SERETIDE ACCUHALER 50 MICROGRAM /250 MICROGRAM /DOSE INHALATION POWDER PRE-DISPENSED

RINGKASAN CIRI-CIRI PRODUK
1
NAMA PRODUK PERUBATAN
Seretide Accuhaler 50 mikrogram /250 mikrogram /dos serbuk penyedutan, dipredispens.
2
KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap penyedutan tunggal menyediakan dos yang dihantar (dos meninggalkan corong) daripada
47 mikrogram salmeterol (sebagai salmeterol xinafoate) dan 231 mikrogram
flutikason propionat. Ini sepadan dengan dos pra-dispenskan sebanyak 50 mikrogram
salmeterol (sebagai salmeterol xinafoate) dan 250 mikrogram flutikason propionat.
Untuk senarai penuh eksipien, lihat bahagian 6.1.
3
BENTUK FARMASI
Serbuk penyedutan, pra-dispens.
Peranti plastik beracuan yang mengandungi jalur kerajang dengan 28 atau 60 lepuh yang diletakkan secara tetap.
4
BUTIR-BUTIR KLINIKAL
4.1
Petunjuk Terapeutik
Asma
Seretide ditunjukkan dalam rawatan biasa asma di mana penggunaan produk gabungan
(agonis β2 bertindak panjang dan kortikosteroid yang disedut) adalah sesuai:
-
pesakit tidak dikawal secukupnya dengan kortikosteroid yang disedut dan 'mengikut keperluan'
penyedutan agonis β2 bertindak pendek
atau
-
pesakit sudah dikawal secukupnya pada kedua-dua kortikosteroid yang disedut dan agonis β2 bertindak panjang
Nota: Kekuatan Seretide 50 mikrogram /100 mikrogram tidak sesuai untuk orang dewasa dan
kanak-kanak dengan asma yang teruk.
Penyakit Pulmonari Obstruktif Kronik (COPD)
Seretide ditunjukkan untuk rawatan simptomatik pesakit dengan COPD, dengan a
FEV1 <60% meramalkan normal (pra-bronkodilator) dan sejarah eksaserbasi
berulang, yang mempunyai simptom ketara walaupun terapi bronkodilator tetap.
4.2
Posologi dan kaedah pentadbiran
Posologi
Laluan pentadbiran: Penggunaan penyedutan.
Pesakit harus dimaklumkan bahawa Seretide Accuhaler mesti digunakan setiap hari untuk
faedah optimum, walaupun tanpa gejala.
Pesakit harus kerap dinilai semula oleh doktor, supaya kekuatan
Seretide yang mereka terima kekal optimum dan hanya ditukar atas nasihat
perubatan. Dos hendaklah dititrasi kepada dos terendah di mana kawalan
berkesan terhadap gejala dikekalkan. Di mana kawalan simptom
dikekalkan dengan kekuatan terendah gabungan yang diberikan dua kali sehari
maka langkah seterusnya boleh termasuk ujian kortikosteroid yang disedut sahaja. Sebagai
alternatif, pesakit yang memerlukan agonis β2 bertindak panjang boleh dititrasi kepada
Seretide diberikan sekali sehari jika, pada pendapat prescriber, ia akan
mencukupi untuk mengekalkan kawalan penyakit. Sekiranya berlaku dos sekali sehari apabila
pesakit mempunyai sejarah gejala malam, dos harus diberikan pada
malam dan apabila pesakit mempunyai sejarah terutamanya gejala siang hari dos
harus diberikan dalam pagi.
Pesakit harus diberi kekuatan Seretide yang mengandungi dos
fluticasone propionate yang sesuai untuk keterukan penyakit mereka. Jika seseorang
pesakit memerlukan dos di luar rejimen yang disyorkan, sesuai
dos agonis β2 dan/atau kortikosteroid hendaklah ditetapkan.
Dos yang Disyorkan:
Asma
Dewasa dan remaja 12 tahun ke atas:
- Satu penyedutan 50 mikrogram salmeterol dan 100 mikrogram
flutikason propionate dua kali sehari.
atau
- Satu penyedutan 50 mikrogram salmeterol dan 250 mikrogram
flutikason propionat dua kali sehari.
atau
- Satu penyedutan 50 mikrogram salmeterol dan 500 mikrogram
flutikason propionat dua kali sehari.
Percubaan jangka pendek Seretide boleh dianggap sebagai terapi penyelenggaraan awal
pada orang dewasa atau remaja dengan asma berterusan sederhana (ditakrifkan sebagai pesakit
dengan gejala harian, penggunaan penyelamatan harian dan aliran udara sederhana hingga teruk
had) yang memerlukan kawalan pantas terhadap asma. Dalam kes ini,
dos awal yang disyorkan ialah satu penyedutan 50 mikrogram salmeterol dan
100 mikrogram flutikason propionat dua kali sehari. Sebaik sahaja kawalan asma
dicapai, rawatan harus dikaji semula dan pertimbangan diberikan sama ada
pesakit harus diturunkan kepada kortikosteroid yang disedut sahaja. Semakan
tetap pesakit apabila rawatan dihentikan adalah penting.
Faedah yang jelas tidak ditunjukkan berbanding dengan flutikason
propionat yang disedut sahaja yang digunakan sebagai terapi penyelenggaraan awal apabila satu atau dua daripada kriteria
keterukan hilang. Secara amnya, kortikosteroid yang disedut kekal sebagai
rawatan baris pertama untuk kebanyakan pesakit. Seretide tidak bertujuan untuk
pengurusan awal asma ringan. Kekuatan Seretide 50 mikrogram/100 mikrogram
tidak sesuai untuk orang dewasa dan kanak-kanak yang menghidap asma yang teruk; adalah
disyorkan untuk menetapkan dos kortikosteroid yang disedut yang sesuai
sebelum sebarang kombinasi tetap boleh digunakan pada pesakit yang menghidap asma yang teruk.
Populasi pediatrik
Kanak-kanak 4 tahun ke atas:
- Satu penyedutan 50 mikrogram salmeterol dan 100 mikrogram
fluticasone propionate dua kali sehari.
Dos berlesen maksimum fluticasone propionate yang dihantar oleh Seretide
Accuhaler dalam kanak-kanak ialah 100 mikrogram dua kali sehari.
Tiada data tersedia untuk penggunaan Seretide pada kanak-kanak berumur bawah 4 tahun.
COPD
Dewasa:
- Satu penyedutan 50 mikrogram salmeterol dan 500 mikrogram
fluticasone propionate dua kali sehari.
Kumpulan pesakit khas
Tidak perlu melaraskan dos pada pesakit tua atau mereka yang mengalami masalah
buah pinggang. Tiada data tersedia untuk penggunaan Seretide pada pesakit dengan
kemerosotan hepatik.
Menggunakan Accuhaler
Peranti dibuka dan disiapkan dengan menggelongsorkan tuil. Corong kemudian diletakkan
di dalam mulut dan bibir ditutup bulat. Dos kemudiannya boleh disedut dan peranti
ditutup.
4.3
Kontraindikasi
Hipersensitiviti kepada mana-mana bahan aktif atau kepada mana-mana eksipien yang disenaraikan dalam
bahagian 6.1.
4.4
Amaran dan langkah berjaga-jaga khas untuk penggunaan
Seretide Accuhaler tidak boleh digunakan untuk merawat gejala asma akut untuk
yang memerlukan bronkodilator bertindak cepat dan pendek. Pesakit harus
dinasihatkan supaya penyedutnya digunakan untuk melegakan serangan asma akut
tersedia pada setiap masa.
Pesakit tidak boleh dimulakan dengan Seretide semasa eksaserbasi, atau jika mereka
mengalami asma yang semakin teruk atau semakin merosot secara akut.
Kejadian buruk yang berkaitan dengan asma yang serius dan keterukan mungkin berlaku semasa
rawatan dengan Seretide. Pesakit harus diminta untuk meneruskan rawatan tetapi untuk
mendapatkan nasihat perubatan jika simptom asma kekal tidak terkawal atau bertambah teruk selepas
memulakan Seretide.
Peningkatan keperluan untuk penggunaan ubat pelega (bronkodilator
bertindak pendek), atau penurunan tindak balas terhadap ubat pelega menunjukkan
kemerosotan kawalan dan pesakit harus disemak oleh doktor.
Kemerosotan secara tiba-tiba dan progresif dalam kawalan asma berpotensi mengancam nyawa dan pesakit harus menjalani penilaian perubatan segera.
Pertimbangan harus diberikan untuk meningkatkan terapi kortikosteroid.
Sebaik sahaja gejala asma dikawal, pertimbangan boleh diberikan untuk
mengurangkan dos Seretide secara beransur-ansur. Semakan kerap pesakit apabila
rawatan dihentikan adalah penting. Dos berkesan terendah Seretide
harus digunakan (lihat bahagian 4.2).
Bagi pesakit COPD yang mengalami pemburukan, rawatan dengan sistemik
kortikosteroid biasanya ditunjukkan, oleh itu pesakit harus diarahkan untuk
mendapatkan rawatan perubatan jika simptom merosot dengan Seretide.
Rawatan dengan Seretide tidak boleh dihentikan secara tiba-tiba pada pesakit
asma kerana risiko memburukkan lagi. Terapi harus dititrasi ke bawah di bawah
pengawasan doktor. Bagi pesakit dengan pemberhentian terapi COPD mungkin juga
dikaitkan dengan dekompensasi gejala dan harus diawasi oleh
seorang doktor.
Seperti semua ubat yang disedut yang mengandungi kortikosteroid, Seretide harus
diberikan dengan berhati-hati pada pesakit dengan pulmonari aktif atau senyap
tuberkulosis dan jangkitan kulat, virus atau lain-lain saluran pernafasan. Rawatan
yang sesuai hendaklah dimulakan dengan segera, jika ditunjukkan.
Jarang sekali, Seretide boleh menyebabkan aritmia jantung cth. takikardia
supraventrikular, extrasystoles dan fibrilasi atrium, dan pengurangan sementara
ringan dalam kalium serum pada dos terapeutik yang tinggi. Seretide harus digunakan dengan
berhati-hati pada pesakit yang mengalami gangguan kardiovaskular yang teruk atau kelainan irama jantung
dan pada pesakit diabetes mellitus, tirotoksikosis,
hipokalemia yang tidak diperbetulkan atau pesakit yang terdedah kepada paras serum
kalium yang rendah.< br> Terdapat laporan yang sangat jarang berlaku tentang peningkatan paras glukosa darah (lihat
seksyen 4.8) dan ini perlu dipertimbangkan apabila memberi preskripsi kepada pesakit yang mempunyai
sejarah diabetes mellitus.
Seperti terapi penyedutan lain, bronkospasme paradoks mungkin berlaku dengan
peningkatan serta-merta dalam berdehit dan sesak nafas selepas dos.
Kekejangan bronkus paradoks bertindak balas kepada bronkodilator bertindak pantas dan
harus dirawat dengan segera. Seretide Accuhaler harus dihentikan
serta-merta, pesakit dinilai dan terapi alternatif dimulakan jika
perlu.
Kesan sampingan farmakologi rawatan agonis β2, seperti gegaran,
berdebar-debar dan sakit kepala, telah dilaporkan, tetapi cenderung bersifat sementara dan
kurangkan dengan terapi biasa.
Seretide mengandungi laktosa sehingga 12.5 miligram /dos. Jumlah ini tidak
biasanya menyebabkan masalah pada orang yang tidak bertoleransi laktosa.
Kesan sistemik mungkin berlaku dengan mana-mana kortikosteroid yang disedut, terutamanya pada
dos tinggi yang ditetapkan untuk tempoh yang lama. Kesan ini kurang berkemungkinan
berlaku berbanding dengan kortikosteroid oral. Kesan sistemik yang mungkin termasuk
Sindrom Cushing, ciri Cushingoid, penindasan adrenal, penurunan
ketumpatan mineral tulang, katarak dan glaukoma dan lebih jarang, pelbagai
kesan psikologi atau tingkah laku termasuk hiperaktif psikomotor,
tidur gangguan, kebimbangan, kemurungan atau pencerobohan (terutamanya pada kanak-kanak)
(lihat sub-tajuk populasi kanak-kanak di bawah untuk maklumat tentang kesan
sistemik kortikosteroid yang disedut pada kanak-kanak dan remaja). Adalah penting,
oleh itu, pesakit disemak secara berkala dan dos
kortikosteroid yang disedut dikurangkan kepada dos terendah di mana kawalan berkesan
asma dikekalkan.
Rawatan berpanjangan pesakit dengan dos tinggi kortikosteroid yang disedut boleh
mengakibatkan penindasan adrenal dan krisis adrenal akut. Kes
penindasan adrenal dan krisis adrenal akut yang sangat jarang berlaku juga telah diterangkan dengan
dos flutikason propionat antara 500 dan kurang daripada 1000 mikrogram.
Situasi, yang berpotensi mencetuskan krisis adrenal akut termasuk trauma,
pembedahan, jangkitan atau sebarang pengurangan cepat dalam dos. Gejala yang ditunjukkan biasanya
kabur dan mungkin termasuk anoreksia, sakit perut, penurunan berat badan,
keletihan, sakit kepala, loya, muntah, tekanan darah rendah, penurunan tahap
kesedaran, hipoglisemia dan sawan. Perlindungan kortikosteroid
sistemik tambahan perlu dipertimbangkan semasa tempoh tekanan atau pembedahan
elektif.
Faedah terapi flutikason propionat yang disedut harus meminimumkan
keperluan untuk steroid oral, tetapi pesakit yang dipindahkan daripada steroid oral mungkin kekal.
berisiko mengalami gangguan rizab adrenal untuk masa yang agak lama. Oleh itu ini
pesakit harus dirawat dengan penjagaan khas dan fungsi adrenokortikal
dipantau dengan kerap. Pesakit yang memerlukan terapi kortikosteroid
kecemasan dos tinggi pada masa lalu mungkin juga berisiko. Kemungkinan
kemerosotan sisa ini harus sentiasa diingat dalam situasi kecemasan dan
elektif yang berkemungkinan menghasilkan tekanan, dan rawatan kortikosteroid
yang sesuai mesti dipertimbangkan. Tahap kemerosotan adrenal mungkin
memerlukan nasihat pakar sebelum prosedur elektif.
Ritonavir boleh meningkatkan kepekatan flutikason propionat dalam
plasma. Oleh itu, penggunaan serentak harus dielakkan, melainkan potensi
manfaat kepada pesakit melebihi risiko kesan sampingan kortikosteroid sistemik.
Terdapat juga peningkatan risiko kesan sampingan sistemik apabila menggabungkan
fluticasone propionate dengan perencat CYP3A kuat yang lain (lihat bahagian 4.5).
Terdapat peningkatan pelaporan jangkitan saluran pernafasan bawah
(terutamanya radang paru-paru dan bronkitis) dalam kajian TORCH pada pesakit
COPD yang menerima Seretide 50/500 mikrogram bd berbanding plasebo serta
dalam kajian SCO40043 dan SCO100250 membandingkan dos COPD yang tidak diluluskan Seretide yang lebih rendah, 50/250 mikrogram bd, kepada salmeterol 50
mikrogram bd sahaja (lihat bahagian 4.8 dan bahagian 5.1). Kejadian serupa
radang paru-paru dalam kumpulan Seretide dilihat merentas semua kajian Dalam TORCH, pesakit
yang lebih tua, pesakit dengan indeks jisim badan yang lebih rendah (<25 kg/m2) dan pesakit dengan
penyakit yang sangat teruk ( FEV1<30% diramalkan) berada pada risiko paling besar untuk berkembang
radang paru-paru tanpa mengira rawatan. Pakar perubatan harus terus berwaspada untuk
kemungkinan perkembangan radang paru-paru dan jangkitan saluran pernafasan bawah
lain pada pesakit COPD kerana ciri-ciri klinikal jangkitan dan
eksaserbasi sedemikian kerap bertindih. Jika pesakit dengan COPD yang teruk telah
mengalami radang paru-paru, rawatan dengan Seretide harus dinilai semula.
Data daripada percubaan klinikal yang besar (Percubaan Salmeterol Multi-Center Asma Research
, SMART) mencadangkan Afrika-Amerika pesakit mengalami peningkatan risiko
kejadian berkaitan pernafasan yang serius atau kematian apabila menggunakan salmeterol berbanding
dengan plasebo (lihat bahagian 5.1). Tidak diketahui sama ada ini disebabkan oleh
faktor farmakogenetik atau faktor lain. Pesakit kulit hitam Afrika atau Afro-Caribbean
Oleh itu keturunan harus diminta untuk meneruskan rawatan tetapi mendapatkan nasihat
perubatan jika simptom asma kekal tidak terkawal atau bertambah teruk semasa menggunakan
Seretide.
Penggunaan serentak ketokonazol sistemik dengan ketara meningkatkan
pendedahan sistemik kepada salmeterol. Ini boleh membawa kepada peningkatan dalam kejadian
kesan sistemik (cth. pemanjangan dalam selang QTc dan berdebar-debar).
Rawatan serentak dengan ketokonazol atau perencat CYP3A4 kuat yang lain
harus dielakkan melainkan manfaatnya melebihi berpotensi
meningkatkan risiko kesan sampingan sistemik rawatan salmeterol (lihat bahagian
4.5).
Populasi pediatrik
Kanak-kanak dan remaja <16 tahun yang mengambil flutikason
propionat dos yang tinggi (biasanya ≥ 1000 mikrogram/hari) mungkin mempunyai risiko tertentu.
Kesan sistemik mungkin berlaku, terutamanya pada dos tinggi yang ditetapkan untuk
tempoh yang lama. Kesan sistemik yang mungkin termasuk sindrom Cushing, ciri
Cushingoid, penindasan adrenal, krisis adrenal akut dan terencat pertumbuhan dalam
kanak-kanak dan remaja dan lebih jarang, pelbagai kesan psikologi atau
tingkah laku termasuk hiperaktif psikomotor, gangguan tidur,
kebimbangan, kemurungan atau pencerobohan. Pertimbangan harus diberikan untuk merujuk
kanak-kanak atau remaja kepada pakar pernafasan kanak-kanak.
Adalah disyorkan bahawa ketinggian kanak-kanak yang menerima rawatan berpanjangan dengan
kortikosteroid yang disedut sentiasa dipantau. Dos kortikosteroid yang disedut
hendaklah dikurangkan kepada dos terendah di mana kawalan asma yang berkesan
dikekalkan.
4.5
Interaksi dengan produk perubatan lain dan bentuk interaksi lain
β penyekat adrenergik boleh melemahkan atau menentang kesan salmeterol. Kedua-dua penyekat β bukan selektif dan selektif harus dielakkan melainkan terdapat
yang menariksebab penggunaannya. Hipokalemia yang berpotensi serius mungkin disebabkan oleh terapi agonis β2
. Berhati-hati khusus dinasihatkan dalam asma akut yang teruk kerana kesan ini mungkin
diperkuatkan dengan rawatan serentak dengan derivatif xanthine, steroid dan
diuretik.
Penggunaan serentak ubat-ubatan yang mengandungi adrenergik β lain boleh mempunyai bahan tambahan yang berpotensi
kesan.
Fluticasone Propionate
Dalam keadaan biasa, kepekatan plasma rendah fluticasone propionate
dicapai selepas dos yang disedut, disebabkan metabolisme laluan pertama yang meluas dan
tinggipelepasan sistemik yang dimediasi oleh cytochrome P450 3A4 dalam usus dan hati. Oleh itu,
interaksi ubat yang signifikan secara klinikal yang dimediasi oleh fluticasone propionate adalah
tidak mungkin.
Dalam kajian interaksi dalam subjek sihat dengan intranasal fluticasone propionate,
ritonavir (perencat cytochrome P450 3A4 yang sangat kuat) 100 mg b.i.d. meningkatkan
kepekatan plasma flutikason propionat beberapa ratus kali ganda, mengakibatkan
kepekatan kortisol serum berkurangan dengan ketara. Maklumat tentang interaksi ini
kurang untuk flutikason propionat yang disedut, tetapi peningkatan ketara dalam paras plasma flutikason
propionat dijangka. Kes sindrom Cushing dan adrenal
penindasan telah dilaporkan. Gabungan harus dielakkan melainkan faedah
melebihi peningkatan risiko kesan sampingan glukokortikoid sistemik.
Dalam kajian kecil dalam sukarelawan yang sihat, perencat CYP3A yang kurang kuat
ketokonazol meningkatkan pendedahan flutikason propionat selepas sedutan
tunggal sebanyak 150%. Ini mengakibatkan pengurangan kortisol plasma yang lebih besar sebagai
berbanding dengan flutikason propionat sahaja. Rawatan bersama dengan perencat CYP3A
kuat lain, seperti itraconazole dan perencat CYP3A sederhana, seperti
erythromycin, juga dijangka meningkatkan pendedahan flutikason propionat
sistemik dan risiko kesan sampingan sistemik. Berhati-hati disyorkan dan rawatan jangka panjang dengan ubat-ubatan tersebut jika boleh harus dielakkan.
Salmeterol
Perencat CYP3A4 yang kuat
Pemberian bersama ketoconazole (400 mg secara lisan sekali sehari) dan salmeterol (50
mikrogram yang disedut dua kali setiap hari) dalam 15 subjek sihat selama 7 hari mengakibatkan
peningkatan ketara dalam pendedahan salmeterol plasma (Cmax 1.4 kali ganda dan AUC 15 kali ganda).
Ini boleh menyebabkan peningkatan dalam kejadian kesan sistemik lain rawatan salmeterol
(cth. pemanjangan selang QTc dan berdebar-debar) berbanding dengan
rawatan salmeterol atau ketoconazole sahaja (lihat bahagian 4.4).
Kesan ketara secara klinikal tidak dilihat pada tekanan darah, degupan jantung, darah
paras glukosa dan kalium darah. Pemberian bersama ketoconazole tidak
meningkatkan separuh hayat penyingkiran salmeterol atau meningkatkan pengumpulan salmeterol
dengan dos berulang.
Pemberian serentak ketokonazol harus dielakkan, melainkan manfaat
melebihi potensi peningkatan risiko kesan sampingan sistemik salmeterol
rawatan. Kemungkinan terdapat risiko interaksi yang serupa dengan perencat CYP3A4
kuat yang lain (cth. itraconazole, telithromycin, ritonavir).
Perencat CYP 3A4 sederhana
Pemberian bersama eritromisin (500 mg secara lisan tiga kali sehari ) dan salmeterol
(50 mikrogram disedut dua kali sehari) dalam 15 subjek yang sihat selama 6 hari menghasilkan
peningkatan yang kecil tetapi bukan statistik yang ketara dalam pendedahan salmeterol (Cmax 1.4 kali ganda
dan 1.2 kali ganda AUC). Pemberian bersama eritromisin tidak dikaitkan dengan
sebarang kesan buruk yang serius.
4.6
Kesuburan, kehamilan dan penyusuan
Kesuburan
Tiada data pada manusia. Walau bagaimanapun, kajian haiwan menunjukkan tiada kesan
salmeterol atau fluticasone propionate terhadap kesuburan.
Kehamilan
Jumlah data yang sederhana tentang wanita hamil (antara 300 hingga 1000 kehamilan
hasil) menunjukkan tiada ketoksikan malformatif atau feto/neonatal salmeterol dan
fluticasone propionate. Kajian haiwan telah menunjukkan ketoksikan pembiakan selepas
pemberian agonis reseptor β2 adrenoreceptor dan glukokortikosteroid (lihat bahagian
5.3).
Pentadbiran Seretide kepada wanita hamil hanya perlu dipertimbangkan jika
manfaat yang dijangkakan kepada ibu adalah lebih besar daripada risiko yang mungkin kepada janin.
Dos efektif flutikason propionat terendah yang diperlukan untuk mengekalkan kawalan asma
yang mencukupi harus digunakan dalam rawatan wanita hamil.
Penyusuan susu ibu
Tidak diketahui sama ada salmeterol dan fluticasone propionate/metabolit dikumuhkan
dalam susu manusia.
Kajian telah menunjukkan bahawa salmeterol dan fluticasone propionate, dan metabolitnya,
dikumuhkan ke dalam susu tikus menyusu. .
Risiko kepada bayi baru lahir/bayi yang menyusu tidak boleh dikecualikan. Keputusan mesti dibuat
sama ada untuk menghentikan penyusuan susu ibu atau untuk menghentikan terapi Seretide dengan mengambil kira
faedah penyusuan susu ibu untuk kanak-kanak dan faedah terapi untuk
wanita.
4.7
Kesan terhadap keupayaan memandu dan menggunakan mesin
Seretide Accuhaler tidak mempunyai pengaruh atau boleh diabaikan ke atas keupayaan memandu dan
menggunakan mesin.
4.8
Kesan yang tidak diingini
Memandangkan Seretide mengandungi salmeterol dan fluticasone propionate, taip dan
keterukan tindak balas buruk yang berkaitan dengan setiap sebatian mungkin
dijangka. Tiada kejadian buruk tambahan berikutan
pemberian serentak kedua-dua sebatian itu.
Kejadian buruk yang telah dikaitkan dengan salmeterol/fluticasone
propionat diberikan di bawah, disenaraikan mengikut kelas dan kekerapan organ sistem.
Kekerapan ditakrifkan sebagai: sangat biasa (≥1/10), biasa (≥1/100 hingga <1/10),
tidak biasa (≥1/1000 hingga <1/100), jarang berlaku (≥1/10,000 hingga <1/1000) dan tidak diketahui
(tidak boleh dianggarkan daripada data yang tersedia). Kekerapan diperoleh daripada
data percubaan klinikal. Insiden dalam plasebo tidak diambil kira.
Organ Sistem
Kelas
Jangkitan &
Jangkitan
Sistem Imun
Gangguan
Kejadian Buruk
Kekerapan
Kandidiasis mulut dan tekak
Biasa
Pneumonia
Biasa1, 3, 5
Bronkitis
Biasa1, 3
Kandidiasis esofagus
Jarang
Reaksi hipersensitiviti dengan manifestasi
berikut:
Reaksi hipersensitiviti kulit
Jarang
Angioedema (terutamanya muka dan oropharyngeal
edema)
Jarang
Gejala pernafasan (dispnea)
Jarang
Gejala pernafasan (bronkospasme)
Jarang
Reaksi anafilaksis termasuk kejutan anafilaksis

Jarang
Gangguan
Endokrin
Sindrom Cushing, Ciri Cushingoid,
Penindasan adrenal , Kerencatan pertumbuhan dalam
kanak-kanak dan remaja, Ketumpatan mineral
tulang berkurangan
Jarang4
Metabolisme &
Gangguan Pemakanan
Hipokalaemia
Biasa3
Hiperglisemia
Luar Biasa4
Kebimbangan
Luar Biasa
Gangguan tidur
Luar Biasa
Perubahan tingkah laku, termasuk psikomotor
hiperaktif dan kerengsaan (terutamanya dalam
kanak-kanak)
Jarang
Kemurungan, pencerobohan (terutamanya dalam
kanak-kanak)
Tidak Diketahui
Gangguan
Psikiatri
Organ Sistem
Kelas
Sistem Saraf
Gangguan
Gangguan Mata
Gangguan Jantung
Pernafasan,
Toraks &
Gangguan
Mediastinal
Buruk Acara
Kekerapan
Sakit kepala
Sangat Biasa1
Gegaran
Tidak Biasa
Katarak
Jarang
Glaukoma
Jarang4
Palpitasi
Jarang
Takikardia
Jarang
Aritmia jantung (termasuk supraventrikular
takikardia dan extrasystoles).
Jarang
Fibrilasi atrium
Jarang
Angina pectoris
Jarang
Nasofaringitis
Sangat Lazim2,
3
Kerengsaan tekak
Lazim
Serak/disfonia
Lazim
Sinusitis
Biasa1, 3
Kekejangan bronkus paradoks
Gangguan kulit dan
tisu subkutan

Gangguan Muskuloskeletal &
Tisu Penghubung
1.
2.
3 .
4.
5.
Lebam
Jarang4
Biasa1, 3
Kekejangan otot
Biasa
Patah traumatik
Biasa1, 3
Arthralgia
Lazim
Myalgia
Lazim
Dilaporkan secara lazim dalam plasebo
Dilaporkan sangat lazim dalam plasebo
Dilaporkan selama 3 tahun dalam kajian COPD
Lihat bahagian 4.4
Lihat bahagian 5.1.
Penerangan mengenai tindak balas buruk terpilih
Kesan sampingan farmakologi rawatan agonis β2, seperti gegaran,
berdebar-debar dan sakit kepala, telah dilaporkan, tetapi cenderung bersifat sementara dan
kurangkan dengan terapi biasa.
Seperti terapi penyedutan lain, bronkospasme paradoks mungkin berlaku dengan
peningkatan serta-merta dalam berdehit dan sesak nafas selepas dos.
Bronkospasme paradoks bertindak balas kepada bronkodilator bertindak pantas dan
harus dirawat dengan segera. Seretide Accuhaler harus dihentikan
serta-merta, pesakit dinilai dan terapi alternatif dimulakan jika
perlu.
Disebabkan oleh komponen fluticasone propionate, serak dan kandidiasis
(seriawan) mulut dan tekak dan, jarang sekali , esofagus boleh berlaku pada
sesetengah pesakit. Kedua-dua suara serak dan kejadian candidiasis boleh dihilangkan
dengan membilas mulut dengan air dan/atau memberus gigi selepas menggunakan
produk. Kandidiasis mulut dan tekak yang bergejala boleh dirawat dengan terapi anti-kulat
topikal sementara masih meneruskan dengan Seretide Accuhaler.
Populasi pediatrik
Kesan sistemik yang mungkin termasuk sindrom Cushing, ciri Cushingoid,
penindasan adrenal dan terencat pertumbuhan pada kanak-kanak dan remaja (lihat
bahagian 4.4). Kanak-kanak juga mungkin mengalami keresahan, gangguan tidur dan
perubahan tingkah laku, termasuk hiperaktif dan kerengsaan.
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki
Melaporkan reaksi buruk yang disyaki selepas kebenaran produk
ubat adalah penting. Ia membenarkan pemantauan berterusan ke atas baki manfaat/risiko
produk perubatan. Pakar penjagaan kesihatan diminta melaporkan sebarang
reaksi buruk yang disyaki melalui Skim Kad Kuning di:
www.mhra.gov.uk. > Tanda-tanda dan gejala overdosis salmeterol adalah pening, peningkatan
tekanan darah sistolik, gegaran, sakit kepala dan takikardia. Jika terapi Seretide
terpaksa ditarik balik kerana terlebih dos komponen agonis β dadah,
penyediaan terapi steroid gantian yang sesuai harus dipertimbangkan.
Selain itu, hipokalemia boleh berlaku dan oleh itu paras kalium serum
harus dipantau. Penggantian kalium harus dipertimbangkan.
Akut: Penyedutan akut dos flutikason propionat yang melebihi yang
disyorkan boleh menyebabkan penindasan sementara fungsi adrenal. Ini
tidak memerlukan tindakan kecemasan kerana fungsi adrenal pulih dalam beberapa hari,
seperti yang disahkan oleh pengukuran kortisol plasma.
Overdosis kronik flutikason propionat yang disedut: Rizab adrenal
harus dipantau dan dirawat dengan kortikosteroid sistemik mungkin
diperlukan. Apabila distabilkan, rawatan perlu diteruskan dengan
yang disedutkortikosteroid pada dos yang disyorkan. Rujuk bahagian 4.4: risiko penindasan
adrenal.
Dalam kes kedua-dua overdosis propionat flutikason akut dan kronik, terapi Seretide
perlu diteruskan pada dos yang sesuai untuk mengawal gejala.
5
SIFAT FARMAKOLOGI
5.1
Sifat farmakodinamik
Kumpulan Farmakoterapeutik: Adrenergik dalam kombinasi dengan kortikosteroid
atau ubat lain, kecuali. Antikolinergik.
Kod ATC:
R03AK06
Mekanisme tindakan dan kesan farmakodinamik
Seretide mengandungi salmeterol dan flutikason propionat yang mempunyai
yang berbezamod tindakan. Mekanisme tindakan kedua-dua ubat masing-masing
dibincangkan di bawah:
Salmeterol:
Salmeterol ialah agonis adrenoreseptor β2 bertindak panjang terpilih (12 jam) dengan
rantai sisi panjang yang mengikat exo. -tapak reseptor.
Salmeterol menghasilkan tempoh bronkodilasi yang lebih lama, berlangsung sekurang-kurangnya
12 jam, daripada dos yang disyorkan agonis β2 bertindak pendek konvensional.
Fluticasone propionate:
Fluticasone propionate diberikan melalui penyedutan pada dos yang disyorkan mempunyai
tindakan anti-radang glukokortikoid dalam paru-paru, mengakibatkan pengurangan
simptom dan keterukan asma, dengan kesan buruk yang kurang berbanding apabila
kortikosteroid ditadbir secara sistemik.
Keberkesanan dan keselamatan klinikal
Ujian klinikal Asma Seretide
Kajian selama dua belas bulan (Mendapatkan Kawalan Asma Optimum, MATLAMAT), pada 3416
pesakit dewasa dan remaja dengan asma yang berterusan, membandingkan keselamatan dan
keberkesanan Seretide berbanding kortikosteroid yang disedut (Fluticasone Propionate)
sahaja untuk menentukan sama ada matlamat pengurusan asma boleh dicapai.
Rawatan telah ditingkatkan setiap 12 minggu sehingga **kawalan keseluruhan dicapai
atau dos tertinggi ubat kajian dicapai. MATLAMAT menunjukkan lebih ramai pesakit
yang dirawat dengan Seretide mencapai kawalan asma berbanding pesakit yang dirawat dengan ICS
sahaja dan kawalan ini dicapai pada dos kortikosteroid yang lebih rendah.
*Asma yang dikawal dengan baik dicapai lebih cepat dengan Seretide berbanding dengan
ICS sahaja. Masa rawatan untuk 50% subjek untuk mencapai minggu pertama
individu yang dikawal dengan baik ialah 16 hari untuk Seretide berbanding 37 hari
untuk kumpulan ICS. Dalam subset penghidap asma naif steroid, masa untuk
individu yang dikawal dengan baik adalah 16 hari dalam rawatan Seretide
berbanding 23 hari selepas rawatan dengan ICS.
Keputusan kajian keseluruhan menunjukkan:
Peratusan Pesakit Mencapai *Asma Kawalan Baik (WC) dan **Secara
Kawalan (TC) Asma sepanjang 12 bulan
Salmeterol/FP
FP
Rawatan Pra-Kajian
WC
TC
WC
TC
Tiada ICS (SABA sahaja)
78%
50%
70%
40%
ICS dos rendah ( ≤500 mikrogram
75%
44%
60%
28%
BDP atau setara/hari)
ICS dos sederhana (>500 hingga 1000
62%
29%
47%
16%
mikrogram BDP atau setara/hari)
71%
41%
59%
28%
Hasil terkumpul merentas 3
peringkat rawatan
*Asma terkawal dengan baik; simptom sekali-sekala atau penggunaan SABA atau kurang daripada 80% ramalan fungsi paru-paru
ditambah tiada bangun malam, tiada pemburukan dan tiada kesan sampingan yang memaksa
perubahan dalam terapi
**Kawalan total asma; tiada simptom, tiada penggunaan SABA, lebih daripada atau sama dengan 80%
fungsi paru-paru yang diramalkan, tiada terjaga pada waktu malam, tiada pemburukan dan tiada kesan sampingan
menguatkuasakan perubahan dalam terapi
Keputusan kajian ini mencadangkan bahawa Seretide 50/100 mikrogram bd mungkin
dianggap sebagai terapi penyelenggaraan awal pada pesakit dengan asma berterusan
sederhana yang mana kawalan pantas asma dianggap penting (lihat bahagian 4.2).
Kajian kumpulan buta dua kali, rawak, selari dalam 318 pesakit dengan
asma berterusan berumur ≥18 tahun menilai keselamatan dan toleransi
pemberian dua penyedutan dua kali sehari (dos berganda) Seretide selama dua
minggu. Kajian menunjukkan bahawa menggandakan penyedutan setiap kekuatan
Seretide sehingga 14 hari mengakibatkan peningkatan kecil dalam kejadian buruk yang berkaitan dengan β agonis
(gegaran; 1 pesakit [1%] vs 0, berdebar-debar; 6 [3%] lwn 1 [<1%],
kekejangan otot; 6[3%] lwn 1 [<1%]) dan kejadian yang sama kejadian buruk berkaitan kortikosteroid tersedut (cth. kandidiasis oral; 6 [6%] lwn 16 [8%],
serak; 2 [2%] vs 4 [2%)) berbanding dengan satu penyedutan dua kali sehari.
Peningkatan kecil dalam kejadian buruk berkaitan agonis β harus diambil kira
jika menggandakan dos Seretide dipertimbangkan oleh doktor pada pesakit dewasa
memerlukan tambahan penyedutan jangka pendek (sehingga 14 hari) terapi kortikosteroid.
Ujian klinikal COPD Seretide
TORCH ialah kajian selama 3 tahun untuk menilai kesan rawatan dengan Seretide
Accuhaler 50/500 mikrogram bd, salmeterol Accuhaler 50 mikrogram bd,
fluticasone propionate ( FP) Accuhaler 500 mikrogram bd atau plasebo pada semua punca kematian pada pesakit dengan COPD. Pesakit COPD dengan garis dasar
(pra-bronkodilator) FEV1 <60% daripada normal yang diramalkan telah rawak untuk
ubat buta dua. Semasa kajian, pesakit dibenarkan terapi
COPD biasa dengan pengecualian kortikosteroid sedutan lain, bronkodilator
bertindak panjang dan kortikosteroid sistemik jangka panjang. Status kelangsungan hidup pada 3
tahun ditentukan untuk semua pesakit tanpa mengira penarikan diri daripada kajian
ubat. Titik akhir utama ialah pengurangan dalam semua punca kematian pada 3
tahun untuk Seretide lwn Placebo.
Placebo
N = 1524
Semua menyebabkan kematian pada 3 tahun
231
Bilangan kematian
(%)
(15.2%)
Nisbah Bahaya lwn
Placebo (CI)
N/A
nilai p
Nisbah Bahaya
Seretide 50 /500 lwn
T/A
komponen (CI)
nilai p
Salmeterol
50
N = 1521
FP 500
N = 1534
Seretide
50/500
N = 1533
205
(13.5%)
0.879
(0.73, 1.06)
0.180
246
(16.0%)
1.060
(0.89, 1.27)
0.525
193
(12.6%)
0.825
(0.68, 1.00 )
0.0521
0.932
(0.77, 1.13)
0.481
0.774
(0.64, 0.93)
0.007
N/A
1. Nilai P tidak ketara selepas pelarasan untuk 2 analisis interim pada perbandingan keberkesanan utama
daripada analisis peringkat log berstrata mengikut status merokok
Terdapat trend ke arah peningkatan kemandirian dalam subjek yang dirawat dengan Seretide
berbanding dengan plasebo selama 3 tahun namun ini berlaku. tidak mencapai
paras keertian statistik p≤0.05.
Peratusan pesakit yang meninggal dunia dalam tempoh 3 tahun disebabkan punca
berkaitan COPD ialah 6.0% untuk plasebo, 6.1% untuk salmeterol, 6.9% untuk FP dan 4.7% untuk
Seretide.
Purata bilangan eksaserbasi sederhana hingga teruk setahun
dikurangkan dengan ketara dengan Seretide berbanding dengan rawatan dengan
salmeterol, FP dan plasebo (kadar min dalam kumpulan Seretide 0.85 berbanding
dengan 0.97 dalam kumpulan salmeterol, 0.93 dalam kumpulan FP dan 1.13 dalam
plasebo). Ini diterjemahkan kepada pengurangan kadar keterukan sederhana hingga teruk
sebanyak 25% (95% CI: 19% hingga 31%; p<0.001) berbanding dengan
plasebo, 12% berbanding dengan salmeterol (95% CI. : 5% hingga 19%, p=0.002) dan
9% berbanding dengan FP (95% CI: 1% hingga 16%, p=0.024). Salmeterol dan FP
mengurangkan kadar eksaserbasi dengan ketara berbanding plasebo sebanyak 15% (95%
CI: 7% hingga 22%; p<0.001) dan 18% (95% CI: 11% hingga 24%; p<0.001)
masing-masing.
Kualiti Hidup Berkaitan Kesihatan, seperti yang diukur oleh Soal Selidik
Pernafasan St George (SGRQ) telah diperbaiki oleh semua rawatan aktif berbanding
dengan plasebo. Purata peningkatan selama tiga tahun untuk Seretide
berbanding dengan plasebo ialah -3.1 unit (95% CI: -4.1 hingga -2.1; p<0.001),
berbanding dengan salmeterol ialah -2.2 unit (p<0.001) dan berbanding dengan FP ialah
-1.2 unit (p=0.017). Penurunan 4 unit dianggap berkaitan secara klinikal.
Anggaran kebarangkalian 3 tahun untuk mendapat radang paru-paru dilaporkan sebagai buruk
kejadian adalah 12.3% untuk plasebo, 13.3% untuk salmeterol, 18.3% untuk FP dan 19.6%
untuk Seretide (Nisbah bahaya untuk Seretide vs plasebo: 1.64, 95% CI: 1.33 hingga 2.01,
p<0.001). Tiada peningkatan dalam kematian berkaitan radang paru-paru; kematian semasa menjalani
rawatan yang diputuskan sebagai terutamanya disebabkan oleh radang paru-paru ialah 7 untuk
plasebo, 9 untuk salmeterol, 13 untuk FP dan 8 untuk Seretide. Tiada
perbezaan ketara dalam kebarangkalian patah tulang (5.1% plasebo, 5.1%
salmeterol, 5.4% FP dan 6.3% Seretide; Nisbah bahaya untuk Seretide vs plasebo:
1.22, 95% CI: 0.87 kepada 1.72, p=0.248.
Ujian klinikal terkawal plasebo, selama 6 dan 12 bulan, telah menunjukkan bahawa
penggunaan biasa Seretide 50/500 mikrogram meningkatkan fungsi paru-paru dan
mengurangkan sesak nafas dan penggunaan ubat melegakan.
Kajian SCO40043 dan SCO100250 adalah rawak, buta dua, kumpulan
selari, kajian ulangan membandingkan kesan Seretide 50/250 mikrogram
bd (dos tidak dilesenkan untuk COPD rawatan di Kesatuan Eropah) dengan
salmeterol 50 mikrogram bd pada kadar tahunan eksaserbasi sederhana/teruk
dalam subjek dengan COPD dengan FEV1 kurang daripada 50% diramalkan dan
sejarah eksaserbasi. Eksaserbasi sederhana/ teruk ditakrifkan sebagai
simptom yang semakin teruk yang memerlukan rawatan dengan kortikosteroid oral dan/atau
antibiotik atau kemasukan pesakit dalam.
Percubaan mempunyai tempoh 4 minggu berjalan di mana semua subjek menerima label terbuka salmeterol/ FP 50/250 untuk menyeragamkan farmakoterapi COPD dan
menstabilkan penyakit sebelum rawak kepada ubat kajian buta selama 52
minggu. Subjek telah rawak 1:1 kepada salmeterol/ FP 50/250 (jumlah ITT
n=776) atau salmeterol (jumlah ITT n=778). Sebelum run-in, subjek telah menghentikan
penggunaan ubat COPD sebelumnya kecuali bronkodilator bertindak pendek. Penggunaan
penggunaan bronkodilator bertindak panjang yang disedut serentak (agonis β2 dan
antikolinergik), produk gabungan ipratropium/salbutamol, agonis β2
oral dan persediaan teofilin tidak dibenarkan semasa
tempoh rawatan. Kortikosteroid oral dan antibiotik dibenarkan untuk rawatan
akut keterukan COPD dengan garis panduan khusus untuk digunakan. Subjek
menggunakan salbutamol mengikut keperluan sepanjang kajian.
Keputusan kedua-dua kajian menunjukkan bahawa rawatan dengan Seretide 50/250 menghasilkan
dalam kadar tahunan yang jauh lebih rendah bagi eksaserbasi COPD sederhana/teruk
berbanding dengan salmeterol (SCO40043: 1.06 dan 1.53 setiap subjek setahun,
masing-masing. , nisbah kadar 0.70, 95% CI: 0.58 hingga 0.83, p<0.001; SCO100250:
1.10 dan 1.59 setiap subjek setahun, nisbah kadar 0.70, 95% CI:
0.58, p. <0.001). Penemuan untuk langkah-langkah keberkesanan sekunder (masa untuk
keterukan sederhana/teruk pertama, kadar eksaserbasi tahunan yang memerlukan
kortikosteroid oral, dan pagi sebelum dos (AM) FEV1) lebih disukai
Seretide 50/250 mikrogram bd atas salmeterol. Profil kejadian buruk ialah
serupa dengan pengecualian insiden pneumonia yang lebih tinggi dan
kesan sampingan tempatan yang diketahui (kandidiasis dan dysphonia) dalam kumpulan Seretide 50/250
mikrogram bd berbanding dengan salmeterol. Kejadian berkaitan pneumonia
dilaporkan untuk 55 (7%) subjek dalam kumpulan Seretide 50/250 mikrogram bd
dan 25 (3%) dalam kumpulan salmeterol. Peningkatan insiden
pneumonia yang dilaporkan dengan Seretide 50/250 mikrogram bd nampaknya
sama magnitud dengan kejadian yang dilaporkan selepas rawatan dengan Seretide
50/500 mikrogram bd dalam TORCH.
Salmeterol Multi -center Asthma Research Trial (SMART)
SMART ialah pusat berbilang pusat, rawak, buta dua, terkawal plasebo,
kajian kumpulan selari selama 28 minggu di AS yang secara rawak 13,176 pesakit kepada
salmeterol (50 mikrogram dua kali sehari) dan 13,179 pesakit kepada plasebo sebagai
tambahan kepada terapi asma biasa pesakit. Pesakit telah didaftarkan jika berumur ≥12
tahun, dengan asma dan jika sedang menggunakan ubat asma (tetapi bukan
LABA). Penggunaan ICS garis dasar pada kemasukan kajian telah direkodkan, tetapi tidak diperlukan dalam
kajian. Titik akhir utama dalam SMART ialah gabungan bilangan
kematian berkaitan pernafasan dan pengalaman mengancam nyawa berkaitan pernafasan.
Penemuan utama daripada SMART: titik akhir primer
Bilangan
daripada
utama
Risiko Relatif
peristiwa titik akhir /bilangan (95% keyakinan
pesakit
selang)
salmeterol
plasebo
Semua pesakit
50/13,176
36 /13,179
1.40 (0.91, 2.14)
Pesakit menggunakan steroid sedutan
23/6,127
19/6,138
1.21 (0.66, 2.23)
Pesakit tidak menggunakan sedutan 27/7,017/
4
1.60 (0.87, 2.93)
steroid
pesakit Afrika-Amerika
20/2,366
5/2,319
4.10
(1.54,
10.90)
Kumpulan pesakit
(Risiko dalam huruf tebal adalah signifikan secara statistik pada tahap 95%.)
Kunci penemuan daripada SMART oleh penggunaan steroid yang disedut pada peringkat awal: sekunder
titik akhir
Bilangan kejadian
titik akhir
sekunder
/bilangan pesakit
salmeterol plasebo
Kematian berkaitan pernafasan
Risiko Relatif
(95% keyakinan
selang waktu)
Pesakit yang menggunakan steroid yang disedut
10/6127
5/6138
2.01 (0.69, 5.86)
Pesakit yang tidak menggunakan steroid yang disedut 14/7049
6/7041
2.28 (0.88, 5.94)
Gabungan kematian berkaitan asma atau pengalaman yang mengancam nyawa
Pesakit menggunakan steroid sedutan
16/6127
13/6138
1.24 (0.60, 2.58)
Pesakit tidak menggunakan sedutan 21/7049
9/7041
2.39 (1.220), 5.
steroid
Kematian berkaitan asma
Pesakit yang menggunakan steroid yang disedut
4/6127
3/6138
1.35 (0.30, 6.04)
Pesakit yang tidak menggunakan steroid yang disedut 9/7049
0/7041
*
(*=tidak dapat dikira kerana tiada kejadian dalam kumpulan plasebo. Risiko dalam angka tebal adalah
signifikan secara statistik pada tahap 95% Titik akhir kedua dalam jadual di atas mencapai
kepentingan statistik dalam keseluruhan populasi.) Titik akhir kedua gabungan semua menyebabkan kematian atau pengalaman yang mengancam nyawa, semuanya menyebabkan kematian, atau semua menyebabkan kemasukan ke hospital tidak
mencapai kepentingan statistik dalam keseluruhan populasi.
Populasi pediatrik
Dalam percubaan SAM101667, dalam 158 kanak-kanak berumur 6 hingga 16 tahun dengan asma
bergejala, gabungan salmeterol/fluticasone propionate adalah sama
mujarab untuk menggandakan dos fluticasone propionate mengenai kawalan simptom
dan fungsi paru-paru. Kajian ini tidak direka untuk menyiasat kesan
ke atas eksaserbasi.
Dalam percubaan 12 minggu kanak-kanak berumur 4 hingga 11 tahun [n=257] dirawat dengan sama ada
salmeterol/fluticasone propionate 50/100 atau salmeterol 50 mikrogram +
fluticasone propionate 100 mikrogram kedua-duanya dua kali sehari, kedua-dua lengan rawatan
mengalami peningkatan 14% dalam kadar aliran ekspirasi puncak serta
peningkatan dalam skor simptom dan penggunaan salbutamol penyelamat. Tiada
perbezaan antara 2 lengan rawatan. Tiada perbezaan dalam parameter
keselamatan antara 2 lengan rawatan.
Dalam percubaan 12 minggu kanak-kanak berumur 4 hingga 11 tahun [n=203] secara rawak dalam
kajian kumpulan selari dengan asma yang berterusan dan yang bergejala pada
kortikosteroid yang disedut, keselamatan adalah objektif utama. Kanak-kanak menerima
sama ada salmeterol/fluticasone propionate (50/100 mikrogram) atau fluticasone
propionate (100 mikrogram) sahaja dua kali sehari. Dua kanak-kanak pada
salmeterol/fluticasone propionate dan 5 kanak-kanak yang menggunakan fluticasone propionate
menarik diri kerana asma yang semakin teruk. Selepas 12 minggu tiada kanak-kanak dalam salah satu
bahagian rawatan mempunyai perkumuhan kortisol kencing 24 jam yang luar biasa rendah.
Tiada perbezaan lain dalam profil keselamatan antara bahagian rawatan.
5.2
Sifat farmakokinetik
Untuk tujuan farmakokinetik setiap komponen boleh dipertimbangkan secara berasingan.
Salmeterol
Salmeterol bertindak secara tempatan dalam paru-paru oleh itu paras plasma bukanlah petunjuk
daripada kesan terapeutik. Selain itu terdapat hanya data terhad yang tersedia pada
farmakokinetik salmeterol kerana kesukaran teknikal untuk menguji
ubat dalam plasma disebabkan oleh kepekatan plasma yang rendah pada dos terapeutik
(kira-kira 200 picogram /mL atau kurang ) dicapai selepas dos yang disedut.
Fluticasone propionate
Ketersediaan bio mutlak satu dos fluticasone propionate yang disedut
dalam subjek yang sihat berbeza-beza antara kira-kira 5 hingga 11% daripada nominal
dos bergantung pada peranti penyedutan digunakan. Pada pesakit asma atau
COPD tahap pendedahan sistemik yang lebih rendah kepada flutikason propionat yang disedut
telah diperhatikan.
Penyerapan sistemik berlaku terutamanya melalui paru-paru dan pada mulanya cepat kemudian
berpanjangan. Baki dos yang disedut boleh ditelan tetapi
menyumbang secara minimum kepada pendedahan sistemik disebabkan oleh keterlarutan akueus yang rendah
dan metabolisme pra-sistemik, menyebabkan ketersediaan oral kurang daripada 1%.
Terdapat linear. peningkatan dalam pendedahan sistemik dengan peningkatan dos sedutan.
Pelupusan flutikason propionat dicirikan oleh kelegaan
plasma yang tinggi (1150 mL/min), volum pengedaran yang besar pada keadaan mantap
(kira-kira 300 L) dan separuh hayat terminal lebih kurang 8 jam.
Pengikatan protein plasma ialah 91%.
Fluticasone propionate dibersihkan dengan cepat daripada peredaran sistemik.
Laluan utama ialah metabolisme kepada metabolit asid karboksilik yang tidak aktif, oleh
enzim sitokrom P450 CYP3A4. Metabolit lain yang tidak dikenal pasti
juga terdapat dalam najis.
Pembersihan buah pinggang fluticasone propionate adalah diabaikan. Kurang daripada 5% daripada
dos dikumuhkan dalam air kencing, terutamanya sebagai metabolit. Bahagian utama dos
dikumuhkan dalam najis sebagai metabolit dan ubat tidak berubah.
Populasi pediatrik
Dalam analisis farmakokinetik populasi menggunakan data daripada 9 ujian klinikal
terkawal dengan peranti berbeza (Diskus, dos bermeter penyedut) yang
termasuk 350 pesakit asma berumur 4 hingga 77 tahun (174 pesakit 4 hingga 11
tahun) pendedahan sistemik fluticasone propionate yang lebih tinggi selepas
rawatan dengan Seretide Diskus 50/100 berbanding fluticasone propionate
Diskus 100 telah dilihat .
Nisbah Min Geometrik [90% CI] untuk Salmeterol/fluticasone propionate lwn.
fluticasone propionate Perbandingan Diskus dalam Kanak-kanak dan Remaja/Dewasa
Rawatan
(ujian lwn. ref)
Populasi
n
AUC
Cmax
Salmeterol/ fluticasone
propionate Diskus 50/100
fluticasone propionate
Diskus 100
Salmeterol/fluticasone
propionate Diskus 50/100
fluticasone propionate
Diskus 100
Kanak-kanak
(4–11thn)
1.20 [1.06 –
1.37]
1.25 [1.11 – 1.41]
Remaja 1.52 [1.08 –
/Dewasa
2.13]
( ≥12thn)
1.52 [1.08 – 2.16]
Kesan 21 hari rawatan dengan Seretide Inhaler 25/50 mikrogram (2
penyedutan dua kali sehari dengan atau tanpa spacer) atau Seretide Diskus 50/100
mikrogram (1 penyedutan dua kali sehari) telah dinilai dalam 31 kanak-kanak berumur 4 hingga
11 tahun dengan asma ringan. Pendedahan sistemik kepada salmeterol adalah serupa untuk
Seretide Inhaler, Seretide Inhaler dengan spacer dan Seretide Diskus (126 pg
hr/mL [95% CI: 70, 225], 103 pg hr/mL [95% CI: 54, 200], dan 110 pg jam/mL
[95% CI: 55, 219], masing-masing). Pendedahan sistemik kepada fluticasone propionate
adalah serupa untuk Seretide Inhaler dengan spacer (107 pg hr/mL [95% CI: 45.7,
252.2]) dan Seretide Diskus (138 pg hr/mL [95% CI: 69.3, 273.2]), tetapi lebih rendah
untuk Seretide Inhaler (24 pg hr/mL [95% CI: 9.6, 60.2]).
5.3
Data keselamatan praklinikal
Satu-satunya kebimbangan keselamatan untuk kegunaan manusia yang diperolehi daripada kajian haiwan salmeterol
dan fluticasone propionate yang diberikan secara berasingan adalah kesan yang dikaitkan dengan tindakan farmakologi
yang berlebihan.
Dalam kajian pembiakan haiwan, glukokortikosteroid telah ditunjukkan untuk mendorong
kecacatan (lelangit sumbing, kecacatan rangka). Walau bagaimanapun, keputusan eksperimen
haiwan ini nampaknya tidak relevan untuk manusia dengan dos yang disyorkan.
Kajian haiwan dengan salmeterol telah menunjukkan ketoksikan embriofetal hanya pada tahap pendedahan
tinggi. Berikutan pemberian bersama, peningkatan insiden arteri umbilical
transpos dan osifikasi tulang oksipital yang tidak lengkap ditemui pada tikus pada
dos yang dikaitkan dengan keabnormalan yang disebabkan oleh glukokortikoid yang diketahui.
6
BUTIR FARMASEUTIKAL
6.1
Senarai eksipien
Eksipien: Lactose monohydrate (yang mengandungi protein susu).
6.2
Ketidakserasian
Tidak berkenaan.
6.3
Jangka hayat
2 tahun.
6.4
Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan
Jangan simpan melebihi 30°C.
6.5
Sifat dan kandungan bekas
Serbuk penyedutan terkandung dalam lepuh yang dipegang pada dasar
bersalut PVC yang terbentuk, dengan penutup lamina foil yang boleh dikupas. Jalur itu terkandung dalam peranti plastik berwarna ungu
teracu.
Peranti plastik tersedia dalam bekas kadbod, yang menyimpan:
atau
atau
atau
atau
1 x 28 dos Accuhaler
1 x 60 dos Accuhaler
2 x 60 dos Accuhaler
3 x 60 dos Accuhaler
10 x 60 dos Accuhaler
Tidak semua saiz pek mungkin dipasarkan.
6.6
Langkah berjaga-jaga khas untuk pelupusan
Accuhaler mengeluarkan serbuk yang disedut ke dalam paru-paru. Penunjuk dos pada
Accuhaler menunjukkan bilangan dos yang tinggal. Untuk arahan terperinci penggunaan lihat
Risalah Maklumat Pesakit.
7
PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN
Glaxo Wellcome UK Ltd
berdagang sebagai GlaxoSmithKline UK
Stockley Park West
Uxbridge
Middlesex UB11 1BT
8
NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN
PL 10949/0315
9
TARIKH KEBENARAN PERTAMA/ PEMBAHARUAN
KEBENARAN
Tarikh kebenaran pertama: 1 Februari 1999
Tarikh pembaharuan terkini: 3 Disember 2008
10
TARIKH SEMAKAN TEKS
22/01/2016