SERETIDE ACCUHALER 50 MICROGRAM /250 MICROGRAM /DOSE INHALATION POWDER PRE-DISPENSED

SAMENVATTING VAN PRODUCTKENMERKEN
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Seretide Accuhaler 50 microgram/250 microgram/dosis inhalatiepoeder, voorverdeeld.
2
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke afzonderlijke inhalatie levert een afgegeven dosis op (de dosis die het mondstuk verlaat) van
47 microgram salmeterol (als salmeterolxinafoaat) en 231 microgram
fluticasonpropionaat. Dit komt overeen met een voorverdeelde dosis van 50 microgram
salmeterol (als salmeterolxinafoaat) en 250 microgram fluticasonpropionaat.
Zie rubriek 6.1 voor de volledige lijst van hulpstoffen.
3
FARMACEUTISCHE VORM
Inhalatiepoeder, voorverdeeld.
Gegoten plastic hulpmiddel met een foliestrip met 28 of 60 regelmatig geplaatste blisters.
4
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Astma
Seretide is geïndiceerd voor de reguliere behandeling van astma waarbij gebruik van een combinatie
product (langwerkende β2-agonist en inhalatiecorticosteroïde) geschikt is:
-
patiënten die niet voldoende onder controle zijn met inhalatiecorticosteroïden en 'indien nodig'
een kortwerkende β2-agonist
of
-
patiënten die al voldoende onder controle zijn met zowel inhalatiecorticosteroïden als een langwerkende β2-agonist
Opmerking: Seretide 50 microgram/100 microgram sterkte is niet geschikt voor volwassenen en
kinderen met ernstig astma.
Chronische obstructieve longziekte (COPD)
Seretide is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van patiënten met COPD, met a
FEV1 <60% voorspeld normaal (pre-bronchodilatator) en een voorgeschiedenis van herhaalde
exacerbaties, die significante symptomen hebben ondanks reguliere behandeling met bronchusverwijders.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Toedieningsweg: Gebruik via inhalatie.
Patiënten moeten erop gewezen worden dat Seretide Accuhaler dagelijks gebruikt moet worden
voor een optimaal effect, zelfs als ze asymptomatisch zijn.
Patiënten moeten regelmatig opnieuw beoordeeld worden door een arts, zodat de kracht van
Seretide die zij krijgen blijft optimaal en wordt alleen op medisch
advies gewijzigd. De dosis moet worden getitreerd tot de laagste dosis waarbij de symptomen effectief onder controle blijven. Waar de symptomen onder controle blijven
met de laagste sterkte van de combinatie, tweemaal daags gegeven
dan zou de volgende stap een test met alleen inhalatiecorticosteroïden kunnen zijn. Als alternatief zouden patiënten die een langwerkende β2-agonist nodig hebben, getitreerd kunnen worden naar Seretide, eenmaal daags toegediend, als dit, naar de mening van de voorschrijver, voldoende
zou zijn om de ziekte onder controle te houden. In het geval van een eenmaal daagse dosering wanneer
de patiënt een voorgeschiedenis van nachtelijke symptomen heeft, moet de dosis
's nachts worden gegeven en wanneer de patiënt een voorgeschiedenis van voornamelijk symptomen overdag heeft, moet de dosis
in de
's Morgens.
Patiënten moeten de sterkte van Seretide krijgen, die de juiste
dosering fluticasonpropionaat bevat voor de ernst van hun ziekte. Als een individuele
patiënt doseringen nodig heeft die buiten het aanbevolen doseringsschema vallen, is
passendEr moeten doses β2-agonist en/of corticosteroïde worden voorgeschreven.
Aanbevolen doseringen:
Astma
Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder:
- Eén inhalatie van 50 microgram salmeterol en 100 microgram
fluticason propionaat tweemaal daags.
of
- Eén inhalatie van 50 microgram salmeterol en 250 microgram
fluticasonpropionaat tweemaal daags.
of
- Eén inhalatie van 50 microgram salmeterol en 500 microgram
fluticasonpropionaat tweemaal daags.
Een kortetermijnstudie met Seretide kan worden overwogen als initiële onderhoudstherapie
bij volwassenen of adolescenten met matig aanhoudend astma (gedefinieerd als patiënten
met dagelijkse symptomen, dagelijks gebruik van noodmedicatie en matige tot ernstige luchtstroom
beperking) voor wie een snelle controle van astma essentieel is. In deze gevallen is de aanbevolen aanvangsdosis één inhalatie van 50 microgram salmeterol en 100 microgram fluticasonpropionaat tweemaal daags. Zodra de astma onder controle is
, moet de behandeling worden herzien en moet worden overwogen of
patiënten moeten worden afgebouwd naar alleen een inhalatiecorticosteroïd. Regelmatige
evaluatie van patiënten naarmate de behandeling wordt afgebouwd, is belangrijk.
Er is geen duidelijk voordeel aangetoond in vergelijking met geïnhaleerd fluticason
propionaat alleen, gebruikt als initiële onderhoudstherapie wanneer aan één of twee van de
criteria wordt voldaan. van ernst ontbreken. Over het algemeen blijven inhalatiecorticosteroïden voor de meeste patiënten de eerstelijnsbehandeling. Seretide is niet bedoeld voor de initiële
behandeling van milde astma. Seretide 50 microgram/100 microgram sterkte
is niet geschikt bij volwassenen en kinderen met ernstige astma; Het wordt
aanbevolen om de juiste dosering van inhalatiecorticosteroïden vast te stellen
voordat een vaste combinatie kan worden gebruikt bij patiënten met ernstig astma.
Pediatrische patiënten
Kinderen van 4 jaar en ouder:
- Eén inhalatie van 50 microgram salmeterol en 100 microgram
fluticasonpropionaat tweemaal daags.
De maximale toegestane dosis fluticasonpropionaat afgegeven door Seretide
Accuhaler in kinderen is 100 microgram tweemaal daags.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Seretide bij kinderen jonger dan 4 jaar.
COPD
Volwassenen:
- Eén inhalatie van 50 microgram salmeterol en 500 microgram
fluticasonpropionaat tweemaal daags.
Speciale patiëntengroepen
Het is niet nodig de dosis aan te passen bij oudere patiënten of bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Seretide bij
patiënten met een leverfunctiestoornis.
Het gebruik van de Accuhaler
Het apparaat wordt geopend en klaargemaakt door de hendel te verschuiven. Vervolgens wordt het mondstuk
in de mond geplaatst en worden de lippen eromheen gesloten. Vervolgens kan de dosis worden ingeademd en kan het apparaat
worden gesloten.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor één van de werkzame stoffen of voor één van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Seretide Accuhaler mag niet worden gebruikt voor de behandeling van acute astmasymptomen waarvoor een snel- en kortwerkende luchtwegverwijder nodig is. Patiënten moeten
geadviseerd worden om hun inhalator voor verlichting bij een acute astma-aanval
te allen tijde bij de hand te hebben.
Patiënten mogen niet met Seretide beginnen tijdens een exacerbatie, of als
ze
last hebben van aanzienlijk verslechterende of acuut verslechterende astma.
Tijdens
behandeling met Seretide kunnen ernstige astma-gerelateerde bijwerkingen en exacerbaties optreden. Patiënten moet worden gevraagd de behandeling voort te zetten, maar
medisch advies in te winnen als de astmasymptomen niet onder controle blijven of verergeren
na het starten met Seretide.
Een grotere behoefte aan het gebruik van noodmedicatie (kortwerkende
bronchodilatatoren), of een verminderde respons op noodmedicatie duidt op
verslechtering van de controle en patiënten moeten door een arts worden beoordeeld.
Plotselinge en progressieve verslechtering van de controle over astma is potentieel levensbedreigend en de patiënt moet dringend medisch onderzoek ondergaan.
Er moet worden overwogen om de behandeling met corticosteroïden te verhogen.
Zodra de astmasymptomen onder controle zijn, kan worden overwogen
de dosis Seretide geleidelijk te verlagen. Regelmatige beoordeling van patiënten naarmate de behandeling
wordt afgebouwd, is belangrijk. De laagste effectieve dosis Seretide
moet worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
Voor patiënten met COPD die exacerbaties ervaren, kan behandeling met systemische
Corticosteroïden zijn doorgaans geïndiceerd. Daarom moeten patiënten de instructie krijgen
medische hulp in te roepen als de symptomen verslechteren met Seretide.
De behandeling met Seretide mag niet abrupt worden gestopt bij
patiënten met astma vanwege het risico op exacerbatie. De therapie moet onder
toezicht van een arts naar beneden worden getitreerd. Bij patiënten met COPD kan het staken van de behandeling
ook gepaard gaan met symptomatische decompensatie en moet
onder toezicht staan ​​van
een arts.
Zoals geldt voor alle inhalatiemedicijnen die corticosteroïden bevatten, moet Seretide
met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten. met actieve of rustige long
tuberculose en schimmel-, virale of andere infecties van de luchtwegen. Indien geïndiceerd dient onmiddellijk een passende behandeling te worden ingesteld. In zeldzame gevallen kan Seretide hartritmestoornissen veroorzaken, b.v. supraventriculaire
tachycardie, extrasystolen en atriale fibrillatie, en een milde voorbijgaande verlaging
van het serumkalium bij hoge therapeutische doses. Seretide moet met
voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met
ernstige cardiovasculaire aandoeningen of hartritmestoornissen
en bij patiënten met diabetes mellitus, thyreotoxicose,
ongecorrigeerde hypokaliëmie of bij patiënten die vatbaar zijn voor lage
serumkaliumwaarden.< br> Er zijn zeer zeldzame meldingen geweest van verhogingen van de bloedsuikerspiegels (zie
rubriek 4.8) en hiermee moet rekening worden gehouden bij het voorschrijven aan patiënten met
een voorgeschiedenis van diabetes mellitus.
Net als bij andere inhalatietherapieën kan paradoxaal bronchospasme optreden met een
onmiddellijke toename van piepende ademhaling en kortademigheid na dosering.
Paradoxaal bronchospasme reageert op een snelwerkende luchtwegverwijder en
moet onmiddellijk worden behandeld. Seretide Accuhaler moet onmiddellijk worden stopgezet
, de patiënt moet worden beoordeeld en indien nodig
moet een alternatieve therapie worden ingesteld.
De farmacologische bijwerkingen van de behandeling met β2-agonisten, zoals tremor,
hartkloppingen en hoofdpijn, zijn gemeld. maar zijn meestal van voorbijgaande aard en
verminderen bij regelmatige therapie.
Seretide bevat lactose tot 12,5 milligram/dosis. Deze hoeveelheid veroorzaakt
normaal gesproken geen problemen bij mensen met een lactose-intolerantie.
Systemische effecten kunnen optreden bij elk inhalatiecorticosteroïd, vooral bij
hoge doseringen die voor langere perioden worden voorgeschreven. Het is veel minder waarschijnlijk dat deze effecten optreden dan bij orale corticosteroïden. Mogelijke systemische effecten zijn
het syndroom van Cushing, Cushingoïde kenmerken, onderdrukking van de bijnieren, afname van de
botmineraaldichtheid, cataract en glaucoom en, in zeldzame gevallen, een reeks
psychologische of gedragseffecten, waaronder psychomotorische hyperactiviteit,
slaap stoornissen, angst, depressie of agressie (vooral bij kinderen)
(zie het kopje Pediatrische patiënten hieronder voor informatie over de systemische effecten van inhalatiecorticosteroïden bij kinderen en adolescenten). Het is daarom belangrijk
dat de patiënt regelmatig wordt gecontroleerd en dat de dosis
inhalatiecorticosteroïden wordt verlaagd tot de laagste dosis waarbij effectieve controle van
astma behouden blijft.
Langdurige behandeling van patiënten met
hoge doses inhalatiecorticosteroïden kunnen
leiden tot bijniersuppressie en een acute bijniercrisis. Zeer zeldzame gevallen van
bijniersuppressie en acute bijniercrisis zijn ook beschreven bij
doses fluticasonpropionaat tussen 500 en minder dan 1000 microgram.
Situaties die mogelijk een acute bijniercrisis kunnen veroorzaken, zijn onder meer trauma,
> een operatie, infectie of een snelle dosisverlaging. De symptomen die zich voordoen zijn
doorgaans vaag en kunnen bestaan ​​uit anorexie, buikpijn, gewichtsverlies,
vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid, braken, hypotensie, verminderd
bewustzijnsniveau, hypoglykemie en toevallen. Bijkomende systemische behandeling met corticosteroïden moet worden overwogen tijdens perioden van stress of electieve operaties. De voordelen van behandeling met geïnhaleerd fluticasonpropionaat zouden de behoefte aan orale steroïden moeten minimaliseren, maar patiënten die overstappen van orale steroïden kunnen blijven zitten.
lopen al geruime tijd risico op een verminderde bijnierreserve. Daarom deze
patiënten moeten met speciale zorg worden behandeld en de bijnierschorsfunctie
moet regelmatig worden gecontroleerd. Patiënten die in het verleden een behandeling met hoge doseringen corticosteroïden nodig hebben gehad, kunnen ook risico lopen. Deze mogelijkheid van
resterende beperkingen moet altijd in gedachten worden gehouden in noodsituaties en
electieve situaties die waarschijnlijk stress veroorzaken, en een passende behandeling met corticosteroïden
moet worden overwogen. De omvang van de bijnierinsufficiëntie kan
specialistisch advies vereisen vóór electieve ingrepen.
Ritonavir kan de concentratie van fluticasonpropionaat in
plasma aanzienlijk verhogen. Daarom dient gelijktijdig gebruik vermeden te worden, tenzij het potentiële
voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico op systemische corticosteroïdenbijwerkingen.
Er is ook een verhoogd risico op systemische bijwerkingen bij het combineren
fluticasonpropionaat met andere krachtige CYP3A-remmers (zie rubriek 4.5).
Er was een verhoogde melding van infecties van de lagere luchtwegen
(vooral pneumonie en bronchitis) in het TORCH-onderzoek bij patiënten met
COPD die tweemaal daags Seretide 50/500 microgram kregen in vergelijking met placebo, en ook in onderzoeken SCO40043 en SCO100250 waarin de lagere, niet-goedgekeurde COPD-dosis Seretide, 50/250 microgram tweemaal daags, werd vergeleken met salmeterol 50 Alleen
microgram tweemaal daags (zie rubriek 4.8 en rubriek 5.1). Een vergelijkbare incidentie van
pneumonie in de Seretide-groep werd in alle onderzoeken gezien. Bij TORCH werden oudere
patiënten, patiënten met een lagere body mass index (<25 kg/m2) en patiënten met
zeer ernstige ziekte ( FEV1<30% voorspeld) liepen het grootste risico
te ontwikkelenlongontsteking, ongeacht de behandeling. Artsen moeten waakzaam blijven voor de
mogelijke ontwikkeling van longontsteking en andere infecties van de lagere luchtwegen
bij patiënten met COPD, aangezien de klinische kenmerken van dergelijke infecties en
exacerbaties elkaar vaak overlappen. Als een patiënt met ernstige COPD
longontsteking heeft gehad, moet de behandeling met Seretide opnieuw worden geëvalueerd.
Gegevens uit een groot klinisch onderzoek (de Salmeterol Multi-Center Asthma Research
Trial, SMART) suggereerden dat Afro-Amerikanen patiënten hadden een verhoogd risico op
ernstige ademhalingsgerelateerde voorvallen of sterfgevallen bij gebruik van salmeterol
vergeleken met placebo (zie rubriek 5.1). Het is niet bekend of dit te wijten was aan
farmacogenetische of andere factoren. Patiënten van zwarte Afrikaanse of Afro-Caribische afkomst
Daarom dient aan uw voorouders gevraagd te worden de behandeling voort te zetten, maar medisch advies in te winnen als de astmasymptomen
niet onder controle blijven of verergeren tijdens het gebruik van
Seretide.
Gelijktijdig gebruik van systemisch ketoconazol verhoogt de systemische
blootstelling aan salmeterol aanzienlijk. Dit kan leiden tot een toename van de incidentie van
systemische effecten (bijv. verlenging van het QTc-interval en hartkloppingen).
Gelijktijdige behandeling met ketoconazol of andere krachtige CYP3A4-remmers
dient daarom vermeden te worden, tenzij de voordelen opwegen tegen de voordelen. mogelijk
verhoogd risico op systemische bijwerkingen van de behandeling met salmeterol (zie rubriek
4.5).
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten <16 jaar die hoge doses fluticason
propionaat gebruiken (doorgaans ≥ 1000 microgram/dag) kunnen een bijzonder risico lopen.
Systemische effecten kunnen optreden, vooral bij hoge doses voorgeschreven voor
langere perioden. Mogelijke systemische effecten zijn onder meer het syndroom van Cushing, Cushingoïde
kenmerken, bijniersuppressie, acute bijniercrisis en groeiachterstand bij
kinderen en adolescenten en, in zeldzame gevallen, een reeks psychologische of
gedragseffecten, waaronder psychomotorische hyperactiviteit, slaapstoornissen,
angst, depressie of agressie. Er moet aandacht worden besteed aan verwijzen
het kind of de adolescent naar een pediatrische ademhalingsspecialist.
Het wordt aanbevolen dat de lengte van kinderen die langdurig behandeld worden met
inhalatiecorticosteroïden regelmatig gecontroleerd wordt. De dosis inhalatiecorticosteroïde
moet worden verlaagd tot de laagste dosis waarbij
astma effectief onder controle blijft.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
β-adrenerge blokkers kan het effect van salmeterol verzwakken of tegenwerken. Zowel niet-selectieve als selectieve β-blokkers moeten worden vermeden, tenzij er dwingende
argumenten zijnredenen voor het gebruik ervan. Potentieel ernstige hypokaliëmie kan het gevolg zijn van behandeling met β2-agonisten. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij acuut ernstig astma, omdat dit effect
kan worden versterkt door gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten, steroïden en
diuretica.
Gelijktijdig gebruik van andere β-adrenerge geneesmiddelen kan een potentieel
additief hebben. effect.
Fluticasonpropionaat
Onder normale omstandigheden worden lage plasmaconcentraties van fluticasonpropionaat
bereikt na inhalatiedosering, als gevolg van uitgebreid first-pass metabolisme en hoge
systemische klaring gemedieerd door cytochroom P450 3A4 in de darmen en de lever. Daarom zijn
klinisch significante geneesmiddelinteracties gemedieerd door fluticasonpropionaat
onwaarschijnlijk.
In een interactieonderzoek bij gezonde proefpersonen met intranasaal fluticasonpropionaat
werd ritonavir (een zeer krachtige cytochroom P450 3A4-remmer) 100 mg tweemaal daags. verhoogde de
plasmaconcentraties van fluticasonpropionaat honderden keren, resulterend in
aanzienlijk verlaagde serumcortisolconcentraties. Informatie over deze interactie ontbreekt
voor geïnhaleerd fluticasonpropionaat, maar er wordt een duidelijke stijging van de plasmaspiegels van fluticasonpropionaat verwacht. Gevallen van het syndroom van Cushing en de bijnier
onderdrukking is gemeld. De combinatie moet worden vermeden tenzij het voordeel opweegt tegen het verhoogde risico op systemische glucocorticoïdbijwerkingen. In een kleine studie bij gezonde vrijwilligers verhoogde de iets minder krachtige CYP3A-remmer ketoconazol de blootstelling aan fluticasonpropionaat na een behandeling met glucocorticoïden. enkele
inhalatie met 150%. Dit resulteerde in een grotere reductie van plasmacortisol vergeleken met alleen fluticasonpropionaat. Gelijktijdige behandeling met andere krachtige CYP3A-remmers, zoals itraconazol, en matige CYP3A-remmers, zoals
erytromycine, zal naar verwachting ook de systemische blootstelling aan fluticasonpropionaat en het risico op systemische bijwerkingen verhogen. Voorzichtigheid is geboden en langdurige behandeling met dergelijke geneesmiddelen moet indien mogelijk worden vermeden.
Salmeterol
Krachtige CYP3A4-remmers
Gelijktijdige toediening van ketoconazol (400 mg oraal eenmaal daags) en salmeterol (50
microgram tweemaal geïnhaleerd dagelijks) bij 15 gezonde proefpersonen gedurende 7 dagen resulteerde in een
significante stijging van de plasmablootstelling aan salmeterol (1,4 maal de Cmax en 15 maal de AUC).
Dit kan leiden tot een verhoging van de incidentie van andere systemische effecten van behandeling met salmeterol
(bijv. verlenging van het QTc-interval en hartkloppingen) vergeleken met
behandeling met salmeterol of ketoconazol alleen (zie rubriek 4.4).
Er werden geen klinisch significante effecten waargenomen op de bloeddruk, hartslag, bloed
glucose- en kaliumgehalte in het bloed. Gelijktijdige toediening met ketoconazol gebeurde niet
verleng de eliminatiehalfwaardetijd van salmeterol of verhoog de accumulatie van salmeterol
bij herhaalde dosering.
De gelijktijdige toediening van ketoconazol moet vermeden worden, tenzij de
voordelen opwegen tegen het potentieel verhoogde risico op systemische bijwerkingen van salmeterol
> behandeling. Er is waarschijnlijk een vergelijkbaar risico op interactie met andere krachtige CYP3A4-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, ritonavir). Gematigde CYP 3A4-remmers Gelijktijdige toediening van erytromycine (500 mg oraal driemaal daags ) en salmeterol
(50 microgram tweemaal daags geïnhaleerd) bij 15 gezonde proefpersonen gedurende 6 dagen resulteerden in een
kleine maar niet-statistisch significante toename van de blootstelling aan salmeterol (1,4-voudige Cmax
en 1,2-voudige AUC). Gelijktijdige toediening met erytromycine ging niet gepaard met
ernstige bijwerkingen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens bij de mens. Uit dieronderzoek is echter gebleken dat
salmeterol of fluticasonpropionaat geen effect heeft op de vruchtbaarheid.
Zwangerschap
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1000 zwangerschapsuitkomsten) wijst erop dat salmeterol en fluticasonpropionaat niet misvormend of foetaal/neonataal giftig zijn. Uit dierstudies is reproductietoxiciteit gebleken na
toediening van β2-adrenoreceptoragonisten en glucocorticosteroïden (zie rubriek
5.3).
Toediening van Seretide aan zwangere vrouwen mag alleen worden overwogen als het
verwachte voordeel voor de moeder gelijk is. groter dan enig mogelijk risico voor de foetus.
De laagste effectieve dosis fluticasonpropionaat die nodig is om
adequate astmacontrole te behouden, moet worden gebruikt bij de behandeling van zwangere vrouwen.
Borstvoeding
Het is onbekend of salmeterol en fluticasonpropionaat/metabolieten
in de moedermelk worden uitgescheiden.
Studies hebben aangetoond dat salmeterol en fluticasonpropionaat, en hun metabolieten,
worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. .
Een risico voor pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten
of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met Seretide moet worden gestaakt, waarbij
rekening moet worden gehouden met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de
vrouw.
4.7
Effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen
Seretide Accuhaler heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Omdat Seretide salmeterol en fluticasonpropionaat bevat, typ en
De ernst van de bijwerkingen die verband houden met elk van de verbindingen kan
verwacht worden. Er is geen incidentie van bijkomende bijwerkingen na
gelijktijdige toediening van de twee verbindingen.
Bijwerkingen die in verband zijn gebracht met salmeterol/fluticason
propionaat worden hieronder weergegeven, gerangschikt per systeem/orgaanklasse en frequentie.
> Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10),
soms (≥1/1000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000) tot <1/1000) en niet bekend
(kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). De frequenties zijn afgeleid
van gegevens uit klinische onderzoeken. Er werd geen rekening gehouden met de incidentie bij placebo.
Systeem/Orgaan
Klasse
Infecties en
parasitaire aandoeningen
Immuunsysteem
Aandoeningen
Bijwerking
Frequentie
Candidiasis van de mond en keel
Vaak
Longontsteking
Vaak1, 3, 5
Bronchitis
Vaak1, 3
Oesofageale candidiasis
Zelden
Overgevoeligheidsreacties met de volgende
manifestaties:
Cutane overgevoeligheidsreacties
Soms
Angio-oedeem (voornamelijk gezichts- en orofaryngeaal
oedeem)
Zelden
Ademhalingssymptomen (dyspneu)
Soms
Ademhalingssymptomen (bronchospasme)
Zelden
Anafylactische reacties, waaronder anafylactische
shock
Zelden
Endocriene
Aandoeningen
Cushing-syndroom, Cushingoïde kenmerken,
Bijniersuppressie , Groeivertraging bij
kinderen en adolescenten, Verminderde bot
mineraaldichtheid
Zelden4
Metabolisme en
Voedingsstoornissen
Hypokaliëmie
Vaak3
Hyperglykemie
Soms4
Angst
Soms
Slaapstoornissen
Soms
Gedragsveranderingen, waaronder psychomotorische
hyperactiviteit en prikkelbaarheid (voornamelijk bij
kinderen)
Zelden
Depressie, agressie (voornamelijk bij
kinderen)
Niet bekend
Psychiatrische
stoornissen
Systeem/Orgaan
Klasse
Zenuwstelsel
Aandoeningen
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Ademhalings-,
Thorax- en
Mediastinum
Aandoeningen
Bijwerkingen Evenement
Frequentie
Hoofdpijn
Zeer vaak1
Tremor
Soms
Cataract
Soms
Glaucoom
Zelden4
Hartkloppingen
Soms
Tachycardie
Soms
Hartritmestoornissen (waaronder supraventriculaire
tachycardie en extrasystolen).
Zelden
Boezemfibrilleren
Soms
Angina pectoris
Soms
Nasofaryngitis
Zeer vaak2,
3
Keelirritatie
Vaak
Heesheid/dysfonie
Vaak
Sinusitis
Vaak1, 3
Paradoxale bronchospasme
Huid- en
onderhuidse weefsel
aandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel
Aandoeningen
1.
2.
3 .
4.
5.
Kneuzingen
Zelden4
Vaak1, 3
Spierkrampen
Vaak
Traumatische fracturen
Vaak1, 3
Artralgie
Vaak
Myalgie
Vaak
Vaak gemeld bij placebo
Zeer vaak gemeld bij placebo
Gerapporteerd gedurende 3 jaar in een COPD-onderzoek
Zie rubriek 4.4
Zie rubriek 5.1.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
De farmacologische bijwerkingen van behandeling met β2-agonisten, zoals tremor,
hartkloppingen en hoofdpijn, zijn gemeld, maar zijn doorgaans van voorbijgaande aard. en
verminderen bij regelmatige behandeling.
Net als bij andere inhalatietherapieën kunnen paradoxale bronchospasme optreden met een
onmiddellijke toename van piepende ademhaling en kortademigheid na toediening.
Paradoxaal bronchospasme reageert op een snelwerkende luchtwegverwijder en moet onmiddellijk worden behandeld. Seretide Accuhaler moet onmiddellijk worden stopgezet
, de patiënt moet worden beoordeeld en indien nodig
een alternatieve therapie moet worden ingesteld.
Vanwege de fluticasonpropionaatcomponent, heesheid en candidiasis
(spruw) van de mond en keel en, zelden , van de slokdarm kan bij
sommige patiënten voorkomen. Zowel de heesheid als de incidentie van candidiasis kunnen worden verlicht
door de mond
met water te spoelen en/of de tanden te poetsen na gebruik van het
product. Symptomatische mond- en keelcandidiasis kan worden behandeld met lokale
antischimmeltherapie, terwijl de Seretide Accuhaler nog steeds wordt gebruikt.
Pediatrische patiënten
Mogelijke systemische effecten zijn onder meer het syndroom van Cushing, Cushingoïde kenmerken,
bijniersuppressie en groeivertraging bij kinderen en adolescenten (zie
rubriek 4.4). Kinderen kunnen ook last krijgen van angst, slaapstoornissen en
gedragsveranderingen, waaronder hyperactiviteit en prikkelbaarheid.
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen
Het melden van vermoedelijke bijwerkingen na goedkeuring van het
geneesmiddel is belangrijk. Het maakt voortdurende monitoring van de baten/risicoverhouding
van het geneesmiddel mogelijk. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden via de gele kaart op:
www.mhra.gov.uk/goldencard.
4.9
Overdosis
Er zijn geen gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken over overdosering met Seretide,
maar gegevens over overdosering met beide geneesmiddelen worden hieronder gegeven:
De tekenen en symptomen van een overdosis salmeterol zijn duizeligheid,
verhoging van de systolische bloeddruk, tremor, hoofdpijn en tachycardie. Als de behandeling met Seretide
moet worden stopgezet vanwege een overdosis van de β-agonistcomponent van het geneesmiddel,
moet het instellen van een geschikte vervangende behandeling met steroïden worden overwogen.
Bovendien kan hypokaliëmie optreden en daarom moeten de serumkaliumspiegels
gecontroleerd worden. Kaliumvervanging moet worden overwogen.
Acuut: Acute inhalatie van doses fluticasonpropionaat die hoger zijn dan de
aanbevolen dosis kan leiden tot tijdelijke onderdrukking van de bijnierfunctie. Hiervoor
zijn geen noodmaatregelen nodig, aangezien de bijnierfunctie binnen een paar dagen is hersteld,
zoals geverifieerd door plasmacortisolmetingen.
Chronische overdosis van geïnhaleerd fluticasonpropionaat: de bijnierreserve
moet worden gecontroleerd en behandeling met een systemisch corticosteroïd
kan noodzakelijk zijn. Wanneer de behandeling gestabiliseerd is, moet deze worden voortgezet met een inhalatie
corticosteroïden in de aanbevolen dosis. Zie rubriek 4.4: risico op bijnierschorssuppressie.
In gevallen van zowel acute als chronische overdosering met fluticasonpropionaat moet de behandeling met Seretide
worden voortgezet in een geschikte dosering voor symptoomcontrole.
5
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Adrenergica in combinatie met corticosteroïden
of andere geneesmiddelen, excl. Anticholinergica.
ATC-code:
R03AK06
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Seretide bevat salmeterol en fluticasonpropionaat, die verschillende
werkingswijzen. De respectievelijke werkingsmechanismen van beide geneesmiddelen worden
hieronder besproken:
Salmeterol:
Salmeterol is een selectieve, langwerkende (12 uur) β2-adrenoceptoragonist met een
lange zijketen die zich bindt aan de exo -plaats van de receptor.
Salmeterol veroorzaakt een langere duur van de bronchodilatatie, die ten minste
12 uur aanhoudt, dan de aanbevolen doseringen van conventionele kortwerkende β2-agonisten.
Fluticasonpropionaat:
Fluticasonpropionaat gegeven heeft bij inhalatie in de aanbevolen doses een
glucocorticoïde ontstekingsremmende werking in de longen, resulterend in een
verminderde
symptomen en exacerbaties van astma, met minder bijwerkingen dan wanneer
corticosteroïden systemisch worden toegediend.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Seretide Astma klinische onderzoeken
Een twaalf maanden durende studie (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), bij 3416
volwassen en adolescente patiënten met aanhoudend astma werd de veiligheid en
werkzaamheid van Seretide vergeleken met inhalatiecorticosteroïden (Fluticasonpropionaat)
alleen om te bepalen of de doelen van de astmabehandeling haalbaar waren.
De behandeling was werd elke 12 weken opgevoerd tot **totale controle
of de hoogste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel werd bereikt. GOAL liet zien dat meer patiënten
behandeld met Seretide astmacontrole bereikten dan patiënten behandeld met ICS
alleen en deze controle werd bereikt met een lagere dosis corticosteroïden.
*Goed gecontroleerd astma werd sneller bereikt met Seretide dan met
> ICS alleen. De behandelduur voor 50% van de proefpersonen om een ​​eerste
individuele, goed gecontroleerde week te bereiken was 16 dagen voor Seretide, vergeleken met 37 dagen
voor de ICS-groep. Bij de subgroep van steroïde-naïeve astmapatiënten was de tijd tot een
individuele, goed gecontroleerde week 16 dagen bij behandeling met Seretide
vergeleken met 23 dagen na behandeling met ICS.
De algemene onderzoeksresultaten lieten zien:
Percentage patiënten dat *Well Controlled (WC) en **Totally
Controlled (TC) Astma bereikt gedurende 12 maanden
Salmeterol/FP
FP
Behandeling vóór het onderzoek
WC
TC
WC
TC
Geen ICS (alleen SABA)
78%
50%
70%
40%
Lage dosis ICS (≤500 microgram
75%
44%
60%
28%
BDP of gelijkwaardig/dag)
Middelmatige dosis ICS (>500 tot 1000
62%
29%
47%
16%
microgram BDP of equivalent/dag)
71%
41%
59%
28%
Gepoolde resultaten over de 3
behandelingsniveaus
*Goed gecontroleerde astma; incidentele symptomen of SABA-gebruik of minder dan 80% voorspelde longfunctie
plus geen nachtelijk ontwaken, geen exacerbaties en geen bijwerkingen die een
verandering in therapie
afdwingen **Totale controle over astma; geen symptomen, geen SABA-gebruik, groter dan of gelijk aan 80%
voorspelde longfunctie, geen nachtelijk ontwaken, geen exacerbaties en geen bijwerkingen
waardoor een verandering in therapie wordt afgedwongen
De resultaten van dit onderzoek suggereren dat Seretide 50/100 microgram tweemaal daags kan zijn
beschouwd als initiële onderhoudstherapie bij patiënten met matig persistent
astma voor wie een snelle controle van astma essentieel wordt geacht (zie rubriek 4.2).
Een dubbelblinde, gerandomiseerde studie in parallelle groepen bij 318 patiënten met
persistent astma in de leeftijd van ≥18 jaar evalueerde de veiligheid en verdraagbaarheid van
toediening van twee inhalaties tweemaal daags (dubbele dosis) Seretide gedurende twee
weken. Uit het onderzoek bleek dat een verdubbeling van de inhalaties van elke sterkte Seretide gedurende maximaal 14 dagen resulteerde in een kleine toename van
β-agonist-gerelateerde bijwerkingen (tremor; 1 patiënt [1%] versus 0, hartkloppingen; 6 [3%] versus 1 [<1%],
spierkrampen; 6[3%] versus 1 [<1%]) en een vergelijkbare incidentie van
inhalatiecorticosteroïde-gerelateerde bijwerkingen (bijv. orale candidiasis; 6 [6%] versus 16 [8%],
heesheid; 2 [2%] versus 4 [2%]) vergeleken met één inhalatie tweemaal daags. Er moet rekening worden gehouden met de
kleine toename van β-agonist-gerelateerde bijwerkingen
als een verdubbeling van de dosis Seretide door de arts wordt overwogen bij volwassen patiënten
die extra kortdurende inhalatie (tot 14 dagen) nodig hebben behandeling met corticosteroïden.
Seretide COPD klinische onderzoeken
TORCH was een 3 jaar durende studie om het effect van behandeling met Seretide te beoordelen
Accuhaler 50/500 microgram tweemaal daags, salmeterol Accuhaler 50 microgram tweemaal daags,
fluticasonpropionaat ( FP) Accuhaler 500 microgram tweemaal daags of placebo bij sterfte door alle oorzaken bij patiënten met COPD. COPD-patiënten met een baseline
(pre-bronchodilatator) FEV1 <60% van de voorspelde normaalwaarde werden gerandomiseerd naar
dubbelblinde medicatie. Tijdens het onderzoek mochten patiënten de gebruikelijke
COPD-therapie krijgen, met uitzondering van andere inhalatiecorticosteroïden, langwerkende
luchtwegverwijders en langdurige systemische corticosteroïden. De overlevingsstatus na 3
jaar werd voor alle patiënten bepaald, ongeacht of de studiemedicatie werd stopgezet. Het primaire eindpunt was een reductie van de sterfte door alle oorzaken na 3
jaar voor Seretide versus Placebo.
Placebo
N = 1524
Sterfte door alle oorzaken na 3 jaar
231
Aantal sterfgevallen
(%)
(15,2%)
Hazard Ratio versus
Placebo (CI's)
NVT
p-waarde
Hazard Ratio
Seretide 50 /500 versus
N.v.t.
componenten (CI's)
p-waarde
Salmeterol
50
N = 1521
FP 500
N = 1534
Seretide
50/500
N = 1533
205
(13,5%)
0,879
(0,73, 1,06)
0,180
246
(16,0%)
1,060
(0,89, 1,27)
0,525
193
(12,6%)
0,825
(0,68, 1,00 )
0,0521
0,932
(0,77, 1,13)
0,481
0,774
(0,64, 0,93)
0,007
N.v.t.
1. Niet-significante P-waarde na aanpassing voor 2 tussentijdse analyses van de primaire werkzaamheid
vergelijking van een log-rank analyse gestratificeerd op basis van rookstatus
Er was een trend naar verbeterde overleving bij proefpersonen behandeld met Seretide
vergeleken met placebo gedurende 3 jaar, maar dit was wel het geval het
statistische significantieniveau p≤0,05 niet bereiken.
Het percentage patiënten dat binnen 3 jaar overleed als gevolg van
COPD-gerelateerde oorzaken was 6,0% voor placebo, 6,1% voor salmeterol, 6,9% voor FP en 4,7% voor
Seretide.
Het gemiddelde aantal matige tot ernstige exacerbaties per jaar was
significant verminderd met Seretide in vergelijking met behandeling met
salmeterol, FP en placebo (gemiddeld aantal in de Seretide-groep 0,85 vergeleken
met 0,97 in de salmeterolgroep, 0,93 in de FP-groep en 1,13 in de placebo). Dit vertaalt zich in een vermindering van het aantal matige tot ernstige
exacerbaties van 25% (95% BI: 19% tot 31%; p<0,001) vergeleken met
placebo, 12% vergeleken met salmeterol (95% BI : 5% tot 19%, p=0,002) en
9% vergeleken met FP (95% BI: 1% tot 16%, p=0,024). Salmeterol en FP
verminderden het aantal exacerbaties aanzienlijk in vergelijking met placebo, met 15% (95%
BI: 7% tot 22%; p<0,001) en 18% (95% BI: 11% tot 24%; p<0,001)
respectievelijk.
Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten aan de hand van de St George's Respiratory
Questionnaire (SGRQ) werd door alle actieve behandelingen verbeterd in vergelijking
met placebo. De gemiddelde verbetering over drie jaar voor Seretide
vergeleken met placebo was -3,1 eenheden (95% BI: -4,1 tot -2,1; p<0,001),
vergeleken met salmeterol was -2,2 eenheden (p<0,001) en vergeleken met FP was
-1,2 eenheden (p=0,017). Een afname met 4 eenheden wordt als klinisch relevant beschouwd.
De geschatte driejaarskans op het krijgen van een pneumonie wordt als bijwerking gerapporteerd
Het voorval bedroeg 12,3% voor placebo, 13,3% voor salmeterol, 18,3% voor FP en 19,6%
voor Seretide (Hazard ratio voor Seretide versus placebo: 1,64, 95% BI: 1,33 tot 2,01,
p<0,001). Er was geen toename van het aantal sterfgevallen als gevolg van longontsteking; Het aantal sterfgevallen tijdens
behandeling waarvan werd vastgesteld dat het voornamelijk te wijten was aan longontsteking, bedroeg 7 voor
placebo, 9 voor
salmeterol, 13 voor FP en 8 voor Seretide. Er was geen
significant verschil in de kans op botbreuken (5,1% placebo, 5,1%
salmeterol, 5,4% FP en 6,3% Seretide; Hazard ratio voor Seretide versus placebo:
1,22, 95% BI: 0,87 tot 1,72, p=0,248.
Placebogecontroleerde klinische onderzoeken, gedurende 6 en 12 maanden, hebben aangetoond dat
regelmatig gebruik van Seretide 50/500 microgram de longfunctie verbetert en
vermindert de kortademigheid en het gebruik van verlichtingsmedicatie.
De onderzoeken SCO40043 en SCO100250 waren gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle
groepen, herhaalde onderzoeken waarin het effect van Seretide 50/250 microgram
tweemaal per dag werd vergeleken (een dosis waarvoor geen vergunning is verleend voor COPD behandeling in de Europese Unie) met
salmeterol 50 microgram tweemaal daags op het jaarlijkse aantal matige/ernstige
exacerbaties bij proefpersonen met COPD met een voorspelde FEV1 van minder dan 50% en een voorgeschiedenis van exacerbaties. Matige/ernstige exacerbaties werden gedefinieerd als
verergerende symptomen die behandeling met orale corticosteroïden en/of
antibiotica of ziekenhuisopname vereisten.
De onderzoeken hadden een inloopperiode van 4 weken waarin alle proefpersonen openlabel kregen. salmeterol/FP 50/250 om de farmacotherapie bij COPD te standaardiseren en
stabiliseer de ziekte voorafgaand aan randomisatie naar geblindeerde onderzoeksmedicatie gedurende 52
weken. De proefpersonen werden 1:1 gerandomiseerd naar salmeterol/FP 50/250 (totale ITT n=776) of salmeterol (totale ITT n=778). Voorafgaand aan de run-in stopten de proefpersonen met het gebruik van
eerdere COPD-medicijnen, met uitzondering van kortwerkende luchtwegverwijders. Het gelijktijdige gebruik van langwerkende luchtwegverwijders (β2-agonisten en anticholinergica), ipratropium/salbutamol-combinatieproducten, orale β2-agonisten en theofyllinepreparaten was niet toegestaan ​​tijdens de behandelingsperiode. Orale corticosteroïden en antibiotica waren toegestaan ​​voor de acute
behandeling van COPD-exacerbaties, met specifieke gebruiksrichtlijnen. Tijdens de onderzoeken gebruikten de proefpersonen
salbutamol naar behoefte.
De resultaten van beide onderzoeken lieten zien dat behandeling met Seretide 50/250 resulteerde
in een significant lager jaarlijks aantal matige/ernstige COPD-exacerbaties
vergeleken met salmeterol (SCO40043: respectievelijk 1,06 en 1,53 per persoon per jaar
, ratio van 0,70, 95% BI: 0,58 tot 0,83, p<0,001:
respectievelijk 1,10 en 1,59 per proefpersoon per jaar, rate ratio van 0,70, 95% BI:
0,58 tot 0,83, p; <0,001). Bevindingen voor de secundaire werkzaamheidsmetingen (tijd tot
eerste matige/ernstige exacerbatie, het jaarlijkse aantal exacerbaties waarvoor
orale corticosteroïden nodig zijn, en pre-dosis ochtend (AM) FEV1) waren significant gunstig
Seretide 50/250 microgram bd boven salmeterol. Profielen voor bijwerkingen waren
vergelijkbaar, met uitzondering van een hogere incidentie van longontstekingen en bekende
lokale bijwerkingen (candidiasis en dysfonie) in de Seretide 50/250
microgram tweemaal daags groep vergeleken met salmeterol. Longontsteking-gerelateerde voorvallen
werden gemeld bij 55 (7%) proefpersonen in de Seretide 50/250 microgram tweemaal daags
groep en bij 25 (3%) in de salmeterolgroep. De verhoogde incidentie van
gemelde pneumonie met Seretide 50/250 microgram tweemaal daags lijkt van
vergelijkbare omvang te zijn als de incidentie gerapporteerd na behandeling met Seretide
50/500 microgram tweemaal daags in TORCH.
De Salmeterol Multi -center Asthma Research Trial (SMART)
SMART was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde,
28 weken durende studie in parallelle groepen in de VS, waarbij 13.176 patiënten werden gerandomiseerd naar
salmeterol (50 microgram tweemaal daags) en 13.179 patiënten naar placebo
als aanvulling op de gebruikelijke astmatherapie van de patiënt. Patiënten werden geïncludeerd als ze ≥12
jaar oud waren, astma hadden en momenteel astmamedicatie gebruikten (maar geen
LABA). Het basisgebruik van ICS bij deelname aan het onderzoek werd geregistreerd, maar was niet vereist in het
onderzoek. Het primaire eindpunt in SMART was het gecombineerde aantal
ademhalingsgerelateerde sterfgevallen en ademhalingsgerelateerde levensbedreigende ervaringen.
Belangrijkste bevindingen van SMART: primair eindpunt
Aantal
van
primair
Relatief risico
eindpuntgebeurtenissen/aantal (95% betrouwbaarheid
patiënten
intervallen)
salmeterol
placebo
Alle patiënten
50/13.176
36 /13.179
1,40 (0,91, 2,14)
Patiënten die geïnhaleerde steroïden gebruiken
23/6.127
19/6.138
1,21 (0,66, 2,23)
Patiënten die geen inhalatiesteroïden gebruiken 27/7.049
17/7.041
1,60 (0,87; 2,93)
steroïden
Afro-Amerikaanse patiënten
20/2.366
5/2.319
4,10
(1,54,
10,90)
Patiëntengroep
(Het vetgedrukte risico is statistisch significant op het 95%-niveau.)
Sleutel bevindingen uit SMART door gebruik van inhalatiesteroïden bij baseline: secundair
eindpunten
Aantal secundaire
eindpunt
voorvallen
/aantal patiënten
salmeterol placebo
Ademhalingsgerelateerde sterfte
Relatief risico
(95% betrouwbaarheid
intervallen)
Patiënten die geïnhaleerde steroïden gebruiken
10/6127
5/6138
2,01 (0,69; 5,86)
Patiënten die geen inhalatiesteroïden gebruiken 14/7049
6/7041
2,28 (0,88; 5,94)
Gecombineerde astma-gerelateerde sterfte of levensbedreigende ervaring
Patiënten die geïnhaleerde steroïden gebruiken
16/6127
13/6138
1,24 (0,60, 2,58)
Patiënten die geen inhalatiesteroïden gebruiken 21/7049
9/7041
2,39 (1,10, 5,22)
steroïden
Astma-gerelateerde sterfte
Patiënten die geïnhaleerde steroïden gebruiken
4/6127
3/6138
1,35 (0,30, 6,04)
Patiënten die geen geïnhaleerde steroïden gebruiken 9/7049
0/7041
*
(*=kon niet worden berekend omdat van geen voorvallen in de placebogroep. Het risico in vetgedrukte cijfers is
statistisch significant op het 95%-niveau in de bovenstaande tabel bereikt
statistische significantie in de gehele populatie.) De secundaire eindpunten van alle
gecombineerd. > dood of levensbedreigende ervaring veroorzaken, allemaal de dood veroorzaken, of geen ziekenhuisopname veroorzaken
statistische significantie bereiken in de gehele populatie.
Pediatrische patiënten
In onderzoek SAM101667, bij 158 kinderen van 6 tot 16 jaar met symptomatisch
astma, was de combinatie van salmeterol/fluticasonpropionaat even effectief
tot een verdubbeling de dosis fluticasonpropionaat met betrekking tot symptoomcontrole en longfunctie. Dit onderzoek was niet opgezet om het effect
op exacerbaties te onderzoeken.
In een 12 weken durend onderzoek met kinderen in de leeftijd van 4 tot 11 jaar [n=257] behandeld met
salmeterol/fluticasonpropionaat 50/100 of salmeterol 50 microgram +
fluticasonpropionaat 100 microgram, beide tweemaal daags, ondervonden beide behandelingsarmen
een toename van 14% in de piekuitademingsstroomsnelheid, evenals
verbeteringen in de symptoomscore en het gebruik van nood-salbutamol. Er waren geen
verschillen tussen de twee behandelarmen. Er waren geen verschillen in
veiligheidsparameters tussen de twee behandelarmen.
In een 12 weken durend onderzoek met kinderen van 4 tot en met 11 jaar oud [n=203] gerandomiseerd in een
onderzoek in parallelle groepen met aanhoudend astma en die symptomatisch waren
voor inhalatiecorticosteroïden, was veiligheid het primaire doel. Kinderen kregen tweemaal daags salmeterol/fluticasonpropionaat (50/100 microgram) of fluticasonpropionaat (100 microgram) alleen. Twee kinderen op
Salmeterol/fluticasonpropionaat en 5 kinderen die fluticasonpropionaat kregen
trokken zich terug vanwege verergering van hun astma. Na 12 weken had geen van de kinderen in beide behandelarmen een abnormaal lage 24-uurs uitscheiding van cortisol via de urine. Er
waren geen andere verschillen in veiligheidsprofiel tussen de behandelarmen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Voor farmacokinetische doeleinden kan elke component afzonderlijk worden beschouwd.
Salmeterol
Salmeterol werkt lokaal in de Daarom zijn de plasmaspiegels geen indicatie
van therapeutische effecten. Bovendien zijn er slechts beperkte gegevens beschikbaar over de
farmacokinetiek van salmeterol vanwege de technische problemen bij het testen
van het geneesmiddel in plasma vanwege de lage plasmaconcentraties bij therapeutische doses
(ongeveer 200 picogram/ml of minder ) bereikt na inhalatiedosering.
Fluticasonpropionaat
De absolute biologische beschikbaarheid van een enkele dosis geïnhaleerd fluticasonpropionaat
bij gezonde proefpersonen varieert tussen ongeveer 5 en 11% van de nominale
dosis, afhankelijk van het inhalatieapparaat gebruikt. Bij patiënten met astma of
COPD is er een lagere mate van systemische blootstelling aan geïnhaleerd fluticasonpropionaat
is waargenomen.
Systemische absorptie vindt voornamelijk via de longen plaats en is aanvankelijk snel
daarna langdurig. De rest van de geïnhaleerde dosis kan worden ingeslikt, maar
draagt ​​minimaal bij aan de systemische blootstelling vanwege de lage oplosbaarheid in water
en het pre-systemische metabolisme, resulterend in een orale beschikbaarheid van minder dan 1%.
Er is een lineaire toename van de systemische blootstelling bij toenemende geïnhaleerde dosis.
De dispositie van fluticasonpropionaat wordt gekenmerkt door een hoge
plasmaklaring (1150 ml/min), een groot distributievolume bij steady-state
(ongeveer 300 l) en een terminale halfwaardetijd van ongeveer 8 uur.
De plasma-eiwitbinding is 91%.
Fluticasonpropionaat wordt zeer snel uit de systemische circulatie geklaard.
De belangrijkste route is metabolisme tot een inactieve carbonzuurmetaboliet, door
het cytochroom P450-enzym CYP3A4. Andere niet-geïdentificeerde metabolieten worden
ook in de feces aangetroffen.
De renale klaring van fluticasonpropionaat is verwaarloosbaar. Minder dan 5% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden, voornamelijk als metabolieten. Het grootste deel van de dosis
wordt in de feces uitgescheiden als metabolieten en onveranderd geneesmiddel.
Pediatrische patiënten
In een farmacokinetische populatieanalyse met gebruikmaking van gegevens uit 9 gecontroleerde
klinische onderzoeken met verschillende apparaten (Diskus, afgemeten dosis inhalator) die
omvatten 350 patiënten met astma in de leeftijd van 4 tot 77 jaar (174 patiënten van 4 tot 11
jaar). Een hogere systemische blootstelling aan fluticasonpropionaat na
behandeling met Seretide Diskus 50/100 vergeleken met fluticasonpropionaat
Diskus 100 werd waargenomen .
Geometrische gemiddelde verhouding [90% BI] voor het salmeterol/fluticasonpropionaat vs.
Fluticasonpropionaat Diskus-vergelijking bij kinderen en adolescenten/volwassenen
Populaties
Behandeling (test vs. ref)
Bevolking
n
AUC
Cmax
Salmeterol/fluticason
propionaat Diskus 50/100
fluticasonpropionaat
Diskus 100
Salmeterol/fluticason
propionaat Diskus 50/100
fluticasonpropionaat
Diskus 100
Kinderen
(4–11 jaar)
1,20 [1,06 –
1,37]
1,25 [1,11 – 1,41]
Adolescent 1,52 [1,08 –
/volwassene
2,13]
(≥12 jaar)
1,52 [1,08 – 2,16]
Het effect van 21 dagen behandeling met Seretide Inhalator 25/50 microgram (2
inhalaties tweemaal daags met of zonder voorzetkamer) of Seretide Diskus 50/100
microgram (1 inhalatie tweemaal daags) werd geëvalueerd bij 31 kinderen in de leeftijd van 4 tot
11 jaar met milde astma. De systemische blootstelling aan salmeterol was vergelijkbaar voor
Seretide Inhaler, Seretide Inhaler met voorzetkamer en Seretide Diskus (126 pg
uur/ml [95% BI: 70, 225], 103 pg
uur/ml [95% BI: 54, 200] en 110 pg uur/ml
[95% BI: 55, 219], respectievelijk). De systemische blootstelling aan fluticasonpropionaat
was vergelijkbaar voor Seretide Inhalator met voorzetkamer (107 pg uur/ml [95% BI: 45,7,
252,2]) en Seretide Diskus (138 pg uur/ml [95% BI: 69,3, 273,2]), maar lager
voor Seretide Inhalator (24 pg uur/ml [95% BI: 9,6; 60,2]).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De enige veiligheidsproblemen voor menselijk gebruik die voortkwamen uit dierstudies met salmeterol
en fluticasonpropionaat afzonderlijk gegeven, waren effecten geassocieerd met overdreven
farmacologische werkingen.
In voortplantingsstudies bij dieren waren de effecten geassocieerd met overdreven
farmacologische werkingen.
Van glucocorticosteroïden is aangetoond dat ze misvormingen veroorzaken (gespleten gehemelte, misvormingen van het skelet). Deze dierexperimentele resultaten lijken echter niet relevant te zijn voor de mens, gegeven de aanbevolen doseringen.
Uit dieronderzoek met salmeterol is alleen bij hoge blootstellingsniveaus embryofoetale toxiciteit gebleken. Na gelijktijdige toediening werd bij ratten een verhoogde incidentie van getransponeerde
navelstrengslagader en onvolledige ossificatie van het achterhoofdsbeen gevonden bij
doses geassocieerd met bekende door glucocorticoïden geïnduceerde afwijkingen.
6
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Hulpstof: Lactosemonohydraat (bevat melkeiwitten).
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
6,4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6,5
Aard en inhoud van de verpakking
Het inhalatiepoeder zit in blisters op een gevormde, met PVC gecoate
basis, met een afneembaar folielaminaatdeksel. De strip zit in een gegoten
paars plastic apparaatje.
De plastic apparaatjes zijn verkrijgbaar in kartonnen containers, met daarin:
of
of
of
of
1 x 28 dosis Accuhaler
1 x 60 dosis Accuhaler
2 x 60 dosis Accuhaler
3 x 60 dosis Accuhaler
10 x 60 dosis Accuhaler
Het kan zijn dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
De Accuhaler geeft een poeder af dat in de longen wordt geïnhaleerd. Een dosisindicator op
de Accuhaler geeft het aantal resterende doses aan. Voor gedetailleerde gebruiksinstructies, zie
de patiëntenbijsluiter.
7
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Glaxo Wellcome UK Ltd
handelend onder de naam GlaxoSmithKline UK
Stockley Park West
Uxbridge
Middlesex UB11 1BT
8
NUMMER(S) VAN DE HANDELSVERGUNNING
PL 10949/0315
9
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste vergunning: 1 februari 1999
Datum van laatste verlenging: 3 december 2008
10
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
22/01/2016