Axicabtagene (Systemic)

Zespół uwalniania cytokin

CRS, w tym reakcje śmiertelne lub zagrażające życiu, występowały po leczeniu aksykabtagenem cyloleucelem. CRS wystąpiło u 90% (379/422) pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym (NHL) otrzymujących aksykabtagen cyloleucel, w tym CRS ≥ 3. stopnia (system stopni Lee1) u 9%. CRS wystąpiło u 93% (256/276) pacjentów z chłoniakiem z dużych komórek B (LBCL), w tym u 9% CRS ≥ 3. stopnia. Wśród pacjentów z LBCL, którzy zmarli po otrzymaniu aksykabtagenu cyloleucelu, u czterech w chwili śmierci utrzymywały się zdarzenia CRS. W przypadku pacjentów z LBCL w badaniu ZUMA-1 mediana czasu do wystąpienia CRS wyniosła 2 dni po wlewie (zakres: 1 do 12 dni), a mediana czasu trwania CRS wyniosła 7 dni (zakres: 2 do 58 dni). W przypadku pacjentów z LBCL w badaniu ZUMA-7 mediana czasu do wystąpienia CRS wyniosła 3 dni po wlewie (zakres: 1 do 10 dni), a mediana czasu trwania wyniosła 7 dni (zakres: 2 do 43 dni).

CRS wystąpił u 84% (123/146) pacjentów z łagodnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL) w badaniu ZUMA-5, w tym u 8% CRS ≥ 3. stopnia. Wśród pacjentów z iNHL, którzy zmarli po otrzymaniu aksykabtagenu cyloleucelu, u jednego pacjenta w chwili śmierci trwało zdarzenie CRS. Mediana czasu do wystąpienia CRS wyniosła 4 dni (zakres: od 1 do 20 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 6 dni (zakres: 1 do 27 dni) u pacjentów z iNHL.

Kluczowe objawy CRS ( ≥ 10%) u wszystkich pacjentów łącznie obejmowało gorączkę (85%), niedociśnienie (40%), tachykardię (32%), dreszcze (22%), niedotlenienie (20%), ból głowy (15%) i zmęczenie (12% ). Poważne zdarzenia, które mogą być związane z CRS, obejmują zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków i częstoskurcz komorowy), niewydolność nerek, niewydolność serca, niewydolność oddechową, zatrzymanie akcji serca, zespół przecieku włośniczkowego, niewydolność wielonarządową i limfohistiocytozę hemofagocytarną/zespół aktywacji makrofagów (HLH). /MAS).

Wpływ tocilizumabu i/lub kortykosteroidów na częstość występowania i nasilenie CRS oceniano w dwóch kolejnych kohortach pacjentów z LBCL w badaniu ZUMA-1. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali tocilizumab i (lub) kortykosteroidy z powodu trwających zdarzeń stopnia 1., CRS wystąpił u 93% (38/41), w tym u 2% (1/41) z CRS stopnia 3.; u żadnego pacjenta nie wystąpiło zdarzenie stopnia 4. lub 5. Mediana czasu do wystąpienia CRS wyniosła 2 dni (zakres: od 1 do 8 dni), a mediana czasu trwania CRS wyniosła 7 dni (zakres: od 2 do 16 dni).

Profilaktyczne leczenie kortykosteroidami podano kohorcie 39 pacjentów przez 3 dni, począwszy od dnia wlewu aksykabtagenu cyloleucelu. U trzydziestu jeden z 39 pacjentów (79%) rozwinął się CRS, po którym to momencie pacjenci byli leczeni tocilizumabem i (lub) terapeutycznymi dawkami kortykosteroidów, przy czym u żadnego pacjenta nie rozwinął się CRS stopnia 3. lub wyższego. Mediana czasu do wystąpienia CRS wyniosła 5 dni (zakres: 1 do 15 dni), a mediana czasu trwania CRS wyniosła 4 dni (zakres: 1 do 10 dni). Chociaż nie jest znane wyjaśnienie mechaniczne, należy rozważyć ryzyko i korzyści profilaktycznego stosowania kortykosteroidów w kontekście istniejących wcześniej chorób współistniejących u konkretnego pacjenta oraz potencjalnego ryzyka wystąpienia 4. stopnia i długotrwałej toksyczności neurologicznej.

Upewnij się, że że dostępne są 2 dawki tocilizumabu przed infuzją aksykabtagenu cyloleucelu. Po infuzji należy monitorować pacjentów co najmniej codziennie przez 7 dni w certyfikowanej placówce opieki zdrowotnej pod kątem oznak i objawów CRS. Monitoruj pacjentów pod kątem oznak i objawów CRS przez 4 tygodnie po infuzji. Należy doradzić pacjentom, aby natychmiast zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli w dowolnym momencie wystąpią oznaki lub objawy CRS. Przy pierwszych objawach CRS należy wdrożyć leczenie wspomagające, tocilizumab lub tocilizumab i kortykosteroidy, zgodnie ze wskazaniami.

Toksyczność neurologiczna

Toksyczność neurologiczna (w tym ICANS), która zakończyła się zgonem lub zagrażała życiu, wystąpiła po leczeniu aksykabtagenem cyloleucelem. Toksyczność neurologiczna wystąpiła u 78% (330/422) pacjentów z NHL otrzymujących aksykabtagen cyloleucel, w tym przypadki ≥ 3. stopnia u 25%.

Toksyczność neurologiczna wystąpiła u 87% (94/108) pacjentów z LBCL w ZUMA-1, w tym przypadki ≥ stopnia 3 u 31% i u 74% (124/168) pacjentów w ZUMA-7, w tym przypadki ≥ 3. stopnia u 25%. Mediana czasu do wystąpienia choroby wyniosła 4 dni (zakres: od 1 do 43 dni), a mediana czasu trwania choroby wyniosła 17 dni u pacjentów z LBCL w badaniu ZUMA-1. Mediana czasu do wystąpienia toksyczności neurologicznej wyniosła 5 dni (zakres: 1 do 133 dni), a mediana czasu trwania wyniosła 15 dni u pacjentów z LBCL w badaniu ZUMA-7. Toksyczność neurologiczna wystąpiła u 77% (112/146) pacjentów z iNHL, w tym ≥ stopnia 3. u 21%. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 6 dni (zakres: od 1 do 79 dni), a mediana czasu trwania wyniosła 16 dni. Dziewięćdziesiąt osiem procent wszystkich toksyczności neurologicznej u pacjentów z LBCL i 99% wszystkich toksyczności neurologicznej u pacjentów z iNHL wystąpiło w ciągu pierwszych 8 tygodni infuzji aksykabtagenu cyloleucelu. Toksyczność neurologiczna wystąpiła w ciągu pierwszych 7 dni infuzji aksykabtagenu cyloleucelu u 87% pacjentów dotkniętych LBCL i 74% pacjentów dotkniętych chorobą iNHL.

Najczęstsze toksyczności neurologiczne (≥ 10%) u wszystkich pacjentów łącznie obejmowały encefalopatię (50%), ból głowy (43%), drżenie (29%), zawroty głowy (21%), afazję (17%), majaczenie (15%) i bezsenność (10%). Stwierdzono przedłużoną encefalopatię trwającą do 173 dni. Podczas stosowania aksykabtagenu cyloleucelu występowały poważne zdarzenia, w tym afazja, leukoencefalopatia, dyzartria, letarg i drgawki. U pacjentów leczonych aksykabtagenem cyloleucelem zgłaszano śmiertelne i ciężkie przypadki obrzęku mózgu i encefalopatii, w tym encefalopatii o późnym początku.

Oceniono wpływ tocilizumabu i/lub kortykosteroidów na częstość występowania i nasilenie toksyczności neurologicznej w dwóch kolejnych kohortach pacjentów z LBCL w badaniu ZUMA-1. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali kortykosteroidy na początku objawów toksyczności 1. stopnia, toksyczność neurologiczna wystąpiła u 78% (32/41), a u 20% (8/41) toksyczność neurologiczna 3. stopnia; u żadnego pacjenta nie wystąpiło zdarzenie stopnia 4. lub 5. Mediana czasu do wystąpienia toksyczności neurologicznej wynosiła 6 dni (zakres: od 1 do 93 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 8 dni (zakres: od 1 do 144 dni). Kohorcie 39 pacjentów poddano profilaktyczne leczenie kortykosteroidami przez 3 dni, począwszy od dnia wlewu aksykabtagenu cyloleucelu. Spośród tych 39 pacjentów u 85% (33/39) wystąpiły toksyczności neurologiczne; U 8% (3/39) rozwinęła się toksyczność neurologiczna stopnia 3., a u 5% (2/39) toksyczność neurologiczna 4. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia toksyczności neurologicznej wynosiła 6 dni (zakres: od 1 do 274 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 12 dni (zakres: od 1 do 107 dni). Profilaktyczne kortykosteroidy w leczeniu CRS i toksyczności neurologicznej mogą skutkować wyższym stopniem toksyczności neurologicznej lub wydłużeniem toksyczności neurologicznej, opóźnić wystąpienie i skrócić czas trwania CRS.

Monitoruj pacjentów co najmniej codziennie przez 7 dni w certyfikowanej placówce opieki zdrowotnej po infuzji pod kątem oznak i objawów toksyczności neurologicznej. Monitoruj pacjentów pod kątem oznak i objawów toksyczności neurologicznej przez 4 tygodnie po infuzji i niezwłocznie zastosuj leczenie.

Program REMS

Ze względu na ryzyko wystąpienia CRS i toksyczności neurologicznej, aksykabtagen cyloleucel jest dostępny wyłącznie w ramach ograniczonego programu w ramach strategii oceny i łagodzenia ryzyka (REMS), zwanego programami YESCARTA i TECARTUS REMS. Wymagane elementy Programu REMS to:

Reakcje nadwrażliwości

Po wlewie aksykabtagenu cyloleucelu mogą wystąpić reakcje alergiczne. Poważne reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, mogą być spowodowane obecnością sulfotlenku dimetylu (DMSO) lub pozostałości gentamycyny w aksykabtagenie cyloleucelu.

Poważne zakażenia

U pacjentów po wlewie aksykabtagenu cyloleucelu wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu zakażenia. Zakażenia (wszystkiego stopnia) wystąpiły u 45% pacjentów z NHL. Zakażenia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17% pacjentów, w tym zakażenia stopnia 3. lub wyższego u 12%, zakażenia bakteryjne u 5%, zakażenia wirusowe u 3% i zakażenia grzybicze u 1%. Nie należy podawać aksykabtagenu cyloleucelu pacjentom z klinicznie istotnymi, czynnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi. Należy monitorować pacjentów pod kątem oznak i objawów zakażenia przed i po wlewie aksykabtagenu cyloleucelu oraz zastosować odpowiednie leczenie. Należy podawać profilaktyczne środki przeciwdrobnoustrojowe zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Neutropenię z gorączką zaobserwowano u 36% pacjentów z NHL po wlewie aksykabtagenu cyloleucelu i może ona współistnieć z CRS. W przypadku neutropenii z gorączką należy zbadać pod kątem zakażenia i zastosować antybiotyki o szerokim spektrum działania, płyny i inne leczenie wspomagające zgodnie ze wskazaniami medycznymi.

U pacjentów z obniżoną odpornością, w tym u pacjentów, którzy otrzymywali aksykabtagen cyloleucel, stan zagrażający życiu i śmiertelne zakażenia oportunistyczne, w tym rozsiane zakażenia grzybicze (np. posocznica Candida i zakażenia Aspergillus) oraz reaktywacja wirusa (np. zapalenie mózgu ludzkiego wirusa opryszczki-6 [HHV-6] i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia wirusa JC [PML]). U pacjentów z obniżoną odpornością i zdarzeniami neurologicznymi należy wziąć pod uwagę możliwość zapalenia mózgu HHV-6 i PML i przeprowadzić odpowiednią diagnostykę.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), w niektórych przypadkach skutkująca u pacjentów leczonych lekami skierowanymi przeciwko limfocytom B, w tym aksykabtagenem cyloleucelem, wystąpiło piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby i śmierć. Przed pobraniem komórek do produkcji należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku HBV, HCV i HIV oraz postępować zgodnie z wytycznymi klinicznymi.

Przedłużające się cytopenie

U pacjentów mogą występować cytopenie przez kilka tygodni po chemioterapii limfodeplecyjnej i wlewie aksykabtagenu cyloleucelu. Cytopenie stopnia 3. lub wyższego, które nie ustąpiły do ​​30. dnia po wlewie aksykabtagenu cyloleucelu, wystąpiły u 39% wszystkich pacjentów z NHL i obejmowały neutropenię (33%), trombocytopenię (13%) i niedokrwistość (8%). Należy monitorować morfologię krwi po wlewie aksykabtagenu cyloleucelu.

Hipogammaglobulinemia

U pacjentów leczonych aksykabtagenem cyloleucelem może wystąpić aplazja komórek B i hipogammaglobulinemia. Hipogammaglobulinemię zgłoszono jako działanie niepożądane u 14% wszystkich pacjentów z NHL. Należy monitorować stężenie immunoglobulin po leczeniu aksykabtagenem cyloleucelem i stosować środki ostrożności w zakresie zapobiegania infekcjom, profilaktykę antybiotykową i wymianę immunoglobulin.

Nie badano bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi w trakcie lub po leczeniu aksykabtagenem cyloleucelem. Nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia aksykabtagenem cyloleucelem i do czasu odzyskania odporności po leczeniu aksykabtagenem cyloleucelem.

Wtórne nowotwory

U pacjentów leczonych aksykabtagenem cyloleucelem mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe. Monitoruj przez całe życie pod kątem wtórnych nowotworów złośliwych. W przypadku wystąpienia wtórnego nowotworu złośliwego skontaktuj się z Kite pod numerem 1-844-454-KITE (5483), aby uzyskać instrukcje dotyczące próbek od pacjentów, które należy pobrać do badania.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Ze względu na możliwość wystąpienia zdarzeń neurologicznych, w tym zmiany stanu psychicznego lub drgawek, u pacjentów otrzymujących aksykabtagen cyloleucel występuje ryzyko zmiany lub osłabienia świadomości lub koordynacji w 8 tygodni po wlewie aksykabtagenu cyloleucelu. Należy zalecić pacjentom, aby w tym początkowym okresie powstrzymywali się od prowadzenia pojazdów i wykonywania niebezpiecznych zawodów lub czynności, takich jak obsługa ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn.

Określone populacje

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania aksykabtagenu cyloleucelu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu aksykabtagenu cyloleucelu na reprodukcję i rozwój zwierząt w celu oceny, czy podawany kobietom w ciąży może on spowodować uszkodzenie płodu. Nie wiadomo, czy aksykabtagen cyloleucel może przedostać się do płodu. W oparciu o mechanizm działania, jeśli transdukowane komórki przenikną przez łożysko, mogą powodować toksyczne działanie na płód, w tym limfocytopenię z komórek B. Dlatego nie zaleca się stosowania aksykabtagenu cyloleucelu u kobiet w ciąży, a ciążę po wlewie aksykabtagenu cyloleucelu należy omówić z lekarzem prowadzącym.

W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko podstawowe poważnych wad wrodzonych i poronienia w klinicznie rozpoznanych ciążach wynosi odpowiednio 2% – 4% i 15% – 20%.

Brak informacji dotyczących obecności aksykabtagenu cyloleucelu w mleku kobiecym, wpływu na niemowlę karmione piersią i wpływ na produkcję mleka. Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią, uwzględniając kliniczne zapotrzebowanie matki na aksykabtagen cyloleucel i wszelkie potencjalne niekorzystne skutki stosowania aksykabtagenu cyloleucelu u karmionego piersią niemowlęcia lub choroby podstawowej matki.

Należy zweryfikować stan ciąży samic w wieku rozrodczym. U kobiet aktywnych seksualnie w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia aksykabtagenem cyloleucelem.

Patrz informacje dotyczące stosowania fludarabiny i cyklofosfamidu, aby uzyskać informacje na temat konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji u pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną.

Nie ma wystarczających danych na temat narażenia, aby sformułować zalecenia dotyczące czasu trwania antykoncepcji po leczeniu aksykabtagenem cyloleucelem.

Brak danych dotyczących wpływu aksykabtagenu cyloleucelu na płodność.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania aksykabtagenu cyloleucelu u dzieci i młodzieży.

Spośród 422 pacjentów z NHL, którzy otrzymywali aksykabtagen cyloleucel w badaniach klinicznych, u 127 pacjentów (30%) stwierdzono 65 lat i więcej. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie lub skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku 65 lat i starszymi a młodszymi pacjentami.