Axicabtagene (Systemic)

Síndrome de Liberação de Citocinas

Ocorreu SRC, incluindo reações fatais ou potencialmente fatais, após o tratamento com axicabtagene ciloleucel. A SRC ocorreu em 90% (379/422) dos pacientes com linfoma não-Hodgkin (LNH) que receberam axicabtagene ciloleucel, incluindo SRC ≥ Grau 3 (sistema de classificação de Lee1) em 9%. A SRC ocorreu em 93% (256/276) dos pacientes com linfoma de grandes células B (LBCL), incluindo SRC ≥ Grau 3 em 9%. Entre os pacientes com LBCL que morreram após receberem axicabtagene ciloleucel, quatro tiveram eventos de SRC em curso no momento da morte. Para pacientes com LBCL no estudo ZUMA-1, o tempo mediano até o início da SRC foi de 2 dias após a infusão (intervalo: 1 a 12 dias) e a duração mediana da SRC foi de 7 dias (intervalo: 2 a 58 dias). Para pacientes com LBCL no estudo ZUMA-7, o tempo médio até o início da SRC foi de 3 dias após a infusão (intervalo: 1 a 10 dias) e a duração média foi de 7 dias (intervalo: 2 a 43 dias).

A SRC ocorreu em 84% (123/146) dos pacientes com linfoma não-Hodgkin indolente (LNHi) no estudo ZUMA-5, incluindo SRC ≥ Grau 3 em 8%. Entre os pacientes com LNHi que morreram após receberem axicabtagene ciloleucel, um paciente apresentou um evento de SRC em curso no momento da morte. O tempo médio para o início da RSC foi de 4 dias (intervalo: 1 a 20 dias) e a duração mediana foi de 6 dias (intervalo: 1 a 27 dias) para pacientes com LNHi.

Principais manifestações da RSC ( ≥ 10%) em todos os pacientes combinados incluíram febre (85%), hipotensão (40%), taquicardia (32%), calafrios (22%), hipóxia (20%), dor de cabeça (15%) e fadiga (12% ). Eventos graves que podem estar associados à SRC incluem arritmias cardíacas (incluindo fibrilação atrial e taquicardia ventricular), insuficiência renal, insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, parada cardíaca, síndrome de vazamento capilar, falência de múltiplos órgãos e linfo-histiocitose hemofagocítica/síndrome de ativação de macrófagos (HLH). /MAS).

O impacto do tocilizumabe e/ou corticosteroides na incidência e gravidade da RSC foi avaliado em duas coortes subsequentes de pacientes com LBCL no ZUMA-1. Entre os doentes que receberam tocilizumab e/ou corticosteroides para acontecimentos de Grau 1 em curso, a SRC ocorreu em 93% (38/41), incluindo 2% (1/41) com SRC de Grau 3; nenhum paciente apresentou um evento de Grau 4 ou 5. O tempo médio para o início da SRC foi de 2 dias (intervalo: 1 a 8 dias) e a duração média da SRC foi de 7 dias (intervalo: 2 a 16 dias).

O tratamento profilático com corticosteróides foi administrado a uma coorte de 39 pacientes durante 3 dias, começando no dia da infusão de axicabtagene ciloleucel. Trinta e um dos 39 pacientes (79%) desenvolveram SRC, momento em que os pacientes foram tratados com tocilizumabe e/ou doses terapêuticas de corticosteroides, sem que nenhum paciente desenvolvesse SRC de Grau 3 ou superior. O tempo mediano até ao início da SRC foi de 5 dias (intervalo: 1 a 15 dias) e a duração mediana da SRC foi de 4 dias (intervalo: 1 a 10 dias). Embora não haja nenhuma explicação mecanicista conhecida, considere o risco e os benefícios dos corticosteróides profiláticos no contexto de comorbidades pré-existentes para o paciente individual e o potencial para o risco de grau 4 e toxicidades neurológicas prolongadas.

Garantir que estão disponíveis 2 doses de tocilizumab antes da perfusão de axicabtagene ciloleucel. Monitore os pacientes pelo menos diariamente durante 7 dias na unidade de saúde certificada após a infusão quanto a sinais e sintomas de SRC. Monitore os pacientes quanto a sinais ou sintomas de SRC por 4 semanas após a infusão. Aconselhe os pacientes a procurar atendimento médico imediato caso ocorram sinais ou sintomas de SRC a qualquer momento. Ao primeiro sinal de SRC, institua tratamento com cuidados de suporte, tocilizumabe ou tocilizumabe e corticosteroides conforme indicado.

Toxicidades neurológicas

Ocorreram toxicidades neurológicas (incluindo ICANS) que foram fatais ou potencialmente fatais após o tratamento com axicabtagene ciloleucel. Ocorreram toxicidades neurológicas em 78% (330/422) dos pacientes com LNH que receberam axicabtagene ciloleucel, incluindo casos ≥ Grau 3 em 25%.

Ocorreram toxicidades neurológicas em 87% (94/108) dos pacientes com LBCL no ZUMA-1, incluindo casos ≥ Grau 3 em 31% e em 74% (124/168) dos pacientes no ZUMA-7 incluindo casos ≥ Grau 3 em 25%. O tempo médio até ao início foi de 4 dias (intervalo: 1 a 43 dias) e a duração média foi de 17 dias em doentes com LBCL no ZUMA-1. O tempo médio até ao início da toxicidade neurológica foi de 5 dias (intervalo: 1 a 133 dias) e a duração média foi de 15 dias em doentes com LBCL no ZUMA-7. Ocorreram toxicidades neurológicas em 77% (112/146) dos pacientes com LNHi, incluindo ≥ Grau 3 em 21%. O tempo médio de início foi de 6 dias (intervalo: 1 a 79 dias) e a duração média foi de 16 dias. Noventa e oito por cento de todas as toxicidades neurológicas em pacientes com LBCL e 99% de todas as toxicidades neurológicas em pacientes com LNHi ocorreram nas primeiras 8 semanas após a infusão de axicabtagene ciloleucel. Ocorreram toxicidades neurológicas nos primeiros 7 dias da infusão de axicabtagene ciloleucel em 87% dos pacientes afetados com LBCL e 74% dos pacientes afetados com LNHi.

As toxicidades neurológicas mais comuns (≥ 10%) em todos os pacientes combinados incluíram encefalopatia (50%), dor de cabeça (43%), tremor (29%), tontura (21%), afasia (17%), delírio (15%) e insônia (10%). Foi observada encefalopatia prolongada com duração de até 173 dias. Eventos graves, incluindo afasia, leucoencefalopatia, disartria, letargia e convulsões, ocorreram com axicabtagene ciloleucel. Casos fatais e graves de edema cerebral e encefalopatia, incluindo encefalopatia de início tardio, ocorreram em pacientes tratados com axicabtagene ciloleucel.

O impacto do tocilizumabe e/ou corticosteróides na incidência e gravidade das toxicidades neurológicas foi avaliado em duas coortes subsequentes de pacientes com LBCL no ZUMA-1. Entre os pacientes que receberam corticosteroides no início das toxicidades de Grau 1, ocorreram toxicidades neurológicas em 78% (32/41) e 20% (8/41) apresentaram toxicidades neurológicas de Grau 3; nenhum paciente apresentou um evento de Grau 4 ou 5. O tempo médio até ao início das toxicidades neurológicas foi de 6 dias (intervalo: 1 a 93 dias) com uma duração mediana de 8 dias (intervalo: 1 a 144 dias). O tratamento profilático com corticosteroides foi administrado a uma coorte de 39 pacientes durante 3 dias, começando no dia da infusão de axicabtagene ciloleucel. Destes 39 pacientes, 85% (33/39) desenvolveram toxicidades neurológicas; 8% (3/39) desenvolveram toxicidades neurológicas de Grau 3 e 5% (2/39) desenvolveram toxicidades neurológicas de Grau 4. O tempo médio até ao início das toxicidades neurológicas foi de 6 dias (intervalo: 1 a 274 dias) com uma duração mediana de 12 dias (intervalo: 1 a 107 dias). Corticosteróides profiláticos para tratamento de SRC e toxicidades neurológicas podem resultar em grau mais elevado de toxicidades neurológicas ou prolongamento de toxicidades neurológicas, retardar o início e diminuir a duração da SRC.

Monitore os pacientes pelo menos diariamente durante 7 dias no unidade de saúde certificada após a infusão para detectar sinais e sintomas de toxicidade neurológica. Monitore os pacientes quanto a sinais ou sintomas de toxicidade neurológica por 4 semanas após a infusão e trate imediatamente.

Programa REMS

Devido ao risco de SRC e toxicidades neurológicas, o axicabtagene ciloleucel está disponível apenas através de um programa restrito sob uma Estratégia de Avaliação e Mitigação de Risco (REMS) denominado Programa YESCARTA e TECARTUS REMS. Os componentes obrigatórios do Programa REMS são:

Reações de hipersensibilidade

Podem ocorrer reações alérgicas com a infusão de axicabtagene ciloleucel. Reações graves de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, podem ser devidas ao dimetilsulfóxido (DMSO) ou à gentamicina residual no axicabtagene ciloleucel.

Infecções graves

Ocorreram infecções graves ou potencialmente fatais em pacientes após infusão de axicabtagene ciloleucel. Infecções (todos os graus) ocorreram em 45% dos pacientes com LNH. Infecções de grau 3 ou superior ocorreram em 17% dos pacientes, incluindo infecções de grau 3 ou superior com um patógeno não especificado em 12%, infecções bacterianas em 5%, infecções virais em 3% e infecções fúngicas em 1%. Axicabtagene ciloleucel não deve ser administrado a doentes com infecções sistémicas activas clinicamente significativas. Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de infecção antes e após a infusão de axicabtagene ciloleucel e trate adequadamente. Administre antimicrobianos profiláticos de acordo com as diretrizes locais.

Neutropenia febril foi observada em 36% dos pacientes com LNH após infusão de axicabtagene ciloleucel e pode ser concomitante com RSC. Em caso de neutropenia febril, avalie a presença de infecção e trate com antibióticos de amplo espectro, fluidos e outros cuidados de suporte conforme indicação médica.

Em pacientes imunossuprimidos, incluindo aqueles que receberam axicabtagene ciloleucel, risco de vida e infecções oportunistas fatais, incluindo infecções fúngicas disseminadas (por exemplo, sepse por Candida e infecções por Aspergillus) e reativação viral (por exemplo, encefalite por herpes vírus humano-6 [HHV-6] e leucoencefalopatia multifocal progressiva [PML] pelo vírus JC) foram relatadas. A possibilidade de encefalite por HHV-6 e LMP deve ser considerada em pacientes imunossuprimidos com eventos neurológicos e avaliações diagnósticas apropriadas devem ser realizadas.

Reativação do vírus da hepatite B (HBV), em alguns casos resultando em hepatite fulminante, insuficiência hepática e morte ocorreram em pacientes tratados com medicamentos direcionados contra células B, incluindo axicabtagene ciloleucel. Realize a triagem de HBV, HCV e HIV e faça o manejo de acordo com as diretrizes clínicas antes da coleta de células para fabricação.

Citopenias prolongadas

Os pacientes podem apresentar citopenias durante várias semanas após quimioterapia linfodepletora e infusão de axicabtagene ciloleucel. Citopenias de grau 3 ou superior não resolvidas até o dia 30 após a infusão de axicabtagene ciloleucel ocorreram em 39% de todos os pacientes com LNH e incluíram neutropenia (33%), trombocitopenia (13%) e anemia (8%). Monitore a contagem sanguínea após a infusão de axicabtagene ciloleucel.

Hipogamaglobulinemia

Aplasia de células B e hipogamaglobulinemia podem ocorrer em pacientes recebendo tratamento com axicabtagene ciloleucel. A hipogamaglobulinemia foi relatada como reação adversa em 14% de todos os pacientes com LNH. Monitore os níveis de imunoglobulina após o tratamento com axicabtagene ciloleucel e controle usando precauções contra infecções, profilaxia antibiótica e reposição de imunoglobulina.

A segurança da imunização com vacinas virais vivas durante ou após o tratamento com axicabtagene ciloleucel não foi estudada. A vacinação com vacinas de vírus vivos não é recomendada durante pelo menos 6 semanas antes do início da quimioterapia linfodepletora, durante o tratamento com axicabtagene ciloleucel e até a recuperação imunológica após o tratamento com axicabtagene ciloleucel.

Malignidades Secundárias

Os pacientes tratados com axicabtagene ciloleucel podem desenvolver malignidades secundárias. Monitore ao longo da vida quanto a malignidades secundárias. No caso de ocorrer uma malignidade secundária, entre em contato com Kite pelo telefone 1-844-454-KITE (5483) para obter instruções sobre amostras de pacientes a serem coletadas para teste.

Efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas

Devido ao potencial de eventos neurológicos, incluindo alteração do estado mental ou convulsões, os pacientes que recebem axicabtagene ciloleucel correm risco de alteração ou diminuição da consciência ou coordenação nos 8 semanas após a perfusão de axicabtagene ciloleucel. Aconselhe os pacientes a evitar dirigir e se envolver em ocupações ou atividades perigosas, como operar máquinas pesadas ou potencialmente perigosas, durante este período inicial.

Populações Específicas

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de axicabtagene ciloleucel em mulheres grávidas. Não foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento em animais com axicabtagene ciloleucel para avaliar se ele pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Não se sabe se o axicabtagene ciloleucel tem potencial para ser transferido para o feto. Com base no mecanismo de ação, se as células transduzidas atravessarem a placenta, poderão causar toxicidade fetal, incluindo linfocitopenia de células B. Portanto, axicabtagene ciloleucel não é recomendado para mulheres grávidas, e a gravidez após a infusão de axicabtagene ciloleucel deve ser discutida com o médico assistente.

Na população geral dos EUA, o risco de base estimado de defeitos congênitos graves e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% – 4% e 15% – 20%, respectivamente.

Não há informações sobre a presença de axicabtagene ciloleucel no leite humano, o efeito no bebê amamentado e a efeitos na produção de leite. Os benefícios da amamentação para o desenvolvimento e a saúde devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de axicabtagene ciloleucel e quaisquer efeitos adversos potenciais sobre o bebê amamentado devido ao axicabtagene ciloleucel ou à condição materna subjacente.

O estado de gravidez de mulheres com potencial reprodutivo deve ser verificado. Mulheres sexualmente ativas com potencial reprodutivo devem fazer um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com axicabtagene ciloleucel.

Consulte as informações de prescrição de fludarabina e ciclofosfamida para obter informações sobre a necessidade de contracepção eficaz em pacientes que recebem quimioterapia linfodepletora.

Não existem dados de exposição suficientes para fornecer uma recomendação relativa à duração da contracepção após o tratamento com axicabtagene ciloleucel.

Não existem dados sobre o efeito do axicabtagene ciloleucel na fertilidade.

A segurança e eficácia do axicabtagene ciloleucel não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Dos 422 pacientes com LNH que receberam axicabtagene ciloleucel em ensaios clínicos, 127 pacientes (30%) foram 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças clinicamente importantes na segurança ou eficácia entre pacientes com 65 anos de idade ou mais e pacientes mais jovens.