Axicabtagene (Systemic)

Síndrome de liberación de citocinas

Después del tratamiento con axicabtagene ciloleucel se produjo RSC, incluidas reacciones mortales o potencialmente mortales. La RSC se produjo en el 90 % (379/422) de los pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) que recibieron axicabtagene ciloleucel, incluida la RSC ≥ Grado 3 (sistema de clasificación de Lee1) en el 9 %. La RSC se produjo en el 93 % (256/276) de los pacientes con linfoma de células B grandes (LBCL), incluida la RSC ≥ Grado 3 en el 9 %. Entre los pacientes con LBCL que murieron después de recibir axicabtagene ciloleucel, cuatro tenían eventos de RSC en curso en el momento de la muerte. Para los pacientes con LBCL en el estudio ZUMA-1, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la RSC fue de 2 días después de la infusión (rango: de 1 a 12 días) y la mediana de la duración de la RSC fue de 7 días (rango: de 2 a 58 días). Para los pacientes con LBCL en el estudio ZUMA-7, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del RSC fue de 3 días después de la infusión (rango: de 1 a 10 días) y la mediana de duración fue de 7 días (rango: de 2 a 43 días).

La RSC se produjo en el 84 % (123/146) de los pacientes con linfoma no Hodgkin indolente (LNHL) en el estudio ZUMA-5, incluida RSC ≥ Grado 3 en el 8 %. Entre los pacientes con LNHL que murieron después de recibir axicabtagene ciloleucel, un paciente tenía un episodio de RSC en curso en el momento de la muerte. La mediana de tiempo hasta la aparición del RSC fue de 4 días (rango: 1 a 20 días) y la mediana de duración fue de 6 días (rango: 1 a 27 días) para los pacientes con LNHL.

Manifestaciones clave del RSC ( ≥ 10%) en todos los pacientes combinados incluyeron fiebre (85%), hipotensión (40%), taquicardia (32%), escalofríos (22%), hipoxia (20%), dolor de cabeza (15%) y fatiga (12%). ). Los eventos graves que pueden estar asociados con el RSC incluyen arritmias cardíacas (incluidas fibrilación auricular y taquicardia ventricular), insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria, paro cardíaco, síndrome de extravasación capilar, insuficiencia multiorgánica y síndrome de linfohistiocitosis hemofagocítica/activación de macrófagos (HLH). /MAS).

El impacto de tocilizumab y/o corticosteroides en la incidencia y gravedad del RSC se evaluó en dos cohortes posteriores de pacientes con LBCL en ZUMA-1. Entre los pacientes que recibieron tocilizumab y/o corticosteroides para eventos de Grado 1 en curso, se produjo RSC en el 93 % (38/41), incluido el 2 % (1/41) con RSC de Grado 3; ningún paciente experimentó un evento de Grado 4 o 5. La mediana del tiempo hasta la aparición del SLC fue de 2 días (rango: 1 a 8 días) y la mediana de duración del SLC fue de 7 días (rango: 2 a 16 días).

Se administró tratamiento profiláctico con corticosteroides a una cohorte de 39 pacientes durante 3 días a partir del día de la infusión de axicabtagene ciloleucel. Treinta y uno de los 39 pacientes (79%) desarrollaron RSC, momento en el que los pacientes fueron tratados con tocilizumab y/o dosis terapéuticas de corticosteroides, sin que ningún paciente desarrollara RSC de Grado 3 o superior. La mediana del tiempo hasta la aparición de la RSC fue de 5 días (rango: 1 a 15 días) y la mediana de la duración de la RSC fue de 4 días (rango: 1 a 10 días). Aunque no se conoce una explicación mecanística, considere el riesgo y los beneficios de los corticosteroides profilácticos en el contexto de comorbilidades preexistentes para cada paciente individual y el riesgo potencial de toxicidad neurológica prolongada y de Grado 4.

Asegurar que se disponga de 2 dosis de tocilizumab antes de la infusión de axicabtagene ciloleucel. Monitoree a los pacientes al menos diariamente durante 7 días en el centro de atención médica certificado después de la infusión para detectar signos y síntomas de RSC. Vigile a los pacientes para detectar signos o síntomas de RSC durante 4 semanas después de la infusión. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata si en cualquier momento se presentan signos o síntomas de SRC. Al primer signo de RSC, instituya un tratamiento con cuidados de apoyo, tocilizumab o tocilizumab y corticosteroides, según esté indicado.

Toxicidades neurológicas

Se produjeron toxicidades neurológicas (incluidos los ICANS) que fueron mortales o pusieron en peligro la vida después del tratamiento con axicabtagene ciloleucel. Se produjeron toxicidades neurológicas en el 78 % (330/422) de los pacientes con LNH que recibieron axicabtagene ciloleucel, incluidos casos ≥ Grado 3 en el 25 %.

Se produjeron toxicidades neurológicas en el 87 % (94/108) de los pacientes con LBCL en ZUMA-1, incluidos casos ≥ Grado 3 en el 31 % y en el 74 % (124/168) de los pacientes en ZUMA-7, incluidos casos ≥ Grado 3 en el 25 %. La mediana del tiempo de aparición fue de 4 días (rango: 1 a 43 días) y la mediana de duración fue de 17 días en pacientes con LBCL en ZUMA-1. La mediana del tiempo de aparición de la toxicidad neurológica fue de 5 días (rango: 1 a 133 días) y la mediana de duración fue de 15 días en pacientes con LBCL en ZUMA-7. Se produjeron toxicidades neurológicas en el 77 % (112/146) de los pacientes con LNHL, incluido ≥ Grado 3 en el 21 %. La mediana del tiempo de aparición fue de 6 días (rango: 1 a 79 días) y la mediana de duración fue de 16 días. El noventa y ocho por ciento de todas las toxicidades neurológicas en pacientes con LBCL y el 99% de todas las toxicidades neurológicas en pacientes con iNHL ocurrieron dentro de las primeras 8 semanas de la infusión de axicabtagene ciloleucel. Se produjeron toxicidades neurológicas dentro de los primeros 7 días de la infusión de axicabtagene ciloleucel en el 87 % de los pacientes afectados con LBCL y en el 74 % de los pacientes afectados con iNHL.

Las toxicidades neurológicas más comunes (≥ 10 %) en todos los pacientes combinadas incluyeron encefalopatía (50%), dolor de cabeza (43%), temblor (29%), mareos (21%), afasia (17%), delirio (15%) e insomnio (10%). Se observó encefalopatía prolongada que duró hasta 173 días. Con axicabtagene ciloleucel se produjeron acontecimientos graves que incluyeron afasia, leucoencefalopatía, disartria, letargo y convulsiones. Se han producido casos mortales y graves de edema cerebral y encefalopatía, incluida encefalopatía de aparición tardía, en pacientes tratados con axicabtagene ciloleucel.

Se evaluó el impacto de tocilizumab y/o corticosteroides en la incidencia y gravedad de las toxicidades neurológicas. en dos cohortes posteriores de pacientes con LBCL en ZUMA-1. Entre los pacientes que recibieron corticosteroides al inicio de las toxicidades de Grado 1, se produjeron toxicidades neurológicas en el 78 % (32/41) y el 20 % (8/41) tuvieron toxicidades neurológicas de Grado 3; ningún paciente experimentó un evento de Grado 4 o 5. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de las toxicidades neurológicas fue de 6 días (rango: 1 a 93 días) con una duración mediana de 8 días (rango: 1 a 144 días). Se administró tratamiento profiláctico con corticosteroides a una cohorte de 39 pacientes durante 3 días a partir del día de la infusión de axicabtagene ciloleucel. De estos 39 pacientes, el 85 % (33/39) desarrolló toxicidades neurológicas; El 8% (3/39) desarrolló toxicidades neurológicas de Grado 3 y el 5% (2/39) desarrolló toxicidades neurológicas de Grado 4. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de las toxicidades neurológicas fue de 6 días (rango: 1 a 274 días) con una duración mediana de 12 días (rango: 1 a 107 días). Los corticosteroides profilácticos para el tratamiento de la RSC y las toxicidades neurológicas pueden provocar un mayor grado de toxicidades neurológicas o una prolongación de las toxicidades neurológicas, retrasar la aparición y disminuir la duración de la RSC.

Monitoree a los pacientes al menos diariamente durante 7 días al inicio centro de atención médica certificado después de la infusión para detectar signos y síntomas de toxicidades neurológicas. Vigile a los pacientes para detectar signos o síntomas de toxicidad neurológica durante 4 semanas después de la infusión y trátelos de inmediato.

Programa REMS

Debido al riesgo de SRC y toxicidades neurológicas, axicabtagene ciloleucel está disponible solo a través de un programa restringido bajo una Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS) llamado Programa REMS YESCARTA y TECARTUS. Los componentes requeridos del Programa REMS son:

Reacciones de hipersensibilidad

Pueden producirse reacciones alérgicas con la infusión de axicabtagene ciloleucel. Las reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia, pueden deberse al dimetilsulfóxido (DMSO) o a la gentamicina residual en el axicabtagene ciloleucel.

Infecciones graves

Se produjeron infecciones graves o potencialmente mortales en pacientes después de la infusión de axicabtagene ciloleucel. Se produjeron infecciones (de todos los grados) en el 45% de los pacientes con LNH. Se produjeron infecciones de grado 3 o superior en el 17% de los pacientes, incluidas infecciones de grado 3 o superior con un patógeno no especificado en el 12%, infecciones bacterianas en el 5%, infecciones virales en el 3% e infecciones por hongos en el 1%. Axicabtagene ciloleucel no debe administrarse a pacientes con infecciones sistémicas activas clínicamente significativas. Vigile a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección antes y después de la infusión de axicabtagene ciloleucel y trátelos adecuadamente. Administre antimicrobianos profilácticos de acuerdo con las pautas locales.

Se observó neutropenia febril en el 36 % de los pacientes con LNH después de la infusión de axicabtagene ciloleucel y puede ser concurrente con la RSC. En caso de neutropenia febril, evalúe si hay infección y trate con antibióticos de amplio espectro, líquidos y otros cuidados de apoyo según esté indicado médicamente.

En pacientes inmunodeprimidos, incluidos aquellos que han recibido axicabtagene ciloleucel, que pone en peligro la vida y se han informado infecciones oportunistas mortales, incluidas infecciones fúngicas diseminadas (p. ej., sepsis por Candida e infecciones por Aspergillus) y reactivación viral (p. ej., encefalitis por el virus del herpes humano-6 [HHV-6] y leucoencefalopatía multifocal progresiva [LMP] por el virus JC). Se debe considerar la posibilidad de encefalitis por HHV-6 y leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes inmunodeprimidos con eventos neurológicos y se deben realizar evaluaciones diagnósticas apropiadas.

Reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos resulta en Se han producido hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte en pacientes tratados con fármacos dirigidos contra las células B, incluido el axicabtagene ciloleucel. Realice pruebas de detección de VHB, VHC y VIH, y manéjelas de acuerdo con las pautas clínicas antes de recolectar células para su fabricación.

Citopenias prolongadas

Los pacientes pueden presentar citopenias durante varias semanas después de la quimioterapia linfodeplectora y la infusión de axicabtagene ciloleucel. Se produjeron citopenias de grado 3 o superior que no se resolvieron el día 30 después de la infusión de axicabtagene ciloleucel en el 39 % de todos los pacientes con LNH e incluyeron neutropenia (33 %), trombocitopenia (13 %) y anemia (8 %). Controle los recuentos sanguíneos después de la infusión de axicabtagene ciloleucel.

Hipogammaglobulinemia

Puede ocurrir aplasia de células B e hipogammaglobulinemia en pacientes que reciben tratamiento con axicabtagene ciloleucel. Se informó hipogammaglobulinemia como reacción adversa en el 14% de todos los pacientes con LNH. Controle los niveles de inmunoglobulina después del tratamiento con axicabtagene ciloleucel y maneje tomando precauciones contra infecciones, profilaxis antibiótica y reemplazo de inmunoglobulinas.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas durante o después del tratamiento con axicabtagene ciloleucel. No se recomienda la vacunación con vacunas de virus vivos durante al menos 6 semanas antes del inicio de la quimioterapia linfodeplectora, durante el tratamiento con axicabtagene ciloleucel y hasta la recuperación inmune después del tratamiento con axicabtagene ciloleucel.

Malignidades secundarias

Los pacientes tratados con axicabtagene ciloleucel pueden desarrollar neoplasias malignas secundarias. Vigilar durante toda la vida la presencia de neoplasias malignas secundarias. En caso de que se produzca una neoplasia maligna secundaria, comuníquese con Kite al 1-844-454-KITE (5483) para obtener instrucciones sobre las muestras de pacientes que se deben recolectar para realizar pruebas.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Debido a la posibilidad de que se produzcan eventos neurológicos, incluidos estado mental alterado o convulsiones, los pacientes que reciben axicabtagene ciloleucel corren el riesgo de sufrir alteraciones o disminución de la conciencia o la coordinación en los 8 semanas después de la infusión de axicabtagene ciloleucel. Aconseje a los pacientes que se abstengan de conducir y realizar ocupaciones o actividades peligrosas, como operar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa, durante este período inicial.

Poblaciones específicas

No hay datos disponibles sobre el uso de axicabtagene ciloleucel en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo en animales con axicabtagene ciloleucel para evaluar si puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No se sabe si axicabtagene ciloleucel tiene potencial para transferirse al feto. Según el mecanismo de acción, si las células transducidas atraviesan la placenta, pueden causar toxicidad fetal, incluida linfocitopenia de células B. Por lo tanto, no se recomienda axicabtagene ciloleucel para mujeres embarazadas, y el embarazo después de la infusión de axicabtagene ciloleucel debe discutirse con el médico tratante.

En la población general de EE. UU., el riesgo estimado de defectos congénitos importantes y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% – 4% y del 15% – 20%, respectivamente.

No hay información sobre la presencia de axicabtagene ciloleucel en la leche humana, el efecto en el lactante y la Efectos sobre la producción de leche. Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de recibir axicabtagene ciloleucel y cualquier posible efecto adverso en el lactante debido a axicabtagene ciloleucel o a la afección materna subyacente.

Se debe verificar el estado de gestación de las hembras con potencial reproductivo. Las mujeres sexualmente activas y con potencial reproductivo deben realizarse una prueba de embarazo antes de comenzar el tratamiento con axicabtagene ciloleucel.

Consulte la información de prescripción de fludarabina y ciclofosfamida para obtener información sobre la necesidad de un método anticonceptivo eficaz en pacientes que reciben quimioterapia linfodeplectora.

No hay datos de exposición suficientes para proporcionar una recomendación sobre la duración de la anticoncepción después del tratamiento con axicabtagene ciloleucel.

No hay datos sobre el efecto de axicabtagene ciloleucel sobre la fertilidad.

La seguridad y eficacia de axicabtagene ciloleucel no se han establecido en pacientes pediátricos.

De los 422 pacientes con LNH que recibieron axicabtagene ciloleucel en ensayos clínicos, 127 pacientes (30%) fueron 65 años y más. No se observaron diferencias clínicamente importantes en seguridad o eficacia entre pacientes de 65 años y mayores y pacientes más jóvenes.