Axicabtagene (Systemic)

Sitokin Salınım Sendromu

Ölümcül veya yaşamı tehdit eden reaksiyonlar da dahil olmak üzere KRS, aksikabtajen silolösel tedavisinin ardından ortaya çıktı. Aksikabtajen siloleucel alan Hodgkin dışı lenfoma (NHL) hastalarının %90'ında (379/422) KRS meydana geldi; %9'unda ≥ Derece 3 (Lee derecelendirme sistemi1) KRS dahil. Büyük B hücreli lenfoma (LBCL) hastalarının %93'ünde (256/276) KRS meydana geldi; %9'unda ≥ Derece 3 KRS dahil. Aksicabtagene siloleucel aldıktan sonra ölen LBCL hastalarından dördünde ölüm anında devam eden CRS olayları vardı. ZUMA-1 çalışmasında LBCL'li hastalar için, CRS'nin başlangıcına kadar geçen medyan süre infüzyonu takiben 2 gündü (aralık: 1 ila 12 gün) ve CRS'nin medyan süresi 7 gündü (aralık: 2 ila 58 gün). ZUMA-7 çalışmasında LBCL hastalarında, CRS'nin başlamasına kadar geçen medyan süre infüzyondan sonra 3 gün (aralık: 1 ila 10 gün) ve medyan süre 7 gündü (aralık: 2 ila 43 gün).

ZUMA-5 çalışmasında sessiz Hodgkin dışı lenfoma (iNHL) hastalarının %84'ünde (123/146) KRS meydana geldi; %8'inde ≥ Derece 3 KRS dahil. Aksicabtagene siloleucel aldıktan sonra ölen iNHL hastaları arasında, bir hastada ölüm anında devam eden bir CRS olayı mevcuttu. iNHL hastalarında KRS'nin başlamasına kadar geçen ortalama süre 4 gün (aralık: 1 ila 20 gün) ve ortalama süre ise 6 gün (aralık: 1 ila 27 gün) idi.

KRS'nin temel belirtileri ( Tüm hastalarda ≥%10 ateş (%85), hipotansiyon (%40), taşikardi (%32), titreme (%22), hipoksi (%20), baş ağrısı (%15) ve yorgunluğu (%12) içermektedir. ). KRS ile ilişkili olabilecek ciddi olaylar arasında kardiyak aritmiler (atriyal fibrilasyon ve ventriküler taşikardi dahil), böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, solunum yetmezliği, kalp durması, kılcal sızıntı sendromu, çoklu organ yetmezliği ve hemofagositik lenfohistiyositoz/makrofaj aktivasyon sendromu (HLH) yer alır. /MAS).

Tocilizumab ve/veya kortikosteroidlerin CRS'nin görülme sıklığı ve şiddeti üzerindeki etkisi, ZUMA-1'de LBCL hastalarından oluşan birbirini takip eden iki kohortta değerlendirildi. Devam eden Derece 1 olaylar nedeniyle tosilizumab ve/veya kortikosteroid alan hastaların %93'ünde (38/41) KRS meydana gelmiş olup bunların %2'si (1/41) Derece 3 KRS'lidir; hiçbir hastada 4. veya 5. Derece bir olay yaşanmadı. KRS'nin başlamasına kadar geçen ortalama süre 2 gün (aralık: 1 ila 8 gün) ve KRS'nin ortalama süresi 7 gün (aralık: 2 ila 16 gün) idi.

Kortikosteroidlerle profilaktik tedavi uygulandı. Aksicabtagene siloleucel infüzyonunun yapıldığı günden başlayarak 3 gün boyunca 39 hastadan oluşan bir kohort. 39 hastanın 31'inde (%79) KRS gelişti; bu noktada hastalar tocilizumab ve/veya terapötik dozlarda kortikosteroidlerle tedavi edildi; hiçbir hastada Derece 3 veya daha yüksek KRS gelişmedi. KRS'nin başlamasına kadar geçen ortalama süre 5 gün (aralık: 1 ila 15 gün) ve KRS'nin ortalama süresi 4 gün (aralık: 1 ila 10 gün) idi. Bilinen bir mekanik açıklama olmamasına rağmen, profilaktik kortikosteroidlerin risk ve faydalarını, bireysel hasta için önceden mevcut olan komorbiditeler ve 4. Derece risk potansiyeli ve uzun süreli nörolojik toksisite bağlamında göz önünde bulundurun.

Emin olun. aksikabtajen siloleusel infüzyonundan önce 2 doz tocilizumabın mevcut olduğu. Hastaları, infüzyonu takiben sertifikalı sağlık tesisinde CRS belirti ve semptomları açısından en az 7 gün boyunca her gün izleyin. İnfüzyondan sonra 4 hafta boyunca hastaları CRS belirti ve semptomları açısından izleyin. Herhangi bir zamanda CRS belirti veya semptomlarının ortaya çıkması durumunda hastalara derhal tıbbi yardım almaları konusunda tavsiyede bulunun. KRS'nin ilk belirtisinde destekleyici bakım, tosilizumab veya tosilizumab ve endike olduğu şekilde kortikosteroidlerle tedaviye başlayın.

Nörolojik Toksisiteler

Aksicabtagene siloleucel tedavisinin ardından ölümcül veya yaşamı tehdit eden nörolojik toksisiteler (ICANS dahil) meydana geldi. Aksikabtajen siloleusel alan NHL hastalarının %78'inde (330/422) nörolojik toksisiteler meydana geldi; bunların %25'inde ≥ Derece 3 vakalar vardı.

LBCL hastalarının %87'sinde (94/108) nörolojik toksisiteler meydana geldi ZUMA-1'de, %31'inde ≥ Derece 3 vaka dahil ve ZUMA-7'de %25'inde ≥ Derece 3 vaka dahil olmak üzere %74'ünde (124/168). ZUMA-1'de LBCL hastalarında başlangıca kadar geçen medyan süre 4 gün (aralık: 1 ila 43 gün) ve medyan süre 17 gündü. ZUMA-7'de LBCL hastalarında nörolojik toksisitenin ortaya çıkışına kadar geçen medyan süre 5 gün (aralık: 1 ila 133 gün) ve medyan süre 15 gündü. iNHL'li hastaların %77'sinde (112/146) nörolojik toksisiteler meydana geldi; %21'inde ≥ Derece 3 dahil. Başlangıca kadar geçen ortalama süre 6 gündü (aralık: 1 ila 79 gün) ve ortalama süre 16 gündü. LBCL hastalarındaki tüm nörolojik toksisitelerin yüzde doksan sekizi ve iNHL hastalarındaki tüm nörolojik toksisitelerin %99'u, aksikabtajen siloleucel infüzyonunun ilk 8 haftasında meydana geldi. Nörolojik toksisiteler, LBCL'li etkilenen hastaların %87'sinde ve iNHL'li etkilenen hastaların %74'ünde aksikabtajen siloleucel infüzyonunun ilk 7 günü içinde meydana geldi.

Tüm hastalarda en sık görülen nörolojik toksisiteler (≥ %10) ensefalopati (%50), baş ağrısı (%43), titreme (%29), baş dönmesi (%21), afazi (%17), deliryum (%15) ve uykusuzluğu (%10) içeriyordu. 173 güne kadar süren uzun süreli ensefalopati kaydedildi. Aksikabtajen siloleucel ile afazi, lökoensefalopati, dizartri, uyuşukluk ve nöbetler gibi ciddi olaylar meydana geldi. Aksikabtajen siloleusel ile tedavi edilen hastalarda ölümcül ve ciddi serebral ödem ve geç başlangıçlı ensefalopati dahil ensefalopati vakaları meydana gelmiştir.

Tocilizumab ve/veya kortikosteroidlerin nörolojik toksisitelerin görülme sıklığı ve şiddeti üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. ZUMA-1'de LBCL hastalarının birbirini takip eden iki kohortunda. 1. Derece toksisitelerin başlangıcında kortikosteroid alan hastaların %78'inde (32/41) nörolojik toksisiteler meydana geldi ve %20'sinde (8/41) 3. Derece nörolojik toksisiteler görüldü; hiçbir hastada 4. veya 5. Derece bir olay yaşanmadı. Nörolojik toksisitelerin başlamasına kadar geçen ortalama süre 6 gün (aralık: 1 ila 93 gün) ve ortalama süre 8 gün (aralık: 1 ila 144 gün) idi. Kortikosteroidlerle profilaktik tedavi, aksikabtajen siloleusel infüzyonunun yapıldığı günden başlayarak 3 gün boyunca 39 hastadan oluşan bir kohorta uygulandı. Bu 39 hastanın %85'inde (33/39) nörolojik toksisite gelişti; %8'inde (3/39) Derece 3 ve %5'inde (2/39) Derece 4 nörolojik toksisiteler gelişti. Nörolojik toksisitelerin başlamasına kadar geçen ortalama süre 6 gün (aralık: 1 ila 274 gün) ve ortalama süre 12 gün (aralık: 1 ila 107 gün) idi. KRS ve nörolojik toksisitelerin tedavisi için profilaktik kortikosteroidler, nörolojik toksisitelerin daha yüksek derecesine veya nörolojik toksisitelerin uzamasına neden olabilir, KRS'nin başlangıcını geciktirebilir ve süresini azaltabilir.

Hastaları en az 7 gün boyunca günlük olarak izleyin. nörolojik toksisitelerin belirti ve semptomları için infüzyonu takiben sertifikalı sağlık kuruluşu. İnfüzyondan sonraki 4 hafta boyunca hastaları nörolojik toksisite belirtileri veya semptomları açısından izleyin ve derhal tedavi edin.

REMS Programı

CRS ve nörolojik toksisite riski nedeniyle, aksikabtajen siloleucel yalnızca YESCARTA ve TECARTUS REMS Programı adı verilen Risk Değerlendirme ve Azaltma Stratejisi (REMS) kapsamındaki sınırlı bir program aracılığıyla mevcuttur. REMS Programının gerekli bileşenleri şunlardır:

Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

Aksicabtagene siloleucel infüzyonu ile alerjik reaksiyonlar meydana gelebilir. Anafilaksi de dahil olmak üzere ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları, dimetil sülfoksit (DMSO) veya aksikabtajen silolöseldeki gentamisin kalıntısından kaynaklanabilir.

Ciddi Enfeksiyonlar

Aksicabtagene siloleucel infüzyonundan sonra hastalarda ciddi veya yaşamı tehdit eden enfeksiyonlar meydana geldi. NHL'li hastaların %45'inde enfeksiyonlar (tüm dereceler) meydana geldi. Hastaların %17'sinde 3. derece veya daha yüksek enfeksiyonlar meydana geldi; bunların %12'sinde belirtilmemiş bir patojenle 3. derece veya daha yüksek enfeksiyonlar, %5'inde bakteriyel enfeksiyonlar, %3'ünde viral enfeksiyonlar ve %1'inde mantar enfeksiyonları vardı. Aksicabtagene siloleucel, klinik olarak anlamlı aktif sistemik enfeksiyonu olan hastalara uygulanmamalıdır. Aksikabtajen siloleusel infüzyonundan önce ve sonra hastaları enfeksiyon belirtileri ve semptomları açısından izleyin ve uygun şekilde tedavi edin. Profilaktik antimikrobiyalleri yerel yönergelere göre uygulayın.

Aksikabtajen silolösel infüzyonundan sonra NHL'li hastaların %36'sında febril nötropeni gözlendi ve CRS ile eşzamanlı olabilir. Ateşli nötropeni durumunda, enfeksiyonu değerlendirin ve tıbbi olarak endike olduğu şekilde geniş spektrumlu antibiyotikler, sıvılar ve diğer destekleyici bakımlarla tedavi edin.

Aksicabtagene siloleucel almış olanlar da dahil olmak üzere bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda yaşamı tehdit edicidir. ve yaygın mantar enfeksiyonlarını (örn., kandida sepsisi ve aspergillus enfeksiyonları) ve viral reaktivasyonu (örn., insan herpes virüsü-6 [HHV-6] ensefaliti ve JC virüsü ilerleyici multifokal lökoensefalopati [PML]) içeren ölümcül fırsatçı enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Nörolojik olayları olan immün sistemi baskılanmış hastalarda HHV-6 ensefaliti ve PML olasılığı göz önünde bulundurulmalı ve uygun tanısal değerlendirmeler yapılmalıdır.

Hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu, bazı durumlarda Aksicabtagene siloleucel de dahil olmak üzere B hücrelerine yönelik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda fulminan hepatit, karaciğer yetmezliği ve ölüm meydana gelmiştir. Üretim için hücrelerin toplanmasından önce HBV, HCV ve HIV taraması yapın ve klinik kılavuzlara uygun şekilde yönetin.

Uzamış Sitopeniler

Hastalar, lenfotükenici kemoterapi ve aksikabtajen siloleucel infüzyonunu takiben birkaç hafta boyunca sitopeniler sergileyebilir. Aksikabtajen silolösel infüzyonunu takiben 30. günde çözülmeyen derece 3 veya daha yüksek sitopeniler, NHL'li tüm hastaların %39'unda meydana geldi ve nötropeni (%33), trombositopeni (%13) ve anemiyi (%8) içeriyordu. Aksicabtagene siloleucel infüzyonundan sonra kan sayımlarını izleyin.

Hipogammaglobulinemi

Aksicabtagene siloleucel tedavisi gören hastalarda B hücresi aplazisi ve hipogammaglobulinemi ortaya çıkabilir. Hipogammaglobulinemi, NHL'li tüm hastaların %14'ünde advers reaksiyon olarak rapor edilmiştir. Aksikabtajen siloleusel tedavisinden sonra immünoglobulin düzeylerini izleyin ve enfeksiyon önlemlerini, antibiyotik profilaksisini ve immünoglobulin replasmanını kullanarak yönetin.

Aksikabtajen siloleusel tedavisi sırasında veya sonrasında canlı viral aşılarla immünizasyonun güvenliği araştırılmamıştır. Lenfotüketici kemoterapinin başlamasından en az 6 hafta önce, aksikabtajen siloleusel tedavisi sırasında ve aksikabtajen siloleusel tedavisini takiben bağışıklık iyileşene kadar canlı virüs aşılarıyla aşılama önerilmez.

İkincil Maligniteler

Aksicabtagene siloleucel ile tedavi edilen hastalarda ikincil maligniteler gelişebilir. İkincil maligniteler için yaşam boyu izleyin. İkincil bir malignitenin ortaya çıkması durumunda, test için toplanacak hasta örneklerine ilişkin talimatlar almak üzere 1-844-454-KITE (5483) numaralı telefondan Kite ile iletişime geçin.

Araç ve Makine Kullanma Yeteneği Üzerindeki Etkiler

Zihinsel durumdaki değişiklikler veya nöbetler dahil olmak üzere nörolojik olay potansiyeli nedeniyle, aksikabtajen siloleusel alan hastalar 8. bölgede bilinç veya koordinasyon değişikliği veya azalması riski altındadır. Aksicabtagene siloleucel infüzyonunu takip eden haftalar. Hastalara, bu başlangıç ​​döneminde araç kullanmaktan ve ağır veya tehlikeli olabilecek makineleri kullanmak gibi tehlikeli meslek veya faaliyetlerde bulunmaktan kaçınmaları konusunda tavsiyede bulunun.

Belirli Popülasyonlar

Gebe kadınlarda aksicabtagene siloleucel kullanımına ilişkin mevcut veri yoktur. Aksicabtagene siloleucel'in hamile bir kadına uygulandığında fetusa zarar verip vermeyeceğini değerlendirmek için hayvanlarda üreme ve gelişimsel toksisite çalışmaları yapılmamıştır. Aksicabtagene siloleucel'in fetüse geçme potansiyeli olup olmadığı bilinmemektedir. Etki mekanizmasına bağlı olarak, eğer transdüksiyona tabi tutulan hücreler plasentayı geçerse, B hücreli lenfositopeni de dahil olmak üzere fetal toksisiteye neden olabilirler. Bu nedenle, aksicabtagen siloleucel hamile kadınlara önerilmez ve aksicabtagen siloleucel infüzyonundan sonraki hamilelik, tedaviyi yapan doktorla tartışılmalıdır.

ABD genel popülasyonunda, büyük doğum kusurları ve düşükle ilgili tahmini arka plan riski klinik olarak tanınan gebeliklerde sırasıyla %2 – %4 ve %15 – %20'dir.

Aksikabtajen siloleuselin insan sütünde varlığı, emzirilen bebek üzerindeki etkisi ve anne sütü ile beslenen bebek üzerindeki etkisi hakkında bilgi bulunmamaktadır. süt üretimine etkileri. Emzirmenin gelişimsel ve sağlık açısından yararları, annenin aksikabtajen siloleusel için klinik ihtiyacı ve anne sütüyle beslenen bebek üzerinde aksikabtajen siloleuselden veya altta yatan anne rahatsızlığından kaynaklanan olası olumsuz etkilerle birlikte dikkate alınmalıdır.

Üreme potansiyeli olan kadınların gebelik durumları doğrulanmalıdır. Üreme potansiyeline sahip cinsel açıdan aktif kadınlar, aksikabtajen siloleucel tedavisine başlamadan önce hamilelik testi yapmalıdır.

Lenfotükenici kemoterapi alan hastalarda etkili doğum kontrolü ihtiyacı hakkında bilgi için fludarabin ve siklofosfamidin reçeteleme bilgilerine bakın.

Axicabtagene siloleucel tedavisini takiben kontrasepsiyon süresine ilişkin öneri sağlamak için yeterli maruz kalma verisi yoktur.

Axicabtagene siloleucel'in doğurganlık üzerindeki etkisine ilişkin veri yoktur.

Aksikabtajen siloleuselin pediyatrik hastalarda güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Klinik çalışmalarda aksikabtajen siloleusel alan 422 NHL hastasının 127'si (%30) 65 yaş ve üzeri. 65 yaş ve üzeri hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlik veya etkililik açısından klinik olarak önemli bir fark gözlenmedi.