Axicabtagene (Systemic)

Syndrome de libération des cytokines

Un SRC, incluant des réactions mortelles ou potentiellement mortelles, est survenu après un traitement par axicabtagene ciloleucel. Un SRC est survenu chez 90 % (379/422) des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) recevant de l'axicabtagène ciloleucel, y compris un SRC ≥ grade 3 (système de notation Lee1) chez 9 %. Un SRC est survenu chez 93 % (256/276) des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B (LBCL), y compris un SRC ≥ Grade 3 chez 9 %. Parmi les patients atteints de LBCL décédés après avoir reçu de l'axicabtagene ciloleucel, quatre présentaient des événements de SRC en cours au moment du décès. Pour les patients atteints de LBCL dans l'étude ZUMA-1, le délai médian d'apparition du SRC était de 2 jours après la perfusion (plage : 1 à 12 jours) et la durée médiane du SRC était de 7 jours (plage : 2 à 58 jours). Pour les patients atteints de LBCL dans l'étude ZUMA-7, le délai médian d'apparition du SRC était de 3 jours après la perfusion (plage : 1 à 10 jours) et la durée médiane était de 7 jours (plage : 2 à 43 jours).

Un SRC est survenu chez 84 % (123/146) des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien indolent (LNHi) dans l'étude ZUMA-5, y compris un SRC ≥ Grade 3 chez 8 %. Parmi les patients atteints de LNHi décédés après avoir reçu de l'axicabtagene ciloleucel, un patient présentait un événement de SRC en cours au moment de son décès. Le délai médian d'apparition du SRC était de 4 jours (plage : 1 à 20 jours) et la durée médiane était de 6 jours (plage : 1 à 27 jours) pour les patients atteints de LNHi.

Les principales manifestations du SRC ( ≥ 10 %) chez tous les patients combinés incluaient la fièvre (85 %), l'hypotension (40 %), la tachycardie (32 %), les frissons (22 %), l'hypoxie (20 %), les maux de tête (15 %) et la fatigue (12 % ). Les événements graves pouvant être associés au SRC comprennent les arythmies cardiaques (y compris la fibrillation auriculaire et la tachycardie ventriculaire), l'insuffisance rénale, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance respiratoire, l'arrêt cardiaque, le syndrome de fuite capillaire, la défaillance multiviscérale et le syndrome de lymphohistiocytose hémophagocytaire/d'activation des macrophages (HLH). /MAS).

L'impact du tocilizumab et/ou des corticostéroïdes sur l'incidence et la gravité du SRC a été évalué dans deux cohortes ultérieures de patients LBCL dans l'étude ZUMA-1. Parmi les patients ayant reçu du tocilizumab et/ou des corticostéroïdes pour des événements de grade 1 en cours, un SRC est survenu chez 93 % (38/41), dont 2 % (1/41) avec un SRC de grade 3 ; aucun patient n’a présenté d’événement de grade 4 ou 5. Le délai médian d'apparition du SRC était de 2 jours (intervalle : 1 à 8 jours) et la durée médiane du SRC était de 7 jours (intervalle : 2 à 16 jours).

Un traitement prophylactique par corticostéroïdes a été administré aux une cohorte de 39 patients pendant 3 jours commençant le jour de la perfusion d'axicabtagene ciloleucel. Trente et un des 39 patients (79 %) ont développé un SRC. À ce moment-là, ils ont été pris en charge avec du tocilizumab et/ou des doses thérapeutiques de corticostéroïdes, aucun patient n'ayant développé un SRC de grade 3 ou supérieur. Le délai médian d'apparition du SRC était de 5 jours (plage : 1 à 15 jours) et la durée médiane du SRC était de 4 jours (plage : 1 à 10 jours). Bien qu'il n'y ait aucune explication mécaniste connue, considérez le risque et les bénéfices des corticostéroïdes prophylactiques dans le contexte de comorbidités préexistantes pour chaque patient et le risque potentiel de toxicité neurologique de grade 4 et prolongée.

Assurer que 2 doses de tocilizumab sont disponibles avant la perfusion d'axicabtagene ciloleucel. Surveiller les patients au moins quotidiennement pendant 7 jours dans l'établissement de santé certifié après la perfusion pour détecter les signes et symptômes de SRC. Surveiller les patients pour détecter tout signe ou symptôme de SRC pendant 4 semaines après la perfusion. Conseillez aux patients de consulter immédiatement un médecin si des signes ou des symptômes de SRC apparaissent à tout moment. Dès les premiers signes de SRC, instaurez un traitement avec des soins de soutien, du tocilizumab ou du tocilizumab et des corticostéroïdes comme indiqué.

Toxicités neurologiques

Des toxicités neurologiques (y compris ICANS) mortelles ou potentiellement mortelles sont survenues après un traitement par axicabtagene ciloleucel. Des toxicités neurologiques sont survenues chez 78 % (330/422) des patients atteints de LNH recevant de l'axicabtagene ciloleucel, y compris des cas ≥ Grade 3 chez 25 %.

Des toxicités neurologiques sont survenues chez 87 % (94/108) des patients atteints de LBCL. dans ZUMA-1, y compris des cas ≥ Grade 3 chez 31 % et chez 74 % (124/168) des patients dans ZUMA-7, y compris des cas ≥ Grade 3 dans 25 %. Le délai médian d'apparition était de 4 jours (intervalle : 1 à 43 jours) et la durée médiane était de 17 jours chez les patients atteints de LBCL dans ZUMA-1. Le délai médian d'apparition de la toxicité neurologique était de 5 jours (plage : 1 à 133 jours) et la durée médiane était de 15 jours chez les patients atteints de LBCL dans ZUMA-7. Des toxicités neurologiques sont survenues chez 77 % (112/146) des patients atteints de LNHi, y compris un grade ≥ 3 chez 21 %. Le délai médian d'apparition était de 6 jours (intervalle : 1 à 79 jours) et la durée médiane était de 16 jours. Quatre-vingt-dix-huit pour cent de toutes les toxicités neurologiques chez les patients atteints de LBCL et 99 % de toutes les toxicités neurologiques chez les patients atteints de LNHi sont survenues au cours des 8 premières semaines de perfusion d'axicabtagene ciloleucel. Des toxicités neurologiques sont survenues au cours des 7 premiers jours de la perfusion d'axicabtagene ciloleucel chez 87 % des patients atteints de LBCL et 74 % des patients atteints de LNHi.

Les toxicités neurologiques les plus courantes (≥ 10 %) chez tous les patients combinés. incluaient l'encéphalopathie (50 %), les maux de tête (43 %), les tremblements (29 %), les étourdissements (21 %), l'aphasie (17 %), le délire (15 %) et l'insomnie (10 %). Une encéphalopathie prolongée pouvant durer jusqu'à 173 jours a été notée. Des événements graves, notamment aphasie, leucoencéphalopathie, dysarthrie, léthargie et convulsions, sont survenus avec l'axicabtagene ciloleucel. Des cas mortels et graves d'œdème cérébral et d'encéphalopathie, y compris d'encéphalopathie d'apparition tardive, sont survenus chez des patients traités par axicabtagene ciloleucel.

L'impact du tocilizumab et/ou des corticostéroïdes sur l'incidence et la gravité des toxicités neurologiques a été évalué. dans deux cohortes ultérieures de patients LBCL dans ZUMA-1. Parmi les patients ayant reçu des corticostéroïdes au début des toxicités de grade 1, des toxicités neurologiques sont survenues chez 78 % (32/41) et 20 % (8/41) présentaient des toxicités neurologiques de grade 3 ; aucun patient n’a présenté d’événement de grade 4 ou 5. Le délai médian d'apparition des toxicités neurologiques était de 6 jours (plage : 1 à 93 jours) avec une durée médiane de 8 jours (plage : 1 à 144 jours). Un traitement prophylactique par corticostéroïdes a été administré à une cohorte de 39 patients pendant 3 jours à compter du jour de la perfusion d'axicabtagene ciloleucel. Parmi ces 39 patients, 85 % (33/39) ont développé des toxicités neurologiques ; 8 % (3/39) ont développé des toxicités neurologiques de grade 3 et 5 % (2/39) ont développé des toxicités neurologiques de grade 4. Le délai médian d'apparition des toxicités neurologiques était de 6 jours (plage : 1 à 274 jours) avec une durée médiane de 12 jours (plage : 1 à 107 jours). Les corticostéroïdes prophylactiques pour la gestion du SRC et des toxicités neurologiques peuvent entraîner un grade plus élevé de toxicités neurologiques ou une prolongation des toxicités neurologiques, retarder l'apparition et diminuer la durée du SRC.

Surveiller les patients au moins quotidiennement pendant 7 jours au établissement de santé certifié après une perfusion pour détecter des signes et symptômes de toxicités neurologiques. Surveiller les patients pour détecter tout signe ou symptôme de toxicité neurologique pendant 4 semaines après la perfusion et traiter rapidement.

Programme REMS

En raison du risque de SRC et de toxicités neurologiques, l'axicabtagene ciloleucel est disponible uniquement dans le cadre d'un programme restreint dans le cadre d'une stratégie d'évaluation et d'atténuation des risques (REMS) appelée programme YESCARTA et TECARTUS REMS. Les composants requis du programme REMS sont :

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions allergiques peuvent survenir lors de la perfusion d'axicabtagene ciloleucel. Des réactions d'hypersensibilité graves, y compris l'anaphylaxie, peuvent être dues au diméthylsulfoxyde (DMSO) ou à la gentamicine résiduelle présente dans l'axicabtagene ciloleucel.

Infections graves

Des infections graves, voire potentiellement mortelles, sont survenues chez des patients après une perfusion d'axicabtagene ciloleucel. Des infections (tous grades confondus) sont survenues chez 45 % des patients atteints de LNH. Des infections de grade 3 ou plus sont survenues chez 17 % des patients, y compris des infections de grade 3 ou plus avec un agent pathogène non précisé chez 12 %, des infections bactériennes chez 5 %, des infections virales chez 3 % et des infections fongiques chez 1 %. Axicabtagene ciloleucel ne doit pas être administré aux patients présentant des infections systémiques actives cliniquement significatives. Surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes d'infection avant et après la perfusion d'axicabtagene ciloleucel et traiter de manière appropriée. Administrer des antimicrobiens prophylactiques conformément aux directives locales.

Une neutropénie fébrile a été observée chez 36 % des patients atteints de LNH après la perfusion d'axicabtagene ciloleucel et peut être concomitante au SRC. En cas de neutropénie fébrile, évaluez la présence d'une infection et prenez en charge avec des antibiotiques à large spectre, des liquides et d'autres soins de soutien médicalement indiqués.

Chez les patients immunodéprimés, y compris ceux qui ont reçu de l'axicabtagene ciloleucel, un risque potentiellement mortel et des infections opportunistes mortelles, notamment des infections fongiques disséminées (par exemple, septicémie à Candida et infections à Aspergillus) et une réactivation virale (par exemple, encéphalite à herpès virus humain-6 [HHV-6] et leucoencéphalopathie multifocale multifocale progressive [LEMP] à virus JC) ont été rapportées. La possibilité d'une encéphalite à HHV-6 et d'une LEMP doit être envisagée chez les patients immunodéprimés présentant des événements neurologiques et des évaluations diagnostiques appropriées doivent être effectuées.

Réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), entraînant dans certains cas une une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et la mort sont survenues chez des patients traités avec des médicaments dirigés contre les lymphocytes B, notamment l'axicabtagene ciloleucel. Effectuer le dépistage du VHB, du VHC et du VIH et gérer conformément aux directives cliniques avant la collecte de cellules pour la fabrication.

Cytopénies prolongées

Les patients peuvent présenter des cytopénies pendant plusieurs semaines après une chimiothérapie lymphodéplétive et une perfusion d'axicabtagene ciloleucel. Des cytopénies de grade 3 ou plus non résolues au jour 30 après la perfusion d'axicabtagene ciloleucel sont survenues chez 39 % de tous les patients atteints de LNH et comprenaient une neutropénie (33 %), une thrombocytopénie (13 %) et une anémie (8 %). Surveiller la numération globulaire après la perfusion d'axicabtagene ciloleucel.

Une hypogammaglobulinémie

Une aplasie des lymphocytes B et une hypogammaglobulinémie peuvent survenir chez les patients recevant un traitement par axicabtagene ciloleucel. L'hypogammaglobulinémie a été signalée comme effet indésirable chez 14 % de tous les patients atteints de LNH. Surveillez les taux d'immunoglobulines après un traitement par axicabtagene ciloleucel et gérez-les en utilisant des précautions contre les infections, une prophylaxie antibiotique et un remplacement des immunoglobulines.

La sécurité de l'immunisation avec des vaccins viraux vivants pendant ou après un traitement par axicabtagene ciloleucel n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins à virus vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par axicabtagene ciloleucel et jusqu'à la récupération immunitaire après le traitement par axicabtagene ciloleucel.

Mignites secondaires

Les patients traités par axicabtagene ciloleucel peuvent développer des tumeurs malignes secondaires. Surveillez tout au long de la vie les tumeurs malignes secondaires. Dans le cas d'une tumeur maligne secondaire, contactez Kite au 1-844-454-KITE (5483) pour obtenir des instructions sur les échantillons de patients à collecter pour les tests.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En raison du risque d'événements neurologiques, notamment une altération de l'état mental ou des convulsions, les patients recevant de l'axicabtagene ciloleucel présentent un risque d'altération ou de diminution de la conscience ou de la coordination dans les 8 semaines après la perfusion d'axicabtagene ciloleucel. Conseillez aux patients de s'abstenir de conduire et de s'engager dans des occupations ou des activités dangereuses, telles que l'utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses, pendant cette période initiale.

Populations spécifiques

Il n'existe aucune donnée disponible sur l'utilisation de l'axicabtagene ciloleucel chez les femmes enceintes. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement chez l'animal n'a été menée avec l'axicabtagene ciloleucel pour évaluer s'il peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. On ne sait pas si l'axicabtagene ciloleucel peut être transféré au fœtus. Selon le mécanisme d'action, si les cellules transduites traversent le placenta, elles peuvent provoquer une toxicité fœtale, notamment une lymphocytopénie à cellules B. Par conséquent, l'axicabtagene ciloleucel n'est pas recommandé chez les femmes enceintes, et la grossesse après la perfusion d'axicabtagene ciloleucel doit être discutée avec le médecin traitant.

Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé d'anomalies congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 % à 4 % et de 15 % à 20 %, respectivement.

Il n'existe aucune information concernant la présence d'axicabtagene ciloleucel dans le lait maternel, son effet sur le nourrisson allaité et son effets sur la production laitière. Les bénéfices de l'allaitement maternel sur le développement et la santé doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de l'axicabtagene ciloleucel de la mère et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité dû à l'axicabtagene ciloleucel ou à l'affection maternelle sous-jacente.

Le statut de grossesse des femelles ayant un potentiel reproducteur doit être vérifié. Les femmes sexuellement actives et en âge de procréer doivent subir un test de grossesse avant de commencer le traitement par axicabtagene ciloleucel.

Voir les informations de prescription de la fludarabine et du cyclophosphamide pour obtenir des informations sur la nécessité d'une contraception efficace chez les patientes qui reçoivent une chimiothérapie lymphodéplétive.

Les données d'exposition sont insuffisantes pour fournir une recommandation concernant la durée de la contraception après un traitement par axicabtagene ciloleucel.

Il n'existe aucune donnée sur l'effet de l'axicabtagene ciloleucel sur la fertilité.

La sécurité et l'efficacité de l'axicabtagene ciloleucel n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Sur les 422 patients atteints de LNH qui ont reçu de l'axicabtagene ciloleucel dans les essais cliniques, 127 patients (30 %) ont été 65 ans et plus. Aucune différence cliniquement importante en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes.