pomeriggio mattina.
Ai pazienti deve essere somministrata la dose di Seretide contenente la dose
di fluticasone propionato appropriata per la gravità della loro malattia. Se un singolo
paziente dovesse richiedere dosaggi al di fuori del regime raccomandato, appropriato
devono essere prescritte dosi di β2 agonista e/o corticosteroide.
Dosi raccomandate:
Asma
Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni:
- Una inalazione di 50 microgrammi di salmeterolo e 100 microgrammi
fluticasone propionato due volte al giorno.
o
- Una inalazione di 50 microgrammi di salmeterolo e 250 microgrammi
di fluticasone propionato due volte al giorno.
o
- Una inalazione di 50 microgrammi di salmeterolo e 500 microgrammi
di fluticasone propionato due volte al giorno.
Uno studio a breve termine con Seretide può essere preso in considerazione come terapia di mantenimento iniziale
negli adulti o negli adolescenti con asma persistente moderata (definiti come pazienti
con sintomi quotidiani, uso quotidiano di emergenza e flusso aereo da moderato a grave
limitazione) per i quali è essenziale un controllo rapido dell'asma. In questi casi, la dose iniziale
raccomandata è un'inalazione di 50 microgrammi di salmeterolo e
100 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno. Una volta ottenuto il controllo dell'asma, è necessario rivedere il trattamento e valutare sei pazienti dovrebbero essere ridotti al solo corticosteroide inalatorio. È importante una revisione regolare
dei pazienti man mano che il trattamento viene ridotto.
Non è stato dimostrato un chiaro beneficio rispetto al fluticasone
propionato per via inalatoria utilizzato da solo come terapia di mantenimento iniziale quando uno o due dei
criteri di gravità mancano. In generale i corticosteroidi inalatori rimangono il trattamento di prima linea per la maggior parte dei pazienti. Seretide non è destinato alla gestione
iniziale dell'asma lieve. Il dosaggio di Seretide 50 microgrammi/100 microgrammi
non è appropriato negli adulti e nei bambini con asma grave; si raccomanda di stabilire il dosaggio appropriato di corticosteroidi inalatori prima di poter utilizzare qualsiasi associazione fissa in pazienti con asma grave.Popolazione pediatrica
Bambini di età pari o superiore a 4 anni:
- Una inalazione di 50 microgrammi di salmeterolo e 100 microgrammi
di fluticasone propionato due volte al giorno.
La dose massima autorizzata di fluticasone propionato erogata da Seretide
Accuhaler in nei bambini è di 100 microgrammi due volte al giorno.
Non ci sono dati disponibili per l'uso di Seretide nei bambini di età inferiore a 4 anni.
BPCO
Adulti:
- Una inalazione di 50 microgrammi di salmeterolo e 500 microgrammi
fluticasone propionato due volte al giorno.
Gruppi speciali di pazienti
Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani o in quelli con insufficienza renale. Non sono disponibili dati sull'uso di Seretide in pazienti con
compromissione epatica.
Utilizzo di Accuhaler
Il dispositivo viene aperto e caricato facendo scorrere la leva. Il boccaglio viene quindi posto
in bocca e le labbra si chiudono attorno ad esso. La dose può quindi essere inalata e il dispositivo
chiuso.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel
paragrafo 6.1.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego
Seretide Accuhaler non deve essere usato per trattare i sintomi acuti dell'asma per i quali è necessario un broncodilatatore ad azione rapida e a breve durata d'azione. Ai pazienti deve essere
consigliato di avere sempre a disposizione
il loro inalatore da utilizzare per il sollievo in un attacco acuto di asma.
I pazienti non devono iniziare il trattamento con Seretide durante una riacutizzazione o se
hanno peggioramento significativo o peggioramento acuto dell'asma.
Durante il trattamento
con Seretide possono verificarsi eventi avversi gravi e riacutizzazioni correlati all'asma. Ai pazienti deve essere chiesto di continuare il trattamento ma di
chiedere consiglio al medico se i sintomi dell'asma rimangono non controllati o peggiorano dopo
l'inizio di Seretide.
Una maggiore richiesta di uso di farmaci al bisogno (broncodilatatori
a breve durata d'azione) o una ridotta risposta ai farmaci al bisogno indicano
un deterioramento del controllo e i pazienti devono essere esaminati da un medico.
Deterioramento improvviso e progressivo del controllo dell'asma è potenzialmente pericoloso per la vita e il paziente deve essere sottoposto a valutazione medica urgente.
Si deve prendere in considerazione l'aumento della terapia con corticosteroidi.
Una volta controllati i sintomi dell'asma, si può prendere in considerazione la
riduzione graduale della dose di Seretide. È importante una revisione regolare dei pazienti man mano che il trattamento viene ridotto. Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa di Seretide
(vedere paragrafo 4.2).
Per i pazienti con BPCO che presentano riacutizzazioni, trattamento con
sistemicii corticosteroidi sono generalmente indicati, pertanto i pazienti devono essere istruiti a
rivolgersi al medico se i sintomi peggiorano con Seretide.
Il trattamento con Seretide non deve essere interrotto bruscamente nei pazienti con
asma a causa del rischio di esacerbazione. La terapia deve essere ridotta sotto la
supervisione del medico. Per i pazienti affetti da BPCO, l'interruzione della terapia può anche
essere associata a scompenso sintomatico e deve essere supervisionata da
un medico.
Come con tutti i farmaci inalatori contenenti corticosteroidi, Seretide deve essere
somministrato con cautela nei pazienti con polmonare attivo o quiescente
tubercolosi e infezioni fungine, virali o di altro tipo delle vie aeree. Se indicato, deve essere immediatamente istituito un trattamento appropriato.
Raramente Seretide può causare aritmie cardiache, ad es. tachicardia
sopraventricolare, extrasistoli e fibrillazione atriale e una lieve riduzione transitoria
del potassio sierico a dosi terapeutiche elevate. Seretide deve essere usato con
cautela nei pazienti con gravi disturbi cardiovascolari o anomalie del ritmo cardiaco
e nei pazienti con diabete mellito, tireotossicosi,
ipokaliemia non corretta o pazienti predisposti a bassi livelli sierici
di potassio.< br> Sono stati segnalati molto raramente aumenti dei livelli di glucosio nel sangue (vedere
paragrafo 4.8) e questo deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive a pazienti con una
storia di diabete mellito.
Come con altre terapie inalatorie, può verificarsi broncospasmo paradosso con un
aumento immediato del respiro sibilante e della mancanza di respiro dopo la somministrazione.
Il broncospasmo paradosso risponde a un broncodilatatore ad azione rapida e
deve essere trattato immediatamente. Seretide Accuhaler deve essere interrotto
immediatamente, il paziente valutato e istituita una terapia alternativa se
necessario.
Sono stati segnalati effetti collaterali farmacologici del trattamento con β2 agonisti, come tremore,
palpitazioni e mal di testa, ma tendono ad essere transitori e
ridurre con la terapia regolare.
Seretide contiene lattosio fino a 12,5 milligrammi/dose. Questa quantità
normalmente non causa problemi nelle persone intolleranti al lattosio.
Possono verificarsi effetti sistemici con qualsiasi corticosteroide inalatorio, in particolare a
dosi elevate prescritte per lunghi periodi. È molto meno probabile che
questi effetti si verifichino rispetto ai corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono
la sindrome di Cushing, caratteristiche cushingoidi, soppressione surrenalica, diminuzione della
densità minerale ossea, cataratta e glaucoma e, più raramente, una serie di
effetti psicologici o comportamentali tra cui iperattività psicomotoria,
sonno disturbi, ansia, depressione o aggressività (in particolare nei bambini)
(vedere sottoparagrafo Popolazione pediatrica di seguito per informazioni sugli effetti sistemici
dei corticosteroidi inalatori nei bambini e negli adolescenti). È importante,
pertanto, che il paziente venga rivalutato regolarmente e che la dose di corticosteroide per via inalatoria
sia ridotta alla dose più bassa con la quale viene mantenuto un controllo efficace dell'asma.
Trattamento prolungato dei pazienti con dosi elevate di corticosteroidi inalatori possono
provocare soppressione surrenalica e crisi surrenaliche acute. Sono stati descritti anche casi molto rari di
soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta con
dosi di fluticasone propionato comprese tra 500 e meno di 1000 microgrammi.
Situazioni che potrebbero potenzialmente scatenare una crisi surrenalica acuta includono traumi,
intervento chirurgico, infezione o qualsiasi riduzione rapida del dosaggio. I sintomi di presentazione sono
tipicamente vaghi e possono includere anoressia, dolore addominale, perdita di peso,
stanchezza, mal di testa, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di
coscienza, ipoglicemia e convulsioni. Una copertura aggiuntiva con corticosteroidi sistemici
deve essere presa in considerazione durante i periodi di stress o di chirurgia
elettiva.
I benefici della terapia con fluticasone propionato per via inalatoria dovrebbero ridurre al minimo la
necessità di steroidi orali, ma i pazienti che passano dagli steroidi orali possono restare
a rischio di compromissione della riserva surrenale per un periodo considerevole. Pertanto questi
i pazienti devono essere trattati con particolare attenzione e la funzione corticosurrenale
regolarmente monitorata. Anche i pazienti che in passato hanno avuto bisogno di una terapia di emergenza con corticosteroidi ad alte dosi
possono essere a rischio. Questa possibilità di
compromissione residua dovrebbe essere sempre tenuta presente nelle situazioni di emergenza e
elettive che potrebbero produrre stress, e deve essere considerato un appropriato trattamento corticosteroideo
. L'entità dell'insufficienza surrenalica può
richiedere il parere di uno specialista prima delle procedure elettive.
Ritonavir può aumentare notevolmente la concentrazione di fluticasone propionato nel
plasma. Pertanto, l'uso concomitante deve essere evitato, a meno che il potenziale
beneficio per il paziente superi il rischio di effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi.
Esiste anche un aumento del rischio di effetti collaterali sistemici quando si associa
fluticasone propionato con altri potenti inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).
È stato segnalato un aumento di infezioni del tratto respiratorio inferiore
(in particolare polmonite e bronchite). nello studio TORCH in pazienti con
BPCO trattati con Seretide 50/500 microgrammi due volte al giorno rispetto a placebo nonché
così come negli studi SCO40043 e SCO100250 che confrontavano la dose inferiore non approvata di Seretide per la BPCO, 50/250 microgrammi due volte al giorno, con salmeterolo 50
microgrammi solo due volte al giorno (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Un'incidenza simile di
polmonite nel gruppo Seretide è stata osservata in tutti gli studi Nello studio TORCH, pazienti più anziani
, pazienti con un indice di massa corporea inferiore (<25 kg/m2) e pazienti con
malattia molto grave ( FEV1<30% del previsto) erano a maggior rischio di sviluppare
polmonite indipendentemente dal trattamento. I medici devono rimanere vigili per il
possibile sviluppo di polmonite e altre infezioni del tratto respiratorio inferiore
nei pazienti con BPCO poiché le caratteristiche cliniche di tali infezioni e
riacutizzazione spesso si sovrappongono. Se un paziente con BPCO grave ha
manifestato polmonite, il trattamento con Seretide deve essere rivalutato.
I dati di un ampio studio clinico (il Salmeterol Multi-Center Asthma Research
Trial, SMART) suggeriscono che siano di origine afro-americana. i pazienti presentavano un rischio maggiore di
eventi gravi correlati alle vie respiratorie o di decesso quando utilizzavano salmeterolo rispetto
al placebo (vedere paragrafo 5.1). Non è noto se ciò sia dovuto
a fattori farmacogenetici o ad altri fattori. Pazienti di neri africani o afro-caraibici
Si deve pertanto chiedere ai discendenti di continuare il trattamento ma di rivolgersi al medico
se i sintomi dell'asma rimangono non controllati o peggiorano durante l'utilizzo di
Seretide.
L'uso concomitante di ketoconazolo sistemico aumenta significativamente l'esposizione sistemica
al salmeterolo. Ciò può portare ad un aumento dell'incidenza di
effetti sistemici (ad esempio prolungamento dell'intervallo QTc e palpitazioni).
Il trattamento concomitante con ketoconazolo o altri potenti inibitori del CYP3A4
deve pertanto essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi. potenziale
aumento del rischio di effetti collaterali sistemici del trattamento con salmeterolo (vedere paragrafo
4.5).
Popolazione pediatrica
I bambini e gli adolescenti <16 anni che assumono dosi elevate di fluticasone
propionato (tipicamente ≥ 1000 microgrammi/giorno) possono essere particolarmente a rischio.
Possono verificarsi effetti sistemici, in particolare a livello dosi elevate prescritte per lunghi
periodi. I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, caratteristiche cushingoidi, soppressione surrenalica, crisi surrenalica acuta e ritardo della crescita in bambini e adolescenti e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno,
ansia, depressione o aggressività. Dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità di fare riferimento
il bambino o l'adolescente da uno specialista in malattie respiratorie pediatriche.
Si raccomanda di monitorare regolarmente l'altezza dei bambini che ricevono un trattamento prolungato con
corticosteroidi inalatori. La dose di corticosteroide inalatorio
deve essere ridotta alla dose più bassa con cui viene
mantenuto un controllo efficace dell'asma.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Bloccanti β adrenergici possono indebolire o antagonizzare l’effetto del salmeterolo. Sia i β-bloccanti non selettivi che quelli selettivi dovrebbero essere evitati a meno che non siano urgenti
ragioni del loro utilizzo. Un'ipokaliemia potenzialmente grave può derivare dalla terapia con β2 agonisti. Si consiglia particolare cautela nell'asma acuto grave poiché questo effetto può essere
potenziato dal trattamento concomitante con derivati ​​xantinici, steroidi e
diuretici.
L'uso concomitante di altri farmaci contenenti β adrenergici può avere un potenziale
additivo effetto.
Fluticasone propionato
In circostanze normali, si raggiungono basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato
dopo somministrazione per via inalatoria, a causa dell'ampio metabolismo di primo passaggio e dell'elevato
clearance sistemica mediata dal citocromo P450 3A4 nell'intestino e nel fegato. Pertanto,
interazioni farmacologiche clinicamente significative mediate dal fluticasone propionato sono
improbabili.
In uno studio di interazione condotto su soggetti sani con fluticasone propionato intranasale,
ritonavir (un inibitore molto potente del citocromo P450 3A4) 100 mg due volte al giorno. ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato di diverse centinaia di volte, determinando una marcata riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo. Mancano informazioni su questa interazione per il fluticasone propionato per via inalatoria, ma è previsto un marcato aumento dei livelli plasmatici di fluticasone propionato. Casi di sindrome di Cushing e surrenali
sono state segnalate soppressioni. La combinazione deve essere evitata a meno che i
benefici non superino l'aumento del rischio di effetti collaterali sistemici dei glucocorticoidi.
In un piccolo studio condotto su volontari sani, l'inibitore del CYP3A leggermente meno potente
ketoconazolo ha aumentato l'esposizione di fluticasone propionato dopo un singola
inalazione del 150%. Ciò ha comportato una riduzione maggiore del cortisolo plasmatico rispetto al fluticasone propionato da solo. Si prevede inoltre che il trattamento concomitante con altri potenti inibitori del CYP3A, come itraconazolo, e inibitori moderati del CYP3A, come l'eritromicina, aumenti l'esposizione sistemica al fluticasone propionato e il rischio di effetti collaterali sistemici. Si raccomanda cautela e, se possibile, il trattamento a lungo termine con tali farmaci deve essere evitato.
Salmeterolo
Potenti inibitori del CYP3A4
Co-somministrazione di ketoconazolo (400 mg per via orale una volta al giorno) e salmeterolo (50
microgrammi per via inalatoria due volte al giorno) in 15 soggetti sani per 7 giorni ha comportato un
aumento significativo dell'esposizione plasmatica al salmeterolo (1,4 volte la Cmax e 15 volte l'AUC).
Ciò può portare ad un aumento dell'incidenza di altri effetti sistemici del trattamento con salmeterolo
(ad esempio prolungamento dell'intervallo QTc e palpitazioni) rispetto al trattamento
con salmeterolo o ketoconazolo da soli (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla pressione sanguigna, sulla frequenza cardiaca, sul sangue
livelli di glucosio e potassio nel sangue. La co-somministrazione con ketoconazolo non ha
aumentare l'emivita di eliminazione del salmeterolo o aumentare l'accumulo di salmeterolo
con dosi ripetute.
La somministrazione concomitante di ketoconazolo deve essere evitata, a meno che i
benefici superino il rischio potenzialmente aumentato di effetti collaterali sistemici di salmeterolo
trattamento. È probabile che vi sia un rischio simile di interazione con altri potenti inibitori del CYP3A4
(ad es. itraconazolo, telitromicina, ritonavir).
Inibitori moderati del CYP 3A4
Co-somministrazione di eritromicina (500 mg per via orale tre volte al giorno ) e salmeterolo
(50 microgrammi inalati due volte al giorno) in 15 soggetti sani per 6 giorni hanno provocato un aumento
piccolo ma non statisticamente significativo dell'esposizione al salmeterolo (1,4 volte la Cmax
e 1,2 volte l’AUC). La co-somministrazione con eritromicina non è stata associata ad
alcun effetto avverso grave.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Fertilità
Non sono disponibili dati nell'uomo. Tuttavia, gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti di
salmeterolo o fluticasone propionato sulla fertilità.
Gravidanza
Una moderata quantità di dati su donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 esiti di gravidanza) non indica malformazioni o tossicità feto/neonatale di salmeterolo e
fluticasone propionato. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva dopo
la somministrazione di agonisti dei recettori β2 adrenergici e glucocorticosteroidi (vedere paragrafo
5.3).
La somministrazione di Seretide alle donne in gravidanza deve essere presa in considerazione solo se il
beneficio atteso per la madre è maggiore di qualsiasi possibile rischio per il feto.
La dose efficace più bassa di fluticasone propionato necessaria per mantenere un adeguato
controllo dell'asma deve essere utilizzata nel trattamento delle donne in gravidanza.
Allattamento
Non è noto se salmeterolo e fluticasone propionato/metaboliti siano escreti
nel latte umano.
Gli studi hanno dimostrato che salmeterolo e fluticasone propionato, e i loro metaboliti,
sono escreti nel latte dei ratti in allattamento .
Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno. Si deve decidere
se interrompere l'allattamento al seno o interrompere la terapia con Seretide, tenendo
in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la
donna.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari
Seretide Accuhaler non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare e
di usare macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Poiché Seretide contiene salmeterolo e fluticasone propionato, la digitare e
si può
prevedere la gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei composti. Non vi è alcuna incidenza di ulteriori eventi avversi in seguito
alla somministrazione concomitante dei due composti.
Gli eventi avversi che sono stati associati a salmeterolo/fluticasone
propionato sono riportati di seguito, elencati in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10),
non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1000) e non nota
(non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Le frequenze sono state derivate dai dati degli studi clinici. L'incidenza nel placebo non è stata presa in considerazione.
Sistema organico
Classe
Infezioni e
Infestazioni
Sistema immunitario
Disturbi
Evento avverso
Frequenza
Candidosi della bocca e della gola
Comune
Polmonite
Comune1, 3, 5
Bronchite
Comune1, 3
Candidosi esofagea
Raro
Reazioni di ipersensibilità con le seguenti
manifestazioni:
Reazioni di ipersensibilità cutanea
Non comune
Angioedema (soprattutto edema facciale e orofaringeo)
Raro
Sintomi respiratori (dispnea)
Non comune
Sintomi respiratori (broncospasmo)
Raro
Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico

Raro
Patologie endocrine
Sindrome di Cushing, caratteristiche cushingoidi,
Soppressione surrenalica , Ritardo della crescita in
bambini e adolescenti, Diminuzione della densità minerale ossea
Raro4
Disturbi del metabolismo e
della nutrizione
Ipokaliemia
Comune3
Iperglicemia
Non comune4
Ansia
Non comune
Disturbi del sonno
Non comune
Cambiamenti comportamentali, inclusi psicomotori
iperattività e irritabilità (prevalentemente nei
bambini)
Rari
Depressione, aggressività (prevalentemente nei
bambini)
Non nota
Disturbi psichiatrici

Sistema organico
Classe
Sistema nervoso
Patologie
Patologie dell'occhio
Patologie cardiache
Patologie respiratorie,
Toraciche e
Mediastiniche
Patologie
Avverse Evento
Frequenza
Mal di testa
Molto comune1
Tremore
Non comune
Cataratta
Non comune
Glaucoma
Raro4
Palpitazioni
Non comune
Tachicardia
Non comune
Aritmie cardiache (comprese tachicardia sopraventricolare
ed extrasistoli).
Raro
Fibrillazione atriale
Non comune
Angina pectoris
Non comune
Nasofaringite
Molto comune2,
3
Irritazione della gola
Comune
Raucedine/disfonia
Comune
Sinusite
Comune1, 3
Broncospasmo paradosso
Patologie della pelle e
del tessuto sottocutaneo

Patologie del sistema muscoloscheletrico e
del tessuto connettivo
Patologie
1.
2.
3 .
4.
5.
Contusioni
Raro4
Comune1, 3
Crampi muscolari
Comune
Fratture traumatiche
Comune1, 3
Artralgia
Comune
Mialgia
Comune
Riportato comunemente nel placebo
Riportato molto comunemente nel placebo
Riportato nell'arco di 3 anni in uno studio sulla BPCO
Vedere paragrafo 4.4
Vedere paragrafo 5.1.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Gli effetti collaterali farmacologici del trattamento con β2 agonisti, come tremore,
palpitazioni e mal di testa, sono stati segnalati, ma tendono ad essere transitori e
ridursi con la terapia regolare.
Come con altre terapie inalatorie, può verificarsi broncospasmo paradosso con un
aumento immediato del respiro sibilante e della mancanza di respiro dopo la somministrazione.
Il broncospasmo paradosso risponde a un broncodilatatore ad azione rapida e
deve essere trattato immediatamente. Seretide Accuhaler deve essere interrotto
immediatamente, il paziente valutato e istituita una terapia alternativa se
necessario.
A causa del componente fluticasone propionato, raucedine e candidosi
(mughetto) della bocca e della gola e, raramente , dell'esofago può verificarsi in
alcuni pazienti. Sia la raucedine che l'incidenza della candidosi possono essere alleviate
sciacquando la bocca con acqua e/o lavando i denti dopo l'uso del
prodotto. La candidosi sintomatica della bocca e della gola può essere trattata con una terapia antifungina
topica pur continuando con Seretide Accuhaler.
Popolazione pediatrica
I possibili effetti sistemici comprendono la sindrome di Cushing, le caratteristiche cushingoidi,
la soppressione surrenalica e il ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti (vedere
paragrafo 4.4). I bambini possono anche manifestare ansia, disturbi del sonno e
cambiamenti comportamentali, comprese iperattività e irritabilità.
Segnalazione di sospette reazioni avverse
Segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale
è importante. Consente il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio
del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare eventuali
reazioni avverse sospette tramite lo Yellow Card Scheme all'indirizzo:
www.mhra.gov.uk/whitecard.
4.9
Sovradosaggio
Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici sul sovradosaggio con Seretide,
tuttavia i dati sul sovradosaggio con entrambi i farmaci sono forniti di seguito:
I segni e i sintomi di un sovradosaggio di salmeterolo sono vertigini, aumento della
pressione arteriosa sistolica, tremore, mal di testa e tachicardia. Se la terapia con Seretide
deve essere interrotta a causa di un sovradosaggio del componente β-agonista del farmaco,
deve essere presa in considerazione la fornitura di un'appropriata terapia steroidea sostitutiva.
Inoltre, può verificarsi ipokaliemia e pertanto i livelli sierici di potassio
devono essere monitorati. Deve essere presa in considerazione la terapia sostitutiva con potassio.
Acuta: l'inalazione acuta di dosi di fluticasone propionato superiori a quelle
raccomandate può portare alla soppressione temporanea della funzione surrenale. Ciò
non richiede interventi di emergenza poiché la funzione surrenalica viene ripristinata in pochi giorni,
come verificato dalle misurazioni del cortisolo plasmatico.
Sovradosaggio cronico di fluticasone propionato per via inalatoria: la riserva surrenalica
deve essere monitorata e il trattamento con può essere
necessario un corticosteroide sistemico. Una volta stabilizzato, il trattamento deve essere continuato con un'inalazione
corticosteroidi alla dose raccomandata. Fare riferimento al paragrafo 4.4: rischio di soppressione surrenalica.
In caso di sovradosaggio acuto e cronico di fluticasone propionato, la terapia con Seretide
deve essere continuata ad un dosaggio adeguato per il controllo dei sintomi.
5
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: adrenergici in combinazione con corticosteroidi
o altri farmaci, escl. Anticolinergici.
Codice ATC:
R03AK06
Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici
Seretide contiene salmeterolo e fluticasone propionato che hanno differenti
modalità di azione. I rispettivi meccanismi d'azione di entrambi i farmaci sono
discussi di seguito:
Salmeterolo:
Salmeterolo è un agonista selettivo dei recettori β2 adrenergici a lunga durata d'azione (12 ore) con una lunga catena laterale che si lega all'eso -sito del recettore.
Salmeterolo produce una durata di broncodilatazione più lunga, che dura almeno
12 ore, rispetto alle dosi raccomandate di β2 agonisti convenzionali a breve durata d'azione.
Fluticasone propionato:
Fluticasone propionato somministrato per inalazione alle dosi consigliate esercita
un'azione antinfiammatoria glucocorticoide a livello polmonare, con conseguente riduzione
sintomi e riacutizzazioni dell'asma, con meno effetti avversi rispetto a quando
i corticosteroidi vengono somministrati per via sistemica.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi clinici su Seretide Asthma
Uno studio di dodici mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), in 3.416
pazienti adulti e adolescenti con asma persistente, hanno confrontato la sicurezza e
l'efficacia di Seretide rispetto al solo corticosteroide inalatorio (fluticasone propionato)
per determinare se gli obiettivi della gestione dell'asma erano raggiungibili.
Il trattamento è stato è aumentato ogni 12 settimane fino al raggiungimento del **controllo totale
oppure è stata raggiunta la dose più alta del farmaco in studio. GOAL ha mostrato che un numero maggiore di pazienti
trattati con Seretide ha raggiunto il controllo dell'asma rispetto ai pazienti trattati con ICS
da solo e questo controllo è stato ottenuto con una dose di corticosteroidi inferiore.
*Un'asma ben controllata è stata ottenuta più rapidamente con Seretide che con
solo ICS. Il tempo di trattamento affinché il 50% dei soggetti raggiungesse una prima
settimana individuale di buon controllo è stato di 16 giorni per Seretide rispetto a 37 giorni
per il gruppo ICS. Nel sottogruppo di asmatici naive agli steroidi, il tempo necessario per raggiungere una
settimana individuale di buon controllo è stato di 16 giorni nel trattamento con Seretide
rispetto ai 23 giorni successivi al trattamento con ICS.
I risultati complessivi dello studio hanno mostrato:
Percentuale di pazienti che hanno ottenuto un asma *ben controllato (WC) e **totalmente
controllato (TC) nell'arco di 12 mesi
Salmeterolo/FP
FP
Trattamento pre-studio
WC
TC
WC
TC
Nessun ICS (solo SABA)
78%
50%
70%
40%
ICS a basso dosaggio (≤500 microgrammi
75%
44%
60%
28%
BDP o equivalente/giorno)
ICS a dose media (da >500 a 1.000
62%
29%
47%
16%
microgrammi BDP o equivalente/giorno)
71%
41%
59%
28%
Risultati aggregati dei 3
livelli di trattamento
*Asma ben controllato; sintomi occasionali o uso di SABA o funzionalità polmonare
inferiore all'80% del previsto più nessun risveglio notturno, nessuna riacutizzazione e nessun effetto collaterale che richieda un
cambiamento nella terapia
**Controllo totale dell'asma; nessun sintomo, nessun uso di SABA, maggiore o uguale all'80%
funzione polmonare prevista, nessun risveglio notturno, nessuna riacutizzazione e nessun effetto collaterale
forzare un cambiamento nella terapia
I risultati di questo studio suggeriscono che Seretide 50/100 microgrammi due volte al giorno può essere
considerato come terapia di mantenimento iniziale nei pazienti con asma persistente
moderato per i quali è ritenuto essenziale un rapido controllo dell'asma (vedere paragrafo 4.2).
Studio in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli su 318 pazienti con asma
persistente di età ≥18 anni hanno valutato la sicurezza e la tollerabilità della
somministrazione di due inalazioni due volte al giorno (dose doppia) di Seretide per due
settimane. Lo studio ha dimostrato che il raddoppio delle inalazioni di ciascun dosaggio di
Seretide fino a 14 giorni ha comportato un piccolo aumento degli eventi avversi
correlati ai β-agonisti (tremore; 1 paziente [1%] vs 0, palpitazioni; 6 [3%] vs 1 [<1%],
crampi muscolari; 6[3%] vs 1 [<1%]) e un'incidenza simile di eventi avversi correlati ai corticosteroidi inalatori (ad es. candidosi orale; 6 [6%] contro 16 [8%],
raucedine; 2 [2%] vs 4 [2%]) rispetto ad una inalazione due volte al giorno. Il
piccolo aumento degli eventi avversi correlati ai β-agonisti deve essere preso in considerazione
se il medico considera il raddoppio della dose di Seretide nei pazienti adulti
che richiedono ulteriori inalazioni a breve termine (fino a 14 giorni) terapia con corticosteroidi.
Studi clinici sulla BPCO con Seretide
TORCH è stato uno studio della durata di 3 anni volto a valutare l'effetto del trattamento con Seretide
Accuhaler 50/500 microgrammi due volte al giorno, salmeterolo Accuhaler 50 microgrammi due volte al giorno,
fluticasone propionato ( FP) Accuhaler 500 microgrammi due volte al giorno o placebo sulla mortalità per tutte le cause in pazienti con BPCO. I pazienti con BPCO con un FEV1 al basale
(pre-broncodilatatore) <60% del normale previsto sono stati randomizzati a
farmaco in doppio cieco. Durante lo studio, ai pazienti è stata consentita la terapia
usuale per la BPCO, ad eccezione di altri corticosteroidi inalatori, broncodilatatori
a lunga durata d'azione e corticosteroidi sistemici a lungo termine. Lo stato di sopravvivenza a 3
anni è stato determinato per tutti i pazienti indipendentemente dalla sospensione del farmaco in studio. L'endpoint primario era la riduzione della mortalità per tutte le cause a 3
anni per Seretide rispetto al placebo.
Placebo
N = 1524
Mortalità per tutte le cause a 3 anni
231
Numero di decessi
(%)
(15,2%)
Hazard Ratio vs
Placebo (IC)
N/A
valore p
Hazard Ratio
Seretide 50 /500 rispetto a
N/D
componenti (CI)
valore p
Salmeterolo
50
N = 1521
FP 500
N = 1534
Seretide
50/500
N = 1533
205
(13,5%)
0,879
(0,73, 1,06)
0,180
246
(16,0%)
1,060
(0,89, 1,27)
0,525
193
(12,6%)
0,825
(0,68, 1,00 )
0,0521
0,932
(0,77, 1,13)
0,481
0,774
(0,64, 0,93)
0,007
N/A
1. Valore P non significativo dopo aggiustamento per 2 analisi ad interim sull'efficacia primaria
confronto da un'analisi log-rank stratificata in base allo stato di fumatore
Si è osservata una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza nei soggetti trattati con Seretide
rispetto al placebo nell'arco di 3 anni, tuttavia ciò non è avvenuto non raggiungono il livello di significatività statistica p ≤ 0,05. La percentuale di pazienti deceduti entro 3 anni per cause correlate alla BPCO è stata del 6,0% per il placebo, del 6,1% per salmeterolo, del 6,9% per FP e 4,7% per
Seretide.
Il numero medio di riacutizzazioni da moderate a gravi per anno è stato
significativamente ridotto con Seretide rispetto al trattamento con
salmeterolo, FP e placebo (tasso medio nel gruppo Seretide 0,85 rispetto
a 0,97 nel gruppo salmeterolo, 0,93 nel gruppo FP e 1,13 nel gruppo placebo). Ciò si traduce in una riduzione del tasso di riacutizzazioni
da moderate a gravi del 25% (IC 95%: da 19% a 31%; p<0,001) rispetto al
placebo, del 12% rispetto a salmeterolo (IC 95% : dal 5% al ​​19%, p=0,002) e
9% rispetto a FP (IC al 95%: dall'1% al 16%, p=0,024). Salmeterolo e FP
hanno ridotto significativamente i tassi di riacutizzazione rispetto al placebo del 15% (95%
IC: dal 7% al 22%; p<0,001) e 18% (IC 95%: da 11% a 24%; p<0,001)
rispettivamente.
Qualità della vita correlata alla salute, misurata dal questionario respiratorio
di San Giorgio (SGRQ) è stato migliorato da tutti i trattamenti attivi rispetto
al placebo. Il miglioramento medio in tre anni per Seretide
rispetto al placebo è stato di -3,1 unità (IC 95%: da -4,1 a -2,1; p<0,001),
rispetto a salmeterolo è stato di -2,2 unità (p<0,001) e rispetto a FP era
-1,2 unità (p=0,017). Una diminuzione di 4 unità è considerata clinicamente rilevante.
La probabilità stimata a 3 anni di avere una polmonite segnalata come evento avverso
evento è stato del 12,3% per il placebo, del 13,3% per salmeterolo, del 18,3% per FP e del 19,6%
per Seretide (rapporto di rischio per Seretide vs placebo: 1,64, IC 95%: da 1,33 a 2,01,
p<0,001). Non c’è stato alcun aumento dei decessi correlati alla polmonite; i decessi durante il trattamento giudicati principalmente dovuti a polmonite sono stati 7 per il placebo, 9 per salmeterolo, 13 per FP e 8 per Seretide. Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nella probabilità di frattura ossea (5,1% placebo, 5,1% salmeterolo, 5,4% FP e 6,3% Seretide; rapporto di rischio per Seretide rispetto al placebo: 1,22, 95% CI: 0,87 a 1,72, p=0,248.
Studi clinici controllati con placebo, della durata di 6 e 12 mesi, hanno dimostrato che
l'uso regolare di Seretide 50/500 microgrammi migliora la funzione polmonare e
riduce la dispnea e l'uso di farmaci di sollievo.
Gli studi SCO40043 e SCO100250 erano studi replicati randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli
che confrontavano l'effetto di Seretide 50/250 microgrammi
due volte al giorno (una dose non autorizzata per la BPCO trattamento nell'Unione Europea) con
salmeterolo 50 microgrammi due volte al giorno sul tasso annuale di riacutizzazioni
moderate/gravi in ​​soggetti affetti da BPCO con FEV1 inferiore al 50% del previsto e
storia di riacutizzazioni. Le riacutizzazioni moderate/gravi sono state definite come
peggioramento dei sintomi che richiedeva un trattamento con corticosteroidi orali e/o
antibiotici o ricovero ospedaliero.
Gli studi hanno avuto un periodo di run-in di 4 settimane durante il quale tutti i soggetti hanno ricevuto salmeterolo/FP 50/250 per standardizzare la farmacoterapia della BPCO e
stabilizzare la malattia prima della randomizzazione al farmaco in studio in cieco per 52
settimane. I soggetti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a salmeterolo/FP 50/250 (ITT totali n=776) o salmeterolo (ITT totali n=778). Prima del run-in, i soggetti hanno interrotto
l'uso di precedenti farmaci per la BPCO, ad eccezione dei broncodilatatori a breve durata d'azione. L'uso concomitante di broncodilatatori a lunga durata d'azione inalatori (β2 agonisti e anticolinergici), prodotti di combinazione ipratropio/salbutamolo, β2 agonisti orali e preparazioni di teofillina non era consentito durante il periodo di trattamento. I corticosteroidi orali e gli antibiotici erano consentiti per il trattamento acuto delle riacutizzazioni della BPCO con linee guida specifiche per l'uso. I soggetti
hanno utilizzato il salbutamolo in base alle necessità durante gli studi.
I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato che il trattamento con Seretide 50/250 ha prodotto
un tasso annuale significativamente più basso di riacutizzazioni moderate/gravi di BPCO
rispetto a salmeterolo (SCO40043: 1,06 e 1,53 per soggetto per anno,
rispettivamente , rapporto di tasso di 0,70, IC al 95%: da 0,58 a 0,83, p<0,001; SCO100250:
1,10 e 1,59 per soggetto all'anno, rispettivamente, rapporto di tasso di 0,70, IC al 95%:
da 0,58 a 0,83, p <0,001). I risultati delle misure di efficacia secondarie (tempo alla
prima riacutizzazione moderata/grave, tasso annuale di riacutizzazioni che richiedono
corticosteroidi orali e FEV1 mattutino pre-dose (AM)) sono significativamente a favore di
Seretide 50/250 microgrammi bd rispetto al salmeterolo. I profili degli eventi avversi erano
simili, ad eccezione di una maggiore incidenza di polmoniti e di effetti collaterali locali noti (candidosi e disfonia) nel gruppo trattato con Seretide 50/250 microgrammi due volte al giorno rispetto a salmeterolo. Eventi correlati alla polmonite
sono stati segnalati per 55 (7%) soggetti nel gruppo Seretide 50/250 microgrammi due volte al giorno
e 25 (3%) nel gruppo salmeterolo. L'aumento dell'incidenza di polmonite
riportata con Seretide 50/250 microgrammi due volte al giorno sembra essere di
di entità simile all'incidenza riportata in seguito al trattamento con Seretide
50/500 microgrammi due volte al giorno nello studio TORCH.
Salmeterol Multi -center Asthma Research Trial (SMART)
SMART è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo,
studio a gruppi paralleli della durata di 28 settimane negli Stati Uniti che ha randomizzato 13.176 pazienti a
salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno) e 13.179 pazienti a placebo in
in aggiunta alla consueta terapia per l'asma dei pazienti. I pazienti sono stati arruolati se di età ≥ 12
anni, con asma e se stavano attualmente utilizzando farmaci per l'asma (ma non un
LABA). L'uso di ICS al basale all'ingresso nello studio è stato registrato, ma non richiesto nello studio. L'endpoint primario dello studio SMART era il numero combinato di
decessi correlati all'apparato respiratorio ed esperienze pericolose per la vita correlate all'apparato respiratorio.
Risultati principali dello studio SMART: endpoint primario
Numero
di
primario
Rischio relativo
eventi endpoint/numero di (confidenza al 95%
pazienti
intervalli)
salmeterolo
placebo
Tutti i pazienti
50/13.176
36 /13.179
1,40 (0,91, 2,14)
Pazienti che utilizzano steroidi per via inalatoria
23/6.127
19/6.138
1,21 (0,66, 2,23)
Pazienti che non utilizzano steroidi per via inalatoria 27/7.049
17/7.041
1,60 (0,87, 2,93)
steroidi
Pazienti afroamericani
20/2.366
5/2.319
4,10
(1,54,
10,90)
Gruppo di pazienti
(Il rischio in grassetto è statisticamente significativo al livello del 95%).
Chiave risultati dello studio SMART in base all'uso di steroidi inalatori al basale: secondario
endpoint
Numero di eventi
endpoint
secondari
/numero di pazienti
salmeterolo placebo
Morte correlata all'apparato respiratorio
Rischio relativo
(confidenza al 95%
intervalli)
Pazienti che utilizzano steroidi per via inalatoria
10/6.127
5/6.138
2,01 (0,69, 5,86)
Pazienti che non utilizzano steroidi per via inalatoria 14/7.049
6/7.041
2,28 (0,88; 5,94)
Morte combinata correlata all'asma o esperienza pericolosa per la vita
Pazienti che utilizzano steroidi per via inalatoria
16/6127
13/6138
1,24 (0,60, 2,58)
Pazienti che non utilizzano steroidi per via inalatoria 21/7049
9/7041
2,39 (1,10, 5,22)
steroidi
Morte correlata all'asma
Pazienti che utilizzano steroidi per via inalatoria
4/6127
3/6138
1,35 (0,30, 6,04)
Pazienti che non utilizzano steroidi per via inalatoria 9/7049
0/7041
*
(*=non può essere calcolato perché di nessun evento nel gruppo placebo. Il rischio in cifre in grassetto è
statisticamente significativo al livello del 95%. Gli endpoint secondari nella tabella sopra hanno raggiunto
la significatività statistica nell'intera popolazione.) Gli endpoint secondari di tutti
combinati. >causare la morte o un'esperienza pericolosa per la vita, tutte le cause della morte o tutte le cause del ricovero in ospedale non
raggiungere la significatività statistica nell'intera popolazione.
Popolazione pediatrica
Nello studio SAM101667, in 158 bambini di età compresa tra 6 e 16 anni con asma
sintomatico, la combinazione di salmeterolo/fluticasone propionato è stata ugualmente
efficace nel raddoppiare la dose di fluticasone propionato per quanto riguarda il controllo dei sintomi e la funzionalità polmonare. Questo studio non è stato disegnato per studiare l'effetto
sulle riacutizzazioni.
In uno studio di 12 settimane condotto su bambini di età compresa tra 4 e 11 anni [n=257] trattati con
salmeterolo/fluticasone propionato 50/100 o salmeterolo 50 microgrammi +
fluticasone propionato 100 microgrammi entrambi due volte al giorno, entrambi i bracci di trattamento
hanno riscontrato un aumento del 14% del picco di flusso espiratorio nonché
miglioramenti nel punteggio dei sintomi e nell'uso di salvataggio di salbutamolo. Non sono state riscontrate
differenze tra i 2 bracci di trattamento. Non sono state riscontrate differenze nei parametri di sicurezza
tra i 2 bracci di trattamento.
In uno studio di 12 settimane su bambini di età compresa tra 4 e 11 anni [n=203] randomizzati in uno
studio a gruppi paralleli con asma persistente e che erano sintomatici in trattamento con corticosteroidi inalatori, la sicurezza era l'obiettivo primario. I bambini hanno ricevuto
salmeterolo/fluticasone propionato (50/100 microgrammi) o fluticasone
propionato (100 microgrammi) da solo due volte al giorno. Due bambini su
salmeterolo/fluticasone propionato e 5 bambini trattati con fluticasone propionato
si sono ritirati dallo studio a causa del peggioramento dell'asma. Dopo 12 settimane, nessun bambino in nessuno dei due bracci di trattamento presentava un'escrezione urinaria di cortisolo nelle 24 ore anormalmente bassa. Non sono state riscontrate
altre differenze nel profilo di sicurezza tra i bracci di trattamento.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Ai fini farmacocinetici ciascun componente può essere considerato separatamente.
Salmeterolo
Il salmeterolo agisce localmente nel polmonare pertanto i livelli plasmatici non sono indicativi
degli effetti terapeutici. Inoltre sono disponibili solo dati limitati sulla
farmacocinetica del salmeterolo a causa della difficoltà tecnica di analizzare
il farmaco nel plasma a causa delle basse concentrazioni plasmatiche alle dosi terapeutiche
(circa 200 picogrammi/mL o meno ) raggiunto dopo la somministrazione per via inalatoria.
Fluticasone propionato
La biodisponibilità assoluta di una singola dose di fluticasone propionato per via inalatoria
in soggetti sani varia tra circa il 5 e l'11% della dose nominale
a seconda del dispositivo di inalazione usato. Nei pazienti con asma o
BPCO un grado minore di esposizione sistemica al fluticasone propionato per via inalatoria
è stato osservato.
L'assorbimento sistemico avviene principalmente attraverso i polmoni ed è inizialmente rapido, poi
prolungato. La parte rimanente della dose inalata può essere ingerita ma
contribuisce in minima parte all'esposizione sistemica a causa della bassa solubilità in acqua
e del metabolismo pre-sistemico, con conseguente disponibilità orale inferiore all'1%.
Esiste un andamento lineare aumento dell'esposizione sistemica con l'aumento della dose inalata.
La disponibilità del fluticasone propionato è caratterizzata da un'elevata clearance plasmatica
(1150 ml/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario
(circa 300 L) e un'emivita terminale di circa 8 ore.
Il legame con le proteine ​​plasmatiche è del 91%.
Il fluticasone propionato viene eliminato molto rapidamente dalla circolazione sistemica.
La via principale è il metabolismo in un metabolita inattivo dell'acido carbossilico, ad opera
dell'enzima CYP3A4 del citocromo P450. Altri metaboliti non identificati si trovano
anche nelle feci.
La clearance renale del fluticasone propionato è trascurabile. Meno del 5% della dose viene escreta nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti. La parte principale della dose
viene escreta nelle feci sotto forma di metaboliti e farmaco immodificato.
Popolazione pediatrica
In un'analisi farmacocinetica di popolazione che utilizza dati provenienti da 9 studi clinici controllati
con diversi dispositivi (Diskus, dose dosata inalatore) che
hanno incluso 350 pazienti con asma di età compresa tra 4 e 77 anni (174 pazienti di età compresa tra 4 e 11
anni) sono state osservate esposizioni sistemiche più elevate a fluticasone propionato in seguito
al trattamento con Seretide Diskus 50/100 rispetto a fluticasone propionato
Diskus 100 .
Rapporto della media geometrica [IC al 90%] per il confronto tra salmeterolo/fluticasone propionato e fluticasone propionato Diskus nelle popolazioni di bambini e adolescenti/adulti
Trattamento (test rispetto a rif)
Popolazione
n
AUC
Cmax
Salmeterolo/ fluticasone
propionato Diskus 50/100
fluticasone propionato
Diskus 100
Salmeterolo/fluticasone
propionato Diskus 50/100
fluticasone propionato
Diskus 100
Bambini
(4–11 anni)
1,20 [1,06 –
1,37]
1,25 [1,11 – 1,41]
Adolescente 1,52 [1,08 –
/Adulto
2,13]
(≥12 anni)
1,52 [1,08 – 2,16]
L'effetto di 21 giorni di trattamento con Seretide Inhaler 25/50 microgrammi (2
inalazioni due volte al giorno con o senza distanziatore) o Seretide Diskus 50/100
microgrammi (1 inalazione due volte al giorno) è stato valutato in 31 bambini di età compresa tra 4 e
11 anni con asma lieve. L'esposizione sistemica al salmeterolo è stata simile per
Seretide Inhaler, Seretide Inhaler with spacer e Seretide Diskus (126 pg
ora/ml [IC 95%: 70, 225], 103 pg ora/ml [IC 95%: 54, 200] e 110 pg ora/mL
[IC 95%: 55, 219], rispettivamente). L'esposizione sistemica al fluticasone propionato
è stata simile per Seretide Inhaler with spacer (107 pg ora/ml [IC 95%: 45,7,
252,2]) e Seretide Diskus (138 pg ora/ml [IC 95%: 69,3, 273,2]), ma inferiore
per Seretide Inhaler (24 pg ora/ml [IC 95%: 9,6, 60,2]).
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Gli unici problemi di sicurezza per l'uso umano derivati ​​da studi sugli animali con salmeterolo
e fluticasone propionato somministrati separatamente erano gli effetti associati ad azioni farmacologiche esagerate
.
Negli studi sulla riproduzione animale, è stato dimostrato che i glucocorticosteroidi inducono
malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia, questi risultati sperimentali
sugli animali non sembrano essere rilevanti per l'uomo a cui sono state somministrate le dosi raccomandate.
Studi sugli animali con salmeterolo hanno mostrato tossicità embriofetale solo a livelli di esposizione elevati. In seguito alla co-somministrazione, nei ratti è stato riscontrato un aumento dell'incidenza di arteria ombelicale trasposta e di ossificazione incompleta dell'osso occipitale a dosi associate ad anomalie note indotte dai glucocorticoidi.
6
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Eccipiente: lattosio monoidrato (che contiene proteine ​​del latte).
6.2
Incompatibilità
Non applicabile.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
La polvere per inalazione è contenuta in blister fissati su una base sagomata rivestita in PVC
, con un coperchio laminato in foglio di alluminio pelabile. La strip è contenuta in un dispositivo di plastica stampata
di colore viola.
I dispositivi di plastica sono disponibili in contenitori di cartone, che contengono:
o
o
o
oppure
1 x 28 dosi Accuhaler
1 x 60 dosi Accuhaler
2 x 60 dosi Accuhaler
3 x 60 dosi Accuhaler
10 x 60 dosi Accuhaler
Non tutte le confezioni possono essere commercializzato.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento
L'Accuhaler rilascia una polvere che viene inalata nei polmoni. Un indicatore della dose su
l'Accuhaler indica il numero di dosi rimaste. Per istruzioni dettagliate per l'uso vedere
il foglio illustrativo per il paziente.
7
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Glaxo Wellcome UK Ltd
operante come GlaxoSmithKline UK
Stockley Park West
Uxbridge
Middlesex UB11 1BT
8
NUMERO(I) DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
PL 10949/0315
9
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 1 febbraio 1999
Data dell'ultimo rinnovo: 3 dicembre 2008
10
DATA DI REVISIONE DELL'AUTORIZZAZIONE TESTO
22/01/2016