Capmatinib (Systemic)

Nomes de marcas: Tabrecta
Classe de drogas: Agentes Antineoplásicos

Uso de Capmatinib (Systemic)

Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)

Tratamento de NSCLC metastático em adultos cujos tumores abrigam uma mutação saltadora do exon 14 do MET, conforme detectado por um teste de diagnóstico complementar aprovado pela FDA (designado medicamento órfão pela FDA). FDA para este uso). Informações sobre testes diagnósticos complementares aprovados pela FDA para a detecção de mutações MET em NSCLC estão disponíveis no site da FDA ([Web]). A indicação atual baseia-se na taxa de resposta objetiva e na duração da resposta; a aprovação contínua desta indicação pode depender da verificação e descrição do benefício clínico em estudos cOnfirmatórios.

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Como usar Capmatinib (Systemic)

Geral

Triagem pré-tratamento

  • A confirmação da mutação que salta o exon 14 do MET em amostras de tumor ou plasma de pacientes com CPNPC metastático é necessária antes do início da terapia.
  • Testes de função hepática, incluindo ALT, AST, e concentrações de bilirrubina total, antes do início da terapia.
  • Teste de gravidez em mulheres com potencial reprodutivo.
  • Monitorar amilase e lipase no início do estudo.

    • Monitoramento do paciente

  • Monitore os pacientes quanto a sintomas pulmonares indicativos de doença pulmonar intersticial ou pneumonite.

  • Monitore os testes de função hepática, incluindo ALT, AST e concentrações de bilirrubina total, a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de terapia, mensalmente a partir de então e conforme indicação clínica. São necessários testes mais frequentes se ocorrer aumento das concentrações de aminotransferase ou bilirrubina total.
  • Monitore a amilase e a lipase regularmente durante o tratamento.
  • Monitore pacientes quanto a sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade (por exemplo, pirexia, calafrios, prurido, erupção cutânea, diminuição da pressão arterial, náusea, vômito) durante o tratamento.

    • Precauções de dispensação e administração< /h4>

    Com base no Institute for Safe Medication Practices (ISMP), o Capmatinibe é um medicamento de alto alerta que apresenta um risco elevado de causar danos significativos ao paciente quando usado erroneamente.

    Outras Considerações Gerais

  • Evite exposição desnecessária ou excessiva à luz solar ou à luz UV artificial (por exemplo, camas de bronzeamento artificial, tratamento UVA/UVB) durante a terapia com capmatinibe. Medidas de proteção (por exemplo, protetor solar, roupas de proteção) recomendadas.

    • Administração

    Administração Oral

    Administrar por via oral duas vezes ao dia, independentemente das refeições. Engula os comprimidos inteiros; não quebre, esmague ou mastigue.

    Se uma dose for esquecida ou vomitada, não duplique a dose nem administre doses extras. Administre a próxima dose no horário regularmente programado.

    Dosagem

    Disponível como cloridrato de capmatinibe; dosagem expressa em termos de capmatinibe.

    Adultos

    NSCLC Oral

    400 mg duas vezes ao dia. Continue a terapia até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

    Modificação da dosagem por toxicidade Oral

    Interrupção temporária da terapia, redução da dose e/ou descontinuação do medicamento podem ser necessárias para reações adversas.

    Se for necessária redução da dose, reduza a dose conforme descrito na Tabela 1.

    Tabela 1: Redução da dose recomendada para toxicidade do capmatinibe1

    Nível de redução da dose

    Redução da dose após recuperação da toxicidade (dosagem inicial) = 400 mg duas vezes ao dia)

    Primeiro

    Retomar 300 mg duas vezes ao dia

    Segundo

    Retomar 200 mg duas vezes ao dia

    Terceiro

    Descontinuar permanentemente o medicamento

    Efeitos Pulmonares Oral

    Em caso de doença pulmonar intersticial ou ocorrer pneumonite, descontinuar permanentemente o capmatinibe.

    Toxicidade hepática Oral

    Se ocorrerem elevações de grau 3 nas concentrações de ALT ou AST (sem concentrações elevadas de bilirrubina total), interromper a terapia até a recuperação dos valores basais. Se a recuperação ocorrer dentro de 7 dias, pode-se retomar o capmatinibe na mesma dosagem. Se a recuperação demorar mais de 7 dias, o capmatinibe pode ser retomado na próxima dosagem mais baixa.

    Se ocorrerem elevações de grau 4 nas concentrações de ALT ou AST (sem concentrações elevadas de bilirrubina total), descontinuar permanentemente o capmatinibe.

    Se ocorrerem concentrações de ALT ou AST >3 vezes o LSN com concentrações de bilirrubina total >2 vezes o LSN (sem colestase ou hemólise), descontinuar permanentemente o capmatinibe.

    Se elevações de grau 2 nas concentrações de bilirrubina total (sem concentrações elevadas de ALT e/ou AST), interrompa a terapia até a recuperação dos valores basais. Se a recuperação ocorrer dentro de 7 dias, pode-se retomar o capmatinibe na mesma dosagem. Se a recuperação demorar mais de 7 dias, pode-se retomar o capmatinibe na próxima dose mais baixa.

    Se ocorrerem elevações de grau 3 nas concentrações de bilirrubina total (sem concentrações elevadas de ALT e/ou AST), interromper a terapia até a recuperação aos valores basais . Se a recuperação ocorrer dentro de 7 dias, pode-se retomar o capmatinibe na próxima dose mais baixa. Caso contrário, interrompa permanentemente o capmatinibe.

    Se ocorrerem elevações de grau 4 nas concentrações de bilirrubina total (sem concentrações elevadas de ALT e/ou AST), descontinuar permanentemente o capmatinibe.

    Toxicidade pancreática Oral

    Descontinuar permanentemente se ocorrer pancreatite de grau 3 ou 4.

    >

    Se ocorrerem elevações de grau 4 de lipase ou amilase, descontinuar permanentemente a terapia com capmatinibe. Se ocorrerem elevações de grau 3 de lipase ou amilase, suspender capmatinibe até que as elevações de lipase e/ou amilase retornem para ≤ grau 2 ou valor basal. Se recuperado ao valor basal ou ≤ grau 2 em 14 dias, pode retomar o capmatinibe em dose reduzida; caso contrário, descontinuar permanentemente.

    Hipersensibilidade Oral

    Se houver suspeita de qualquer grau de hipersensibilidade com base no julgamento clínico, suspender até a resolução do evento. Descontinuar permanentemente em pacientes que desenvolverem reações graves de hipersensibilidade.

    Outras Toxicidades Oral

    Se ocorrer qualquer outra reação adversa de grau 2, pode-se continuar o capmatinibe na mesma dosagem. Se a reação adversa de grau 2 for intolerável, considere interromper a terapia. Quando a toxicidade desaparecer, pode-se retomar o capmatinibe na próxima dose mais baixa.

    Se ocorrer qualquer outra reação adversa de grau 3, interrompa a terapia. Quando a toxicidade desaparecer, pode-se retomar o capmatinibe na próxima dosagem mais baixa.

    Se ocorrer qualquer outra reação adversa de grau 4, descontinuar permanentemente o capmatinibe.

    Populações Especiais

    Hepáticas Insuficiência renal

    Não há recomendações posológicas específicas neste momento.

    Insuficiência renal

    Insuficiência renal leve a moderada (Clcr 30–89 mL/minuto): Sem ajuste posológico necessário.

    Compromisso renal grave (Clcr <30 mL/minuto): Nenhuma recomendação de dosagem específica neste momento.

    Pacientes geriátricos

    Não há recomendações específicas de dosagem neste momento.

    Avisos

    Contra-indicações
  • O fabricante declara que não há nenhuma conhecida.
    • Avisos/Precauções

    Reações de sensibilidade

    Reações de fotossensibilidade

    Risco de reações de fotossensibilidade.

    O paciente deve evitar exposição desnecessária ou excessiva à luz solar ou luz UV artificial (por exemplo, camas de bronzeamento artificial, tratamento UVA/UVB) durante a terapia com capmatinibe. Medidas de proteção (por exemplo, protetor solar, roupas de proteção) são recomendadas.

    Efeitos Pulmonares

    Doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite notificada em 4,8% dos pacientes no principal ensaio de eficácia; A DPI/pneumonite foi de grau 3 em 1,9% dos pacientes e fatal em um paciente. A descontinuação permanente foi necessária devido a DPI/pneumonite em 2,4% dos pacientes. O início de DPI/pneumonite de grau 3 ou superior ocorreu em uma mediana de 1,8 meses (intervalo: aproximadamente 6 dias a 1,7 anos) após o início da terapia.

    Monitore os pacientes quanto a sintomas pulmonares indicativos de DPI/pneumonite. Se houver suspeita de DPI/pneumonite, suspender imediatamente a terapia; descontinuar permanentemente o capmatinibe se nenhuma outra etiologia potencial for identificada.

    Toxicidade hepática

    Hepatotoxicidade relatada. Elevações de ALT ou AST relatadas em 15% dos pacientes no principal ensaio de eficácia; elevações de ALT ou AST de grau 3 ou 4 relatadas em 7% dos pacientes e necessidade de descontinuação permanente da terapia devido a elevações de ALT ou AST em 0,8% dos pacientes. O tempo médio até o início de elevações de ALT ou AST de grau 3 ou superior foi de 1,8 meses (variação: 0,5–46,4 meses).

    Monitore os testes de função hepática, incluindo ALT, AST e bilirrubina total, antes de iniciar o capmatinibe. , a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de terapia, mensalmente a partir de então e conforme indicação clínica. Testes mais frequentes são necessários em pacientes que desenvolvem aminotransferase ou elevações de bilirrubina total.

    Se ocorrer toxicidade hepática, pode ser necessária interrupção temporária, redução de dose ou descontinuação de capmatinibe.

    Toxicidade pancreática

    Ocorreram elevações nos níveis de amilase e lipase em pacientes tratados com capmatinibe. No principal ensaio de eficácia, ocorreu aumento da amilase/lipase em 14% dos pacientes; O aumento de amilase/lipase de grau 3 e 4 ocorreu em 7% e 1,9% dos pacientes, respectivamente, e 3 pacientes (0,8%) descontinuaram o medicamento devido ao aumento de amilase/lipase. Ocorreu pancreatite de grau 3 em um paciente (0,3%) e o capmatinibe foi descontinuado permanentemente devido a esse evento.

    Monitore a amilase e a lipase no início do estudo e regularmente durante o tratamento. Com base na gravidade da reação adversa, suspenda temporariamente, reduza a dose ou interrompa permanentemente o capmatinibe.

    Reações de hipersensibilidade

    Reações de hipersensibilidade graves relatadas. Os sinais e sintomas de hipersensibilidade incluíram pirexia, calafrios, prurido, erupção cutânea, diminuição da pressão arterial, náuseas e vômitos. Com base na gravidade da reação adversa, suspenda temporariamente ou interrompa permanentemente o capmatinibe.

    Morbidade e mortalidade fetal/neonatal

    Pode causar danos fetais; toxicidade embriofetal (isto é, diminuição do peso corporal fetal, ossificação incompleta) e teratogenicidade (isto é, malformações viscerais e esqueléticas) demonstradas em animais.

    Evite a gravidez durante a terapia. Realize um teste de gravidez antes de iniciar o capmatinibe em mulheres com potencial reprodutivo. Mulheres com potencial reprodutivo e homens que sejam parceiros dessas mulheres devem usar métodos contraceptivos eficazes enquanto recebem o medicamento e durante 1 semana após a última dose. Se usado durante a gravidez ou se a paciente ou sua parceira engravidar durante a terapia, informe o potencial risco fetal.

    Populações Específicas

    Gravidez

    Pode causar danos fetais.

    Realizar teste de gravidez antes de iniciar o capmatinibe em mulheres com potencial reprodutivo. Mulheres com potencial reprodutivo e homens que sejam parceiros dessas mulheres devem usar métodos contraceptivos eficazes enquanto recebem o medicamento e durante 1 semana após a última dose. Se usado durante a gravidez ou se a paciente ou sua parceira engravidar durante a terapia, informe-se sobre o risco potencial fetal.

    Lactação

    Não se sabe se o capmatinibe é distribuído no leite, afeta lactentes ou afeta a produção de leite. As mulheres não devem amamentar durante a terapia e por 1 semana após a última dose.

    Uso Pediátrico

    Segurança e eficácia não estabelecidas.

    Uso Geriátrico

    No principal estudo de eficácia que avaliou capmatinibe em pacientes com CPNPC metastático, 57% dos pacientes tinham ≥65 anos de idade e 16% tinham ≥75 anos de idade. Não há diferenças gerais na segurança ou eficácia em pacientes com idade ≥65 anos em comparação com adultos mais jovens.

    Insuficiência Hepática

    Farmacocinética não substancialmente alterada pela insuficiência hepática.

    Insuficiência Renal

    Farmacocinética não substancialmente alterada pela insuficiência hepática.

    Insuficiência Renal

    Farmacocinética não substancialmente alterada pela insuficiência hepática insuficiência renal leve a moderada; não é necessário ajuste de dosagem. Não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave.

    Efeitos adversos comuns

    Reações adversas mais comuns (≥20%): edema, náusea, dor musculoesquelética, fadiga, vômito, dispneia, tosse, diminuição do apetite.

    Que outras drogas afetarão Capmatinib (Systemic)

    Metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e aldeído oxidase.

    In vitro, inibe reversivelmente a proteína de extrusão de múltiplas drogas e toxinas (MATE) 1 e 2K, mas não inibe a proteína de transporte de ânions orgânicos (OATP) 1B1 ou 1B3, transportador de cátions orgânicos (OCT) 1, transportador de ânions orgânicos (OAT) 1 ou 3 ou proteína 2 associada à resistência a múltiplas drogas (MRP2). In vitro, um substrato da glicoproteína P (P-gp); não é um substrato da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) ou MRP2.

    Medicamentos que afetam as enzimas microssomais hepáticas

    Inibidores potentes do CYP3A: Possível aumento da exposição sistêmica e aumento dos efeitos adversos do capmatinibe. Monitore atentamente quanto a efeitos adversos.

    Indutores moderados ou potentes do CYP3A: Possível diminuição das concentrações plasmáticas e diminuição da eficácia do capmatinibe. Evite o uso concomitante.

    Medicamentos metabolizados por enzimas microssomais hepáticas

    Substratos do CYP1A2: Possível aumento das concentrações plasmáticas do substrato do CYP1A2 e possíveis efeitos adversos. Evite o uso concomitante de capmatinibe e substratos do CYP1A2 com índices terapêuticos estreitos. Se esse uso concomitante não puder ser evitado, reduza a dosagem do medicamento substrato.

    Substratos do CYP3A: Não há alterações clinicamente importantes na farmacocinética de um substrato sensível do CYP3A.

    Substratos de sistemas de transporte de medicamentos< /h3>

    Substratos da P-gp: Possível aumento das concentrações plasmáticas do substrato da P-gp e possíveis efeitos adversos. Evite o uso concomitante de substratos de capmatinibe e P-gp com índices terapêuticos estreitos. Se tal uso concomitante não puder ser evitado, reduza a dosagem do medicamento substrato.

    Substratos de BCRP: Possível aumento das concentrações plasmáticas do substrato BCRP e possíveis efeitos adversos. Evite o uso concomitante de substratos de capmatinibe e BCRP com índices terapêuticos estreitos. Se esse uso concomitante não puder ser evitado, reduza a dosagem do substrato.

    Substratos de MATE1 ou MATE2K: Possível aumento das concentrações plasmáticas do substrato MATE1 ou MATE2K e possíveis efeitos adversos. Evite o uso concomitante de capmatinibe e substratos MATE1 ou MATE2K com índices terapêuticos estreitos. Se esse uso concomitante não puder ser evitado, reduza a dosagem do medicamento substrato.

    Medicamentos Específicos

    Medicamento

    Interação

    Comentários

    Cafeína

    O capmatinibe aumentou a AUC da cafeína (substrato do CYP1A2) em 134%

    Digoxina

    O capmatinibe aumentou a AUC e o pico da concentração plasmática da digoxina (substrato da gp-P) em 47 e 74%, respectivamente

    Evitar o uso concomitante; se o uso concomitante não puder ser evitado, reduza a dosagem de digoxina

    Efavirenz

    Espera-se que efavirenz (indutor moderado do CYP3A) diminua a AUC e a concentração plasmática máxima de capmatinibe em 44 e 34%, respectivamente

    Evite o uso concomitante

    Itraconazol

    O itraconazol (potente inibidor do CYP3A) aumentou a AUC do capmatinibe em 42%

    Monitore de perto os efeitos adversos do capmatinibe

    Midazolam

    Nenhum efeito substancial na exposição do midazolam (substrato do CYP3A)

    Rabeprazol

    Rabeprazol (supressor de ácido gástrico) diminuiu a AUC e a concentração plasmática máxima de capmatinibe em 25 e 38%, respectivamente

    Rifampicina

    A rifampicina (potente indutor do CYP3A) diminuiu a AUC e a concentração plasmática máxima de capmatinibe em 67 e 56%, respectivamente

    Evitar o uso concomitante

    Rosuvastatina

    O capmatinibe aumentou a AUC e o pico de concentração plasmática da rosuvastatina (substrato BCRP) em 108 e 204%, respectivamente

    Evitar o uso concomitante; se o uso concomitante não puder ser evitado, reduza a dosagem de rosuvastatina

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