Axicabtagene (Systemic)

사이토카인 방출 증후군

치명적이거나 생명을 위협하는 반응을 포함한 CRS는 악시카브타진 실로류셀 치료 후에 발생했습니다. CRS는 악시카브타진 실로류셀을 투여받은 비호지킨 림프종(NHL) 환자의 90%(379/422)에서 발생했으며, 9%에서 ≥ 3등급(Lee 등급 시스템1) CRS가 발생했습니다. CRS는 거대 B세포 림프종(LBCL) 환자의 93%(256/276)에서 발생했으며, 9%에서 ≥ 3등급 CRS가 발생했습니다. 악시카브타진 실로류셀 투여 후 사망한 LBCL 환자 중 4명은 사망 당시 CRS 증상이 진행 중이었습니다. ZUMA-1 연구에서 LBCL 환자의 경우 CRS 발병까지의 중앙값은 주입 후 2일(범위: 1~12일)이었고 CRS 지속 기간의 중앙값은 7일(범위: 2~58일)이었습니다. ZUMA-7 연구에서 LBCL 환자의 경우, CRS 발병까지의 중앙값은 주입 후 3일(범위: 1~10일)이었고, 중앙 지속 기간은 7일(범위: 2~43일)이었습니다.

ZUMA-5 연구에서 무통성 비호지킨 림프종(iNHL) 환자의 84%(123/146)에서 CRS가 발생했으며, 그중 8%에서 ≥ 3등급 CRS가 발생했습니다. 악시카브타진 실로류셀을 투여받은 후 사망한 iNHL 환자 중 1명의 환자는 사망 당시 CRS 사건이 진행 중이었습니다. iNHL 환자의 경우 CRS 발병까지의 중앙값 시간은 4일(범위: 1~20일)이었고 지속 기간의 중앙값은 6일(범위: 1~27일)이었습니다.

CRS의 주요 증상( 모든 환자를 합쳐 ≥ 10%)에는 발열(85%), 저혈압(40%), 빈맥(32%), 오한(22%), 저산소증(20%), 두통(15%) 및 피로(12%)가 포함되었습니다. ). CRS와 관련될 수 있는 심각한 사건에는 심장 부정맥(심방 세동 및 심실 빈맥 포함), 신부전, 심부전, 호흡 부전, 심장 정지, 모세혈관 누출 증후군, 다기관 부전 및 혈구 식세포 림프조직구증/대식세포 활성화 증후군(HLH)이 포함됩니다. /MAS).

CRS의 발생률 및 중증도에 대한 토실리주맙 및/또는 코르티코스테로이드의 영향은 ZUMA-1의 LBCL 환자에 대한 두 개의 후속 코호트에서 평가되었습니다. 진행 중인 1등급 사건에 대해 토실리주맙 및/또는 코르티코스테로이드를 투여받은 환자 중 CRS는 93%(38/41)에서 발생했으며, 3등급 CRS는 2%(1/41)에서 발생했습니다. 4등급 또는 5등급 사건을 경험한 환자는 없었습니다. CRS 발병까지의 시간 중앙값은 2일(범위: 1~8일)이었고, CRS 지속 기간의 중앙값은 7일(범위: 2~16일)이었습니다.

다음 환자에게 코르티코스테로이드를 이용한 예방 치료를 실시했습니다. 악시카브타진 실로류셀 주입일부터 3일간 39명의 환자로 구성된 코호트. 39명의 환자 중 31명(79%)에서 CRS가 발생했으며, 이 시점에서 환자는 토실리주맙 및/또는 치료 용량의 코르티코스테로이드로 관리되었으며 3등급 이상의 CRS가 발생한 환자는 없었습니다. CRS 발병까지의 평균 시간은 5일(범위: 1~15일)이었고, CRS 지속 기간의 중앙값은 4일(범위: 1~10일)이었습니다. 알려진 기계적 설명은 없지만, 개별 환자의 기존 동반질환과 4등급 및 장기간의 신경학적 독성 위험 가능성을 고려하여 예방적 코르티코스테로이드의 위험과 이점을 고려하십시오.

악시카브타진 실로류셀을 주입하기 전에 토실리주맙을 2회 투여할 수 있습니다. CRS의 징후와 증상이 있는지 주입 후 인증된 의료 시설에서 적어도 7일 동안 매일 환자를 모니터링하십시오. 주입 후 4주 동안 CRS의 징후나 증상이 있는지 환자를 모니터링하십시오. 언제든지 CRS의 징후나 증상이 나타나면 환자에게 즉각적인 치료를 받도록 조언하십시오. CRS의 첫 징후가 나타나면 지시에 따라 지지요법, 토실리주맙 또는 토실리주맙과 코르티코스테로이드로 치료를 시작합니다.

신경학적 독성

악시카브타진 실로류셀 치료 후에 치명적이거나 생명을 위협하는 신경학적 독성(ICANS 포함)이 발생했습니다. 신경학적 독성은 악시카브타진 실로류셀을 투여받은 NHL 환자의 78%(330/422)에서 발생했으며, 그중 25%에서는 3등급 이상 사례가 발생했습니다.

신경학적 독성은 LBCL 환자의 87%(94/108)에서 발생했습니다. ZUMA-1에서는 3등급 이상 사례를 포함하여 31%가, ZUMA-7 환자의 74%(124/168)에서 25%가 3등급 이상 사례를 포함합니다. ZUMA-1에서 LBCL 환자의 발병까지 평균 시간은 4일(범위: 1~43일)이었고 지속 기간의 중앙값은 17일이었습니다. ZUMA-7에서 LBCL 환자의 신경학적 독성 발병까지의 평균 시간은 5일(범위: 1~133일)이었고, 지속 기간의 중앙값은 15일이었습니다. iNHL 환자의 77%(112/146)에서 신경학적 독성이 발생했으며, 그중 21%는 3등급 이상이었습니다. 발병까지 걸린 시간의 중앙값은 6일(범위: 1~79일)이었고 지속 기간의 중앙값은 16일이었습니다. LBCL 환자의 모든 신경학적 독성 중 98%, iNHL 환자의 모든 신경학적 독성 중 99%가 악시카브타진 실로류셀 주입 후 첫 8주 이내에 발생했습니다. 신경학적 독성은 영향을 받은 LBCL 환자의 87%, 영향을 받은 iNHL 환자의 74%에서 악시카브타진 실로류셀 주입 후 첫 7일 이내에 발생했습니다.

모든 환자를 합친 경우 가장 흔한 신경학적 독성(≥ 10%) 뇌병증(50%), 두통(43%), 떨림(29%), 현기증(21%), 실어증(17%), 섬망(15%), 불면증(10%)이 포함되었습니다. 최대 173일 동안 지속되는 장기간의 뇌병증이 기록되었습니다. axicabtagene ciloleucel 투여 시 실어증, 백질뇌병증, 구음장애, 무기력증, 발작을 포함한 심각한 사건이 발생했습니다. 악시카브타진 실로류셀로 치료받은 환자에서 후기 발병 뇌병증을 포함하여 뇌부종과 뇌병증의 치명적이고 심각한 사례가 발생했습니다.

토실리주맙 및/또는 코르티코스테로이드가 신경학적 독성의 발생률과 중증도에 미치는 영향을 평가했습니다. ZUMA-1의 LBCL 환자에 대한 두 개의 후속 코호트에서. 1등급 독성이 시작될 때 코르티코스테로이드를 투여받은 환자 중 신경학적 독성은 78%(32/41)에서 발생했고 20%(8/41)는 3등급 신경학적 독성을 나타냈습니다. 4등급 또는 5등급 사건을 경험한 환자는 없었습니다. 신경학적 독성이 발현되기까지의 평균 시간은 6일(범위: 1~93일)이었고, 지속 기간의 중앙값은 8일(범위: 1~144일)이었습니다. 39명의 환자 코호트를 대상으로 악시카브타진 실로류셀 주입일부터 3일간 코르티코스테로이드를 이용한 예방치료를 시행하였다. 이 39명의 환자 중 85%(33/39)에서 신경학적 독성이 발생했습니다. 8%(3/39)에서는 3등급이 발생했고 5%(2/39)에서는 4등급의 신경학적 독성이 발생했습니다. 신경학적 독성이 발현되기까지의 평균 시간은 6일(범위: 1~274일)이었고, 지속 기간의 중앙값은 12일(범위: 1~107일)이었습니다. CRS 및 신경학적 독성 관리를 위한 예방적 코르티코스테로이드는 더 높은 수준의 신경학적 독성 또는 신경학적 독성의 연장을 초래할 수 있으며, CRS의 발병을 지연시키고 기간을 감소시킬 수 있습니다.

병원에서 적어도 매일 7일 동안 환자를 모니터링하십시오. 신경학적 독성의 징후 및 증상에 대한 주입 후 인증된 의료 시설. 주입 후 4주 동안 환자의 신경학적 독성 징후나 증상을 모니터링하고 즉시 치료하십시오.

REMS 프로그램

CRS 및 신경학적 독성의 위험으로 인해 악시카브타진 실로류셀은 YESCARTA 및 TECARTUS REMS 프로그램이라는 위험 평가 및 완화 전략(REMS)에 따른 제한된 프로그램을 통해서만 사용할 수 있습니다. REMS 프로그램의 필수 구성 요소는 다음과 같습니다.

과민 반응

악시카브타진 실로류셀 주입 시 알레르기 반응이 발생할 수 있습니다. 아나필락시스를 포함한 심각한 과민반응은 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 악시카브타젠 실로류셀의 잔류 겐타마이신으로 인해 발생할 수 있습니다.

심각한 감염

악시카브타진 실로류셀 주입 후 환자에게 심각하거나 생명을 위협하는 감염이 발생했습니다. 감염(모든 등급)은 NHL 환자의 45%에서 발생했습니다. 3등급 이상의 감염은 환자의 17%에서 발생했으며, 불특정 병원체에 의한 3등급 이상 감염은 12%, 세균 감염은 5%, 바이러스 감염은 3%, 진균 감염은 1%였다. 임상적으로 유의한 활동성 전신 감염이 있는 환자에게는 악시카브타진 실로류셀을 투여해서는 안 됩니다. 악시카브타진 실로류셀 주입 전후에 환자의 감염 징후와 증상을 모니터링하고 적절하게 치료하십시오. 현지 지침에 따라 예방적 항균제를 투여하십시오.

악시카브타진 실로류셀 주입 후 NHL 환자의 36%에서 발열성 호중구 감소증이 관찰되었으며 CRS와 동시에 나타날 수 있습니다. 열성 호중구 감소증의 경우 감염 여부를 평가하고 의학적으로 지시된 대로 광범위한 항생제, 수액 및 기타 지지 요법으로 관리하십시오.

악시카브타진 실로류셀을 투여받은 환자를 포함한 면역 억제 환자의 경우 생명을 위협하는 약물입니다. 파종성 진균 감염(예: 칸디다 패혈증 및 아스페르길루스 감염)과 바이러스 재활성화(예: 인간 헤르페스 바이러스-6[HHV-6] 뇌염 및 JC 바이러스 진행성 다초점 백질뇌병증(PML))을 포함한 치명적인 기회 감염이 보고되었습니다. HHV-6 뇌염 및 PML의 가능성은 신경학적 사건이 있는 면역억제 환자에서 고려되어야 하며 적절한 진단 평가가 수행되어야 합니다.

B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화, 일부 경우에는 다음을 초래함 악시카브타진 실로류셀을 포함하여 B 세포에 대한 약물로 치료받은 환자에게서 전격성 간염, 간부전 및 사망이 발생했습니다. HBV, HCV, HIV에 대한 스크리닝을 실시하고, 세포 채취 전 임상 지침에 따라 관리하여 제조합니다.

지속적인 혈구감소증

림프고갈 화학요법과 악시카브타진 실로류셀 주입 후 환자는 몇 주 동안 혈구감소증을 나타낼 수 있습니다. 악시카브타진 실로류셀 주입 후 30일까지 해결되지 않은 3등급 이상의 혈구감소증은 모든 NHL 환자의 39%에서 발생했으며 여기에는 호중구감소증(33%), 혈소판감소증(13%) 및 빈혈(8%)이 포함되었습니다. 악시카브타진 실로류셀 주입 후 혈구수를 모니터링하세요.

저감마글로불린혈증

B세포 무형성증과 저감마글로불린혈증은 악시카브타진 실로류셀로 치료를 받는 환자에게서 발생할 수 있습니다. 저감마글로불린혈증은 전체 NHL 환자의 14%에서 이상반응으로 보고되었습니다. 악시카브타진 실로류셀로 치료한 후 면역글로불린 수치를 모니터링하고 감염 예방 조치, 항생제 예방, 면역글로불린 대체품을 사용하여 관리하십시오.

악시카브타진 실로류셀 치료 중 또는 치료 후 생 바이러스 백신을 사용한 예방접종의 안전성은 연구되지 않았습니다. 생바이러스 백신 접종은 림프구 고갈 화학요법 시작 전 최소 6주 동안, 악시카브타진 실로류셀 치료 중, 악시카브타진 실로류셀 치료 후 면역 회복이 완료될 때까지 권장되지 않습니다.

2차 악성 종양

악시카브타진 실로류셀로 치료받은 환자는 2차 악성 종양이 발생할 수 있습니다. 2차 악성 종양에 대해 평생 모니터링합니다. 2차 악성 종양이 발생한 경우 1-844-454-KITE(5483)번으로 Kite에 문의하여 테스트용으로 수집할 환자 샘플에 대한 지침을 얻으세요.

운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향

정신 상태 변화 또는 발작을 포함한 신경학적 사건의 가능성으로 인해 악시카브타진 실로류셀을 투여받는 환자는 8차 영역의 의식 또는 협응력이 변경되거나 저하될 위험이 있습니다. 악시카브타진 실로류셀 주입 후 몇 주. 이 초기 기간 동안 환자에게 운전을 하거나 무겁거나 잠재적으로 위험한 기계를 조작하는 등 위험한 직업이나 활동에 참여하는 것을 삼가하도록 조언하십시오.

특정 집단

임산부에서 악시카브타진 실로류셀 사용에 대한 이용 가능한 데이터는 없습니다. 악시카브타진 실로류셀을 임신한 여성에게 투여했을 때 태아에 해를 끼칠 수 있는지 여부를 평가하기 위한 동물 생식 및 발달 독성 연구는 수행되지 않았습니다. 악시카브타진 실로류셀이 태아에게 전염될 가능성이 있는지는 알려지지 않았습니다. 작용 기전에 따르면, 형질도입된 세포가 태반을 통과할 경우 B세포 림프구 감소증을 포함한 태아 독성을 유발할 수 있습니다. 따라서 악시카브타진 실로류셀은 임신한 여성에게 권장되지 않으며, 악시카브타진 실로류셀 주입 후 임신에 대해서는 담당 의사와 상의해야 합니다.

미국 일반 인구의 경우, 주요 선천적 결손 및 유산의 배경 위험 추정치는 다음과 같습니다. 임상적으로 인정된 임신의 경우 각각 2% – 4% 및 15% – 20%입니다.

인유 내 악시카브타진 실로류셀의 존재, 모유수유 중인 유아에 대한 영향, 우유 생산에 미치는 영향. 악시카브타진 실로류셀에 대한 산모의 임상적 필요성과 악시카브타진 실로류셀 또는 산모의 기저 질환으로 인해 모유수유하는 영아에 대한 잠재적인 부작용과 함께 모유수유의 발달 및 건강상의 이점을 고려해야 합니다.

가임 여성의 임신 여부를 확인해야 합니다. 성적으로 활동하고 가임 능력이 있는 여성은 악시카브타진 실로류셀 치료를 시작하기 전에 임신 테스트를 받아야 합니다.

림프고갈 화학요법을 받는 환자의 효과적인 피임 필요성에 대한 정보는 플루다라빈과 사이클로포스파미드에 대한 처방 정보를 참조하세요.

악시카브타진 실로류셀 치료 후 피임 기간에 관한 권장 사항을 제공하기에는 노출 데이터가 충분하지 않습니다.

악시카브타진 실로류셀이 임신 능력에 미치는 영향에 대한 데이터가 없습니다.

소아 환자에 대한 악시카브타진 실로류셀의 안전성과 효능은 확립되지 않았습니다.

임상 시험에서 악시카브타진 실로류셀을 투여받은 NHL 환자 422명 중 127명(30%)이 65세 이상. 65세 환자와 그 이상 및 젊은 환자 사이에서 임상적으로 중요한 안전성이나 유효성의 차이는 관찰되지 않았습니다.