CycloSPORINE (Systemic)

Classe de médicament : Agents antinéoplasiques

L'utilisation de CycloSPORINE (Systemic)

Allotransplantation rénale, hépatique et cardiaque

Prévention du rejet d'allogreffe chez les patients transplantés rénaux, hépatiques ou cardiaques.

Traitement du rejet chronique d'allogreffe chez les patients préalablement traités par d'autres agents immunosuppresseurs (par exemple, l'azathioprine).

Les fabricants déclarent que la corticothérapie doit être utilisée en concomitance avec la cyclosporine IV et la cyclosporine conventionnelle (non modifiée). formulations orales (Sandimmune) et être administrées de manière concomitante, au moins initialement, avec des formulations orales modifiées (Gengraf ou Neoral). Par ailleurs, certains cliniciens estiment que l'utilisation concomitante systématique de corticostéroïdes pendant le traitement par la cyclosporine n'est pas nécessaire et que leur utilisation devrait être réservée aux périodes aiguës de rejet d'allogreffe.

Allotransplantation de moelle osseuse

Prévention de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte après une transplantation de moelle osseuse† [hors AMM].

A été utilisé pour le traitement de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte† [hors AMM] après une transplantation de moelle osseuse.

Polyarthrite rhumatoïde

Prise en charge du stade actif de la polyarthrite rhumatoïde sévère chez les adultes sélectionnés qui ont une réponse inadéquate au méthotrexate ; peut être utilisé en association avec le méthotrexate chez les personnes qui ne répondent pas de manière adéquate au méthotrexate en monothérapie.

Traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez les adultes qui ont eu une réponse insuffisante ou n'ont pas toléré les AINS† [hors AMM] et d'autres DMARD† [hors AMM].

Psoriasis

Traitement des adultes immunocompétents atteints d'un psoriasis en plaques sévère (c'est-à-dire étendu et/ou invalidant) récalcitrant qui ne répond pas de manière adéquate à ≥1 traitement systémique (par exemple, rétinoïdes, méthotrexate, PUVA) ou chez les patients pour lesquels un autre traitement systémique est contre-indiqué ou ne peut être toléré.

Maladie de Crohn

A été utilisée avec un certain succès dans la prise en charge de la maladie de Crohn réfractaire, inflammatoire, fistulisée et chroniquement active† [hors AMM].

Relier les médicaments

Comment utiliser CycloSPORINE (Systemic)

Général

Patients transplantés

  • Les patients doivent être pris en charge par un centre expérimenté dans l'utilisation et l'interprétation des concentrations de cyclosporine et dans leur application à l'ajustement posologique ; cependant, si la prise en charge avec un tel centre n'est pas possible, consulter des références spécialisées pour connaître les directives générales de surveillance et de dosage.
  • La fréquence de surveillance des concentrations sanguines de cyclosporine dépend en partie du temps écoulé écoulé depuis la transplantation, les maladies intercurrentes et les médicaments concomitants. Surveiller les concentrations chaque fois que les manifestations cliniques suggèrent qu'un ajustement posologique pourrait être nécessaire.
  • Certains cliniciens surveillent fréquemment les concentrations de cyclosporine (par exemple, 3 ou 4 fois par semaine ou quotidiennement) au début de la période post-transplantation, réduisant la surveillance à une fois par mois 6 à 12 mois après la transplantation. (Voir Surveillance des concentrations de cyclosporine sous Mises en garde.)

    • Polyarthrite rhumatoïde

  • La réponse thérapeutique est généralement apparente après 4 à 8 semaines. du traitement par la cyclosporine. Si aucun bénéfice n'est apparent à la semaine 16, arrêtez le traitement.
  • Avant le début du traitement par la cyclosporine, effectuez un examen physique minutieux du patient, y compris une mesure de la pression artérielle à ≥ 2 reprises. et détermination de Scr deux fois pour une ligne de base.
  • Surveiller la TA et la SCR toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement ; par la suite, surveillez la PA et la Scr mensuellement chez les patients stables. Surveillez toujours la scr et la tension artérielle après une modification du traitement concomitant par un AINS, soit une augmentation de la posologie et l'initiation d'un nouvel AINS.
  • Surveillez la NSA et la fonction hépatique au moins une fois par mois chez les patients recevant de la cyclosporine et méthotrexate en concomitance.
  • Expérience limitée avec le traitement à long terme par la cyclosporine pour la polyarthrite rhumatoïde. Après l'arrêt du médicament, le contrôle de la maladie diminue généralement dans les 4 semaines.

    • Psoriasis

  • Quelque amélioration des manifestations cliniques est généralement observé après 2 semaines. Un contrôle et une stabilisation satisfaisants du psoriasis peuvent nécessiter 12 à 16 semaines de traitement.
  • Avant le début du traitement par la cyclosporine, effectuez un examen dermatologique et physique minutieux du patient, y compris la mesure de la pression artérielle. à ≥2 reprises. Obtenez des mesures de base pour le Scr (à 2 reprises), le BUN, le CBC et les concentrations sériques de magnésium, de potassium, d'acide urique et de lipides.
  • Évaluez la tension artérielle toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement ; par la suite, évaluez la pression artérielle mensuellement chez les patients stables ou plus fréquemment si la posologie est ajustée.
  • Surveillez Scr et BUN toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement ; par la suite, surveillez ces valeurs mensuellement chez les patients stables.
  • Surveillez les concentrations sériques de CBC et de magnésium, de potassium, d'acide urique et de lipides toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement ; par la suite, surveiller ces valeurs mensuellement chez les patients stables ou plus fréquemment si la posologie est ajustée.
  • L'arrêt entraîne généralement une rechute en quelques semaines.

    • Administration

    Administrer par voie orale sous forme de formulations conventionnelles (non modifiées) ou modifiées ou par perfusion IV.

    Administration orale

    Les formulations modifiées de cyclosporine (Gengraf, Neoral), à la fois sous forme de solution et dans les capsules remplies de liquide, ont une biodisponibilité orale accrue par rapport à la solution orale et au liquide conventionnels. -capsules remplies du médicament (Sandimmune); les formulations conventionnelles (non modifiées) et modifiées ne sont pas bioéquivalentes. (Voir Pharmacocinétique.) Tout changement dans la formulation de la cyclosporine doit être effectué avec prudence et sous la supervision d'un clinicien puisqu'un ajustement posologique peut être nécessaire.

    Les gélules conventionnelles (non modifiées) de Sandimmune sont bioéquivalentes à la solution buvable de Sandimmune.

    Les gélules orales modifiées de Neoral sont bioéquivalentes à la solution buvable de Neoral. Les capsules orales modifiées de Gengraf sont bioéquivalentes à la solution buvable de Gengraf. Les formulations orales modifiées Neoral et Gengraf sont bioéquivalentes les unes aux autres.

    Capsules conventionnelles (non modifiées) (Sandimmune)

    Administrer par voie orale une fois par jour selon un horaire cohérent en ce qui concerne l'heure de la journée et en relation avec les repas.

    Capsules modifiées (Gengraf et Neoral)

    Administrer par voie orale deux fois par jour selon un horaire cohérent en ce qui concerne l'heure de la journée et en relation avec les repas.

    Solution buvable conventionnelle (non modifiée) (Sandimmune)

    Administrer par voie orale une fois par jour selon un horaire cohérent en fonction de l'heure de la journée et des repas.

    Mesurez soigneusement la dose avec la seringue doseuse graduée fournie par le fabricant. Retirez le couvercle de protection de la seringue doseuse, prélevez la dose prescrite du flacon et transférez-la dans un récipient en verre (et non en plastique) contenant une boisson appropriée. L'utilisation d'un récipient en verre peut minimiser l'adhérence du médicament aux parois du récipient. N'utilisez pas de contenants en polystyrène ; ils sont poreux et peuvent absorber le médicament.

    Pour augmenter l'appétence, mélangez la dose mesurée avec du lait, du lait chocolaté ou du jus d'orange, de préférence à température ambiante mais pas chaud. Évitez de changer fréquemment la boisson diluante. Bien mélanger et administrer immédiatement. Une fois la solution diluée initiale administrée, rincez le récipient avec un diluant supplémentaire (par exemple du jus) et administrez le mélange restant pour vous assurer que la totalité de la dose a été administrée.

    Après utilisation, séchez l'extérieur de la seringue doseuse avec une serviette propre et sèche et remettez le capuchon de protection. Ne rincez pas la seringue doseuse avec de l'eau, de l'alcool ou d'autres produits de nettoyage. Si la seringue doit être nettoyée, laissez-la sécher complètement avant de la réutiliser, car l'introduction d'eau dans le produit entraînera une variation de la dose.

    Solution buvable modifiée (Gengraf et Neoral)

    Administrer par voie orale deux fois par jour selon un programme cohérent. en ce qui concerne l'heure de la journée et par rapport aux repas.

    Préparer et administrer la solution buvable modifiée de Gengraf ou Neoral de la même manière que la solution buvable conventionnelle (non modifiée) ; cependant, la seringue doseuse de Gengraf n'a pas de couvercle de protection.

    Pour augmenter l'appétence, mélangez la dose mesurée avec du jus d'orange ou de pomme à température ambiante ; n'utilisez pas de lait pour la dilution, car le mélange obtenu peut être désagréable au goût.

    Après utilisation de Gengraf solution buvable, séchez l'extérieur de la seringue doseuse avec une serviette propre et rangez la seringue dans un endroit propre et sec.

    Administration IV

    Pour obtenir des informations sur la solution et la compatibilité des médicaments, voir Compatibilité sous Stabilité.

    Réservez l'administration IV aux patients chez qui l'administration orale n'est pas tolérée ou est contre-indiquée (en raison du risque d'anaphylaxie avec l'administration IV).

    Passez les patients à une formulation orale dès que possible après la chirurgie.

    Le concentré de cyclosporine pour injection doit être dilué avant la perfusion IV.

    Dilution

    Diluer chaque ml du concentré injectable dans 20 à 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % ou de dextrose à 5 % pour injection immédiatement avant l'administration. (Voir Parentéral sous Conservation.)

    Vitesse d'administration

    Patients transplantés : perfuser pendant 2 à 6 heures.

    Maladie de Crohn : perfuser pendant 24 heures.

    Posologie

    Posologie individualisée de la cyclosporine.

    Patients pédiatriques

    receveurs de transplantation Capsules conventionnelles et solution buvable (Sandimmune) orale

    Initialement, 15 mg/kg administrés en dose unique 4 à 12 heures avant la transplantation. Des doses initiales plus faibles (par exemple, 10 à 14 mg/kg par jour) peuvent être préférées pour l'allotransplantation rénale.

    En postopératoire, continuez la dose initiale une fois par jour pendant 1 à 2 semaines ; puis diminuer progressivement de 5 % par semaine (sur environ 6 à 8 semaines) jusqu'à une dose d'entretien de 5 à 10 mg/kg par jour. Les doses d'entretien ont été réduites à 3 mg/kg par jour chez certains receveurs d'allogreffe rénale sans augmentation apparente du taux de rejet de greffe.

    Dans plusieurs études, des patients pédiatriques ont nécessité et toléré des doses plus élevées.

    Capsules modifiées et solution buvable (Gengraf et Neoral) orales

    Les patients nouvellement transplantés peuvent recevoir la formulation orale modifiée à la même dose initiale que pour la formulation orale conventionnelle (non modifiée).

    Doses initiales suggérées (basées sur une enquête de 1994 sur les doses moyennes de formulations conventionnelles) : 9 mg/kg pour les receveurs d'allogreffe rénale, 8 mg/kg pour les receveurs d'allogreffe hépatique et 7 mg/kg pour les receveurs d'allogreffe cardiaque, administrés en 2 doses également divisées quotidiennement. Administrer la dose initiale 4 à 12 heures avant la transplantation ou après l'opération.

    Ajuster la posologie pour atteindre une concentration sanguine prédéfinie de cyclosporine. Titrer la posologie en fonction de l'évaluation clinique du rejet et de la tolérance du patient. Des doses d'entretien plus faibles peuvent être possibles avec des formulations orales modifiées par rapport aux formulations conventionnelles (non modifiées).

    Conversion des formulations orales conventionnelles (Sandimmune) en formulations orales modifiées (Gengraf, Neoral) Orale

    La posologie initiale de la formulation modifiée doit être la même que la posologie précédente de la formulation orale conventionnelle (non modifiée) (1 : 1 transformation). Ajuster la posologie pour atteindre des concentrations sanguines minimales similaires à celles obtenues avec la formulation orale conventionnelle ; cependant, l'atteinte des concentrations minimales thérapeutiques entraînera une exposition (ASC) à la cyclosporine plus élevée que celle qui se produirait avec la formulation orale conventionnelle.

    Surveillez les concentrations sanguines résiduelles de cyclosporine tous les 4 à 7 jours jusqu'à ce qu'elles soient identiques à celles de la formulation orale conventionnelle (non modifiée). Surveillez la sécurité des patients en déterminant Scr et BP toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois après la conversion. Ajuster la posologie si les concentrations sanguines résiduelles se situent en dehors de la plage souhaitée et/ou si les mesures de sécurité se détériorent. L'ajustement posologique doit être guidé par les concentrations sanguines minimales, la tolérance et la réponse clinique.

    Surveiller de près les concentrations sanguines résiduelles après la conversion des formulations orales conventionnelles (non modifiées) en formulations orales modifiées chez les patients chez lesquels on soupçonne une mauvaise absorption de la cyclosporine des formulations conventionnelles. Mesurer les concentrations sanguines minimales chez ces patients au moins deux fois par semaine (quotidiennement chez les patients recevant > 10 mg/kg par jour) jusqu'à ce que la concentration sanguine minimale de cyclosporine soit maintenue dans la plage souhaitée, car une biodisponibilité plus élevée des formulations orales modifiées peut entraîner des concentrations minimales excessives. après conversion vers cette formulation. Soyez prudent avec des doses de conversion > 10 mg/kg par jour.

    Concentré pour injection IV

    Initialement, 5 à 6 mg/kg en dose unique 4 à 12 heures avant la transplantation. En postopératoire, 5 à 6 mg/kg une fois par jour jusqu'à ce que le patient soit capable de tolérer l'administration orale. Les patients pédiatriques peuvent avoir besoin de doses plus élevées.

    Chez les patients incapables de prendre de la cyclosporine par voie orale, le médicament peut être administré par perfusion IV à environ un tiers de la dose orale recommandée.

    Adultes

    receveurs de greffe Capsules conventionnelles et solution buvable (Sandimmune) orale

    Initialement, 15 mg/kg administrés en dose unique 4 à 12 heures avant la transplantation. Des doses initiales plus faibles (par exemple, 10 à 14 mg/kg par jour) peuvent être préférées pour l'allotransplantation rénale.

    En postopératoire, continuez la dose initiale une fois par jour pendant 1 à 2 semaines ; puis diminuer progressivement de 5 % par semaine (sur environ 6 à 8 semaines) jusqu'à une dose d'entretien de 5 à 10 mg/kg par jour. Les doses d'entretien ont été réduites à 3 mg/kg par jour chez certains receveurs d'allogreffe rénale sans augmentation apparente du taux de rejet de greffe.

    Capsules modifiées et solution buvable (Gengrafand Neoral) orale

    Les patients nouvellement transplantés peuvent recevoir la formulation orale modifiée à la même dose initiale que pour la formulation orale conventionnelle (non modifiée).

    Doses initiales suggérées (basées sur une enquête de 1994 sur les doses moyennes de formulations conventionnelles) : 9 mg/kg pour les receveurs d'allogreffe rénale, 8 mg/kg pour les receveurs d'allogreffe hépatique et 7 mg/kg pour les receveurs d'allogreffe cardiaque, administrés en 2 doses également divisées quotidiennement. Administrer la dose initiale 4 à 12 heures avant la transplantation ou après l'opération.

    Ajuster la posologie pour atteindre une concentration sanguine prédéfinie de cyclosporine. Titrer la posologie en fonction de l'évaluation clinique du rejet et de la tolérance du patient. Des doses d'entretien plus faibles peuvent être possibles avec des formulations orales modifiées par rapport aux formulations conventionnelles (non modifiées).

    Conversion des formulations orales conventionnelles (Sandimmune) en formulations orales modifiées (Gengraf, Neoral) Orale

    La posologie initiale de la formulation orale modifiée doit être la même que la posologie précédente de la formulation orale conventionnelle (non modifiée) (1 :1 conversion). Ajuster la posologie pour atteindre des concentrations sanguines minimales similaires à celles obtenues avec la formulation orale conventionnelle ; cependant, l'atteinte des concentrations minimales thérapeutiques entraînera une exposition (ASC) à la cyclosporine plus élevée que celle qui se produirait avec une formulation orale conventionnelle.

    Surveillez les concentrations sanguines résiduelles de cyclosporine tous les 4 à 7 jours jusqu'à ce qu'elles soient identiques à celles de la formulation orale conventionnelle (non modifiée). Surveillez la sécurité des patients en déterminant Scr et BP toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois après la conversion. Ajuster la posologie si les concentrations sanguines résiduelles se situent en dehors de la plage souhaitée et/ou si les mesures de sécurité se détériorent. L'ajustement posologique doit être guidé par les concentrations sanguines minimales, la tolérance et la réponse clinique.

    Surveiller de près les concentrations sanguines résiduelles après la conversion des formulations orales conventionnelles (non modifiées) en formulations orales modifiées chez les patients chez lesquels on soupçonne une mauvaise absorption de la cyclosporine des formulations conventionnelles. Mesurer les concentrations sanguines minimales chez ces patients au moins deux fois par semaine (quotidiennement chez les patients recevant > 10 mg/kg par jour) jusqu'à ce que la concentration sanguine minimale de cyclosporine soit maintenue dans la plage souhaitée, car une biodisponibilité plus élevée des formulations orales modifiées peut entraîner des concentrations minimales excessives. après conversion vers cette formulation. Soyez prudent avec des doses de conversion > 10 mg/kg par jour.

    Concentré pour injection IV

    Initialement, 5 à 6 mg/kg en dose unique 4 à 12 heures avant la transplantation. En postopératoire, 5 à 6 mg/kg une fois par jour jusqu'à ce que le patient soit capable de tolérer l'administration orale.

    Chez les patients incapables de prendre de la cyclosporine par voie orale, le médicament peut être administré par perfusion IV à environ un tiers de la dose orale recommandée.

    Capsules modifiées et solution buvable pour la polyarthrite rhumatoïde (Gengraf et Neoral) orale

    Initialement, 2,5 mg/kg par jour en 2 doses divisées. Si la réponse est insuffisante mais que la tolérance au médicament est bonne (y compris Scr < 30 % au-dessus de la valeur initiale), la posologie peut être augmentée de 0,5 à 0,75 mg/kg par jour après 8 semaines et, à nouveau, après 12 semaines (maximum 4 mg/kg par jour). .

    Réduire la dose de 25 à 50 % pour contrôler les effets indésirables (par exemple, hypertension, anomalies de laboratoire cliniquement importantes) qui surviennent. Gérer l'hypertension persistante en réduisant davantage la dose de cyclosporine ou en utilisant des agents antihypertenseurs. Arrêtez si les effets indésirables sont graves ou ne répondent pas à la réduction de la dose.

    Capsules modifiées et solution buvable pour le psoriasis (Gengraf et Neoral) Orale

    Initialement, 1,25 mg/kg deux fois par jour. Continuer pendant ≥ 4 semaines, sauf interdiction en raison d'effets indésirables. Si la posologie initiale ne produit pas d’amélioration clinique substantielle dans les 4 semaines, augmenter la posologie d’environ 0,5 mg/kg par jour une fois toutes les 2 semaines (maximum 4 mg/kg par jour) en fonction de la tolérance et de la réponse du patient.

    Utilisez la dose la plus faible qui maintient une réponse adéquate (pas nécessairement une disparition totale du psoriasis). Des doses <2,5 mg/kg par jour peuvent être tout aussi efficaces.

    Diminuez la dose de 25 à 50 % pour contrôler les effets indésirables (par exemple, hypertension, anomalies des tests de laboratoire cliniquement importants) qui surviennent. Arrêtez si les effets indésirables sont graves ou ne répondent pas à la réduction de la dose.

    Capsules conventionnelles (non modifiées) pour la maladie de Crohn (Sandimmune) orale

    3,8 à 8 mg/kg par jour ont été utilisées.

    Concentré pour injection IV

    Initialement, 4 mg/kg par jour pendant environ 2 –10 jours ont été utilisés. Les patients qui répondent au régime IV initial peuvent passer au traitement oral.

    Limites de prescription

    Adultes

    Capsules modifiées et solution buvable pour la polyarthrite rhumatoïde (Gengraf et Neoral) orale

    Maximum 4 mg/kg par jour.

    Capsules modifiées et solution buvable pour le psoriasis (Gengraf et Neoral) Orale

    Maximum 4 mg/kg par jour.

    Populations particulières

    Insuffisance rénale

    Surveiller de près la fonction rénale ; des ajustements fréquents de la posologie peuvent être nécessaires.

    Contre-indiqué chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis présentant une fonction rénale anormale.

    Avertissements

    Contre-indications
  • Hypersensibilité connue à la cyclosporine ou à l'un des ingrédients de la formulation.
  • Patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis présentant une fonction rénale anormale, une hypertension incontrôlée ou des tumeurs malignes.
  • Thérapie concomitante avec du méthotrexate ou d'autres agents immunosuppresseurs, du goudron de houille, de la PUVA, des UVB ou d'autres rayonnements dans la gestion du psoriasis.
    • Avertissements/Précautions

    Avertissements

    Effets rénaux

    Néphrotoxicité possible ; les élévations de BUN et de Scr semblent être liées à la dose, peuvent être associées à des concentrations minimales élevées du médicament et sont généralement réversibles à l'arrêt du médicament.

    Chez les patients atteints de psoriasis, une néphrotoxicité peut survenir aux doses recommandées, avec un risque croissant à mesure que la posologie et la durée du traitement augmentent.

    Le risque de néphrotoxicité peut être accru chez les patients recevant d'autres agents potentiellement néphrotoxiques. . (Voir Interactions.)

    Surveillez attentivement la fonction rénale. Potentiel de lésions rénales structurelles et de dysfonctionnement rénal permanent en l'absence d'une surveillance appropriée et d'un ajustement posologique.

    Évaluez soigneusement les receveurs d'allogreffe rénale qui développent une augmentation du BUN et du Scr avant d'ajuster la dose de cyclosporine ; ces augmentations n’indiquent pas nécessairement la survenue d’un rejet d’organe. Si les élévations de BUN et de Scr sont constamment élevées et ne répondent pas à l'ajustement de la posologie de la cyclosporine, envisagez de passer à un autre traitement immunosuppresseur. En cas de rejet sévère et insurmontable d'une allogreffe rénale qui ne répond pas au traitement de secours par corticostéroïdes et anticorps monoclonaux, il peut être préférable de passer à un traitement immunosuppresseur alternatif ou de permettre le rejet et l'ablation du rein plutôt que d'augmenter la dose de cyclosporine à un niveau excessif pour tenter d’inverser l’épisode de rejet.

    Hyperkaliémie possible (peut être associée à une acidose métabolique hyperchlorémique), hypomagnésémie, diminution de la concentration sérique de bicarbonate et hyperuricémie.

    Surveillance des concentrations de cyclosporine

    Les résultats obtenus avec diverses méthodes de dosage et liquides biologiques (sang versus plasma ou sérum) ne sont pas interchangeables ; consulter les références spécialisées et/ou l’étiquetage du fabricant du test pour obtenir des directives d’interprétation.

    Surveiller les concentrations minimales (prédose) de cyclosporine. Standardiser le temps d'échantillonnage pour chaque patient ; prendre en compte l'effet d'une administration une ou deux fois par jour et le temps nécessaire au rééquilibrage pharmacocinétique jusqu'à l'état d'équilibre après un changement de posologie.

    Surveiller périodiquement les concentrations de cyclosporine avant l'administration chez les patients recevant des formulations orales conventionnelles (non modifiées) (capsules ou solution Sandimmune ), car l'absorption serait irrégulière au cours d'un traitement à long terme.

    La surveillance peut être particulièrement importante chez les receveurs d'allogreffe hépatique, car l'absorption du médicament chez ces patients peut être irrégulière, en particulier au cours des premières semaines suivant la transplantation (en raison des techniques chirurgicales [par exemple, prise en charge des voies biliaires] ou dysfonctionnement hépatique induit chirurgicalement).

    Surveiller régulièrement les concentrations sanguines ou plasmatiques chez les receveurs d'allogreffe recevant les formulations orales modifiées (Gengraf, Neoral) et périodiquement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités avec ces préparations (pour éviter la toxicité secondaire à concentrations élevées de cyclosporine). Dans les études menées chez des patients atteints de psoriasis, les concentrations de cyclosporine n'étaient pas bien corrélées à l'amélioration clinique ou aux effets indésirables.

    Surveillez attentivement les concentrations de cyclosporine après la conversion des formulations orales conventionnelles (non modifiées) en formulations modifiées. (Voir Conversion des formulations orales conventionnelles [Sandimmune] en formulations orales modifiées [Gengraf, Neoral)] sous Posologie et administration.)

    Ajuster la posologie pour éviter la toxicité résultant de concentrations sanguines ou plasmatiques élevées du médicament ou pour prévenir un éventuel rejet d’organe résultant de faibles concentrations.

    Effets hépatiques

    Hépatotoxicité rapportée chez les patients porteurs d'allogreffes rénales, cardiaques ou hépatiques, généralement au cours du premier mois de traitement lorsque des doses plus élevées sont utilisées. Généralement réversible après réduction de la posologie.

    Lymphomes et autres tumeurs malignes

    Possibilité de développement accru de lymphomes.

    Le fabricant prévient que même si la cyclosporine doit être administrée avec des corticostéroïdes, les formulations orales conventionnelles (non modifiées) du médicament (Sandimmune) et la solution à diluer pour injection ne doivent pas être administrées en concomitance avec d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque accru de lymphome. peut en résulter. Cependant, les fabricants déclarent que les formulations orales modifiées de cyclosporine (Gengraf et Neoral) peuvent être administrées avec d'autres agents immunosuppresseurs, bien que le degré d'immunosuppression produit puisse entraîner un risque accru de lymphome et d'autres néoplasmes.

    Évaluez minutieusement les patients pour détecter la présence de tumeurs malignes avant de commencer un traitement à la cyclosporine pour la polyarthrite rhumatoïde, ainsi que pendant le traitement. L'utilisation concomitante de cyclosporine et d'autres agents immunosuppresseurs peut augmenter le risque de tumeurs malignes en raison de l'induction d'une immunosuppression excessive.

    Risque accru possible de développer des tumeurs malignes de la peau et des troubles lymphoprolifératifs chez les patients recevant de la cyclosporine pour traiter le psoriasis. Évaluez soigneusement ces patients avant de commencer le traitement par la cyclosporine, ainsi que pendant le traitement, pour détecter la présence de tumeurs malignes ; considérez que les plaques psoriasiques peuvent masquer les lésions malignes. Évitez un traitement concomitant avec du méthotrexate ou d'autres agents immunosuppresseurs, du goudron de houille, de la PUVA, des UVB ou d'autres rayonnements, en raison du potentiel d'immunosuppression excessive et du risque accru de tumeurs malignes. Limitez l'exposition au soleil ou à d'autres rayons UV pendant le traitement à la cyclosporine.

    Complications infectieuses

    Susceptibilité accrue possible aux infections.

    Évaluez les patients atteints de psoriasis pour détecter la présence d'une infection occulte avant et tout au long du traitement.

    Le fabricant prévient que même si la cyclosporine doit être administrée avec des corticostéroïdes, les formulations orales conventionnelles (non modifiées) du médicament (Sandimmune ) et la solution à diluer pour injection ne doivent pas être administrés en concomitance avec d'autres agents immunosuppresseurs, car cela pourrait entraîner une susceptibilité accrue aux infections. Cependant, les fabricants précisent que les formulations orales modifiées (Gengraf et Neoral) peuvent être administrées avec d'autres immunosuppresseurs, bien que le degré d'immunosuppression produit puisse entraîner une susceptibilité accrue aux infections.

    Infections virales latentes

    Risque accru de réactivation d'infections virales latentes, y compris la néphropathie associée au virus BK (BKVN). Principalement observé chez les patients transplantés rénaux (généralement au cours de la première année suivant la transplantation) ; peut entraîner un dysfonctionnement grave de l'allogreffe et/ou une perte du greffon. Le risque semble être lié au degré d'immunosuppression globale plutôt qu'à l'utilisation d'un immunosuppresseur spécifique. Surveiller de près les signes de BKVN (par exemple, détérioration de la fonction rénale) ; si BKVN se développe, instaurer un traitement précoce et envisager de réduire le traitement immunosuppresseur.

    Bioéquivalence des formulations

    Les formulations orales modifiées de cyclosporine (gélules et solution remplies de liquide Gengraf et Neoral) ont une biodisponibilité orale accrue par rapport aux formulations orales conventionnelles (non modifiées) (gélules et solution remplies de liquide Sandimmune) ; par conséquent, les formulations modifiées et conventionnelles (non modifiées) ne sont pas bioéquivalentes et ne peuvent être utilisées de manière interchangeable sans une surveillance médicale appropriée. (Voir Conversion des formulations orales conventionnelles [Sandimmune] en formulations orales modifiées [Gengraf, Neoral] sous Posologie et administration.)

    Pour une concentration minimale donnée, l'exposition à la cyclosporine sera plus élevée avec les préparations de Gengraf et Neoral qu'avec les préparations de Gengraf et Neoral. Préparations immunitaires.

    La conversion des préparations Gengraf ou Neoral en Sandimmune en utilisant un rapport 1:1 peut entraîner des concentrations sanguines plus faibles ; accroître la surveillance pour éviter le risque de sous-dosage.

    Effets hématologiques

    Leucopénie, anémie et thrombocytopénie possibles.

    Risque de développement d'un syndrome de thrombocytopénie et d'anémie hémolytique microangiopathique (pathologiquement similaire au syndrome hémolytique et urémique) ; peut entraîner un échec du greffon. Les manifestations comprennent une thrombose de la microvascularisation rénale avec des thrombi plaquettaires-fibrine occlus les capillaires glomérulaires et les artérioles afférentes, une anémie hémolytique microangiopathique, une thrombocytopénie et une diminution de la fonction rénale. Ces résultats sont généralisables à d’autres agents immunosuppresseurs utilisés après une transplantation. Ni la pathogenèse ni la prise en charge optimale ne sont claires.

    Effets sur le SNC

    Possibilité de convulsions, en particulier lorsqu'il est utilisé en association avec des corticostéroïdes à forte dose.

    Encéphalopathie, se manifestant par des troubles de la conscience, des convulsions, des changements visuels (par exemple, cécité), une perte de la fonction motrice, des troubles du mouvement et des troubles psychiatriques, décrite chez les patients recevant de la cyclosporine ; dans de nombreux cas, ces manifestations s'accompagnent de modifications de la substance blanche. Peut être associé à des concentrations sanguines ou plasmatiques élevées du médicament, à une corticothérapie concomitante à haute dose, à une hypertension et/ou à une hypomagnésémie. Peut être réversible à l'arrêt du médicament ou après une réduction de la posologie.

    Un œdème du disque optique avec possibilité de déficience visuelle a été rarement signalé ; survenu plus fréquemment chez les receveurs de greffe.

    Réactions de sensibilité

    Anaphylaxie

    Risque d'anaphylaxie avec la cyclosporine IV ; réserver aux patients incapables de tolérer les formulations orales du médicament.

    Observer continuellement les patients pendant ≥ 30 minutes après le début de la perfusion IV ; surveiller de près à intervalles fréquents par la suite pour déceler d'éventuelles manifestations allergiques. Un équipement approprié pour maintenir des voies respiratoires adéquates et d'autres mesures et agents de soutien pour le traitement des réactions anaphylactiques (par exemple, épinéphrine, oxygène) doivent être facilement disponibles.

    En cas d'anaphylaxie, arrêtez immédiatement la perfusion IV et administrez un traitement approprié (par exemple, épinéphrine, oxygène) comme indiqué.

    Précautions générales

    Hypertension

    Une hypertension légère à modérée survient chez environ 50 % des greffés rénaux et la plupart des greffés cardiaques recevant le médicament. L'hypertension a été signalée chez environ 28 % des patients atteints de psoriasis et l'hypertension systolique a été signalée chez environ 33 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant le médicament.

    Se développe généralement quelques semaines après le début du traitement par la cyclosporine et affecte à la fois la PAS et la DBP.

    Peut répondre à une réduction de la posologie et/ou à un traitement antihypertenseur, mais la réponse au traitement antihypertenseur peut être variable. Une PAD élevée peut être plus résistante au traitement qu’une PAD élevée.

    Contre-indiqué chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de psoriasis présentant une hypertension non contrôlée.

    Syndromes de malabsorption

    Les patients présentant une malabsorption peuvent avoir des difficultés à atteindre des concentrations thérapeutiques de cyclosporine avec des formulations orales conventionnelles (non modifiées) (Sandimmune).

    Populations spécifiques

    Grossesse

    Catégorie C.

    Lactation

    Distribué dans le lait ; les femmes ne doivent pas allaiter leurs nourrissons pendant qu’elles reçoivent le médicament.

    Utilisation pédiatrique

    Aucune étude adéquate et contrôlée à ce jour ; cependant, la cyclosporine a été utilisée chez les enfants âgés de ≥ 6 mois sans effets indésirables inhabituels. Formulations orales modifiées (Gengraf et Neoral) utilisées chez les enfants de ≥ 1 an.

    Envisagez la possibilité qu'une néphrotoxicité grave, une hypertension et/ou des convulsions puissent survenir.

    La sécurité et l'efficacité de la cyclosporine pour la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde juvénile ou du psoriasis chez les enfants de moins de 18 ans ne sont pas établies.

    Utilisation gériatrique

    Évaluez la fonction rénale avec un soin particulier, en raison de la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale observée chez les patients gériatriques.

    Les patients âgés de ≥ 65 ans étaient plus susceptibles de développer une hypertension systolique recevant de la cyclosporine pour traiter la polyarthrite rhumatoïde dans les études cliniques et étaient également plus susceptibles d'avoir des élévations de la Scr ≥ 50 % au-dessus de la valeur initiale après 3 à 4 mois de traitement.

    Insuffisance rénale

    À utiliser avec prudence ; évaluer la fonction rénale avant et périodiquement pendant un traitement prolongé. Un ajustement posologique peut être nécessaire en fonction du degré d'insuffisance rénale.

    Évaluez soigneusement les receveurs d'allogreffe rénale qui développent une augmentation du BUN et du Scr avant de commencer l'ajustement de la posologie de la cyclosporine, car ces augmentations n'indiquent pas nécessairement la survenue d'un rejet d'organe.

    Contre-indiqué chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis présentant une fonction rénale anormale.

    Effets indésirables courants

    Receveurs de greffe : Insuffisance rénale, tremblements, hirsutisme, hypertension, hyperplasie des gencives.

    Polyarthrite rhumatoïde : insuffisance rénale, hypertension, maux de tête, troubles gastro-intestinaux, hirsutisme/hypertrichose.

    Psoriasis : insuffisance rénale, maux de tête, hypertension, hypertriglycéridémie, hirsutisme/hypertrichose, paresthésie ou hyperesthésie, symptômes pseudo-grippaux, nausées/vomissements, diarrhée, gêne abdominale, léthargie, douleurs musculo-squelettiques ou articulaires.

    Quels autres médicaments affecteront CycloSPORINE (Systemic)

    Largement métabolisé par le CYP3A.

    Médicaments affectant les enzymes microsomales hépatiques

    Inhibiteurs du CYP3A : interaction pharmacocinétique potentielle (augmentation des concentrations de cyclosporine dans le liquide biologique).

    Inducteurs du CYP3A : interaction pharmacocinétique potentielle (diminution des concentrations de cyclosporine dans le liquide biologique).

    Médicaments néphrotoxiques

    Potentiation de la dysfonction rénale bien étayée ; peut être lié au potentiel néphrotoxique du médicament en interaction ou à l'accumulation de cyclosporine induite par le médicament en interaction. A utiliser avec prudence.

    Médicaments et aliments spécifiques

    Médicament ou aliment

    Interaction

    Commentaires

    Inhibiteurs de l'ECA

    Hyperkaliémie possible

    Prudence conseillée et contrôle des concentrations de potassium recommandé

    Allopurinol

    Augmentation des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Amiodarone

    Augmentation des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Aminoglycosides (gentamicine, tobramycine)

    Effets néphrotoxiques additifs possibles

    Risque accru possible de nécrose tubulaire aiguë chez les receveurs d'allogreffe rénale

    À utiliser avec prudence

    Éviter l'utilisation concomitante chez les receveurs d'allogreffe rénale

    Amphotéricine B

    Effets néphrotoxiques additifs possibles

    Si un traitement concomitant est nécessaire, suspendre temporairement la cyclosporine jusqu'à ce que la cyclosporine sérique soit minimale. la concentration (déterminée par RIA) est <150 ng/mL ; ajuster la dose ultérieure en conséquence

    Bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II

    Hyperkaliémie possible

    Prudence conseillée et contrôle des concentrations de potassium recommandé

    Anticonvulsivants (carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne)

    Diminution des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Antifongiques, azoles (fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole)

    Augmentation des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Surveiller attentivement la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Bosentan

    Diminution des concentrations plasmatiques de cyclosporine ; augmentation des concentrations plasmatiques de bosentan

    Utilisation concomitante contre-indiquée

    Bromocriptine

    Augmentation des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Agents bloquants les canaux calciques

    Diltiazem, nicardipine, vérapamil : augmentation des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Nifédipine : hyperplasie gingivale fréquente

    Diltiazem, nicardipine, vérapamil : surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Ciprofloxacine

    Effets néphrotoxiques additifs possibles

    Utiliser avec prudence

    Colchicine

    Additif possible effets néphrotoxiques ; augmentation des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Diminution possible de la clairance de la colchicine augmentant le potentiel d'augmentation de la toxicité de la colchicine (myopathie, neuropathie)

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Surveillez de près la toxicité de la colchicine ; ajuster la dose de colchicine ou arrêter le médicament comme indiqué

    Contraceptifs oraux

    Augmentation des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Corticostéroïdes (méthylprednisolone, prednisolone)

    Augmentation des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine ; diminution possible de la clairance de la prednisolone ; convulsions signalées avec une thérapie combinée à la cyclosporine et à des corticostéroïdes à haute dose

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Co-trimoxazole

    Effets néphrotoxiques additifs possibles

    Utiliser avec prudence

    Danazol

    Augmentation des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Digoxine

    Diminution possible du volume de distribution et de la clairance de la digoxine ; toxicité de la digoxine signalée

    Surveiller de près la toxicité de la digoxine ; ajuster la dose de digoxine en conséquence

    Diurétiques, épargneurs de potassium

    Hyperkaliémie possible

    Utilisation concomitante déconseillée

    Dérivés d'acide fibrique

    Effets néphrotoxiques additifs possibles

    À utiliser avec prudence

    Jus de pamplemousse

    Biodisponibilité orale accrue de la cyclosporine

    Éviter toute utilisation concomitante

    Antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine (cimétidine, ranitidine)

    Effets néphrotoxiques additifs possibles

    Inhibiteurs de la protéase du VIH (indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir)

    Possibilité d'augmentation des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Éviter l'utilisation concomitante

    Utiliser en concomitance avec prudence

    Inhibiteurs de l'HMG CoA réductase (statines)(atorvastatine, fluvastatine, lovastatine, pravastatine, simvastatine)

    Diminution de la clairance de la statine ; possible myosite, myolyse ou rhabdomyolyse

    Réduire la posologie des statines ; suspendre ou interrompre temporairement le traitement par statine chez les personnes présentant des signes/symptômes de myopathie ou des facteurs de risque prédisposant à une lésion rénale grave secondaire à une rhabdomyolyse

    Imatinib

    Augmentation des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Agents immunosuppresseurs

    Risque accru de lymphome et de susceptibilité aux infections

    Éviter l'utilisation concomitante de formulations orales conventionnelles (non modifiées) ou de concentré pour injection avec d'autres agents immunosuppresseurs (sauf les corticostéroïdes)

    Les formulations orales modifiées (Gengraf, Neoral) peuvent être administrées avec d'autres immunosuppresseurs, bien que le degré d'immunosuppression produit puisse entraîner un risque accru de lymphome et d'autres néoplasmes et une susceptibilité à l'infection.

    Patients atteints de psoriasis ne doit pas recevoir de cyclosporine en concomitance avec d'autres agents immunosuppresseurs, car une immunosuppression excessive peut en résulter.

    Macrolides (azithromycine, clarithromycine, érythromycine)

    Augmentation des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Melphalan

    Effets néphrotoxiques additifs possibles

    Utiliser avec prudence

    Métoclopramide

    Augmentation du plasma ou des concentrations sanguines de cyclosporine

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Méthotrexate

    Possibilité d'augmentation des concentrations plasmatiques de méthotrexate et de diminution des concentrations plasmatiques de 7-hydroxyméthotrexate ; aucun effet apparent sur les concentrations sanguines de cyclosporine

    Initier la cyclosporine à la même posologie initiale et avec la même plage d'ajustement que lorsqu'elle est administrée seule

    Administrer généralement des formulations modifiées de cyclosporine (Gengraf, Neoral) à ≤3 mg/kg par jour chez les patients recevant du méthotrexate ≤ 15 mg par semaine

    Nafcilline

    Diminution des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    AINS (diclofénac, naproxène, sulindac)

    Effets néphrotoxiques additifs possibles ; augmentation possible de la pression artérielle et/ou des concentrations sériques de potassium

    Augmentation de l'ASC du diclofénac

    Surveiller la Scr après modification du traitement concomitant par un AINS (augmentation de la posologie de l'AINS ou initiation d'un nouvel AINS)

    Sélectionner la posologie du diclofénac à l'extrémité inférieure de la plage posologique recommandée.

    Octréotide

    Diminution des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Orlistat

    Diminution de l'absorption de la cyclosporine

    Éviter l'utilisation concomitante

    Médicaments épargneurs de potassium ou contenant du potassium

    Hyperkaliémie possible

    Attention conseillée ; contrôle des concentrations de potassium recommandé

    Quinupristine/dalfopristine

    Augmentation des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Rifabutine

    Possibilité d'augmentation du métabolisme de la cyclosporine

    Utiliser avec prudence

    Rifampine

    Diminution concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    St. Millepertuis

    Diminution marquée des concentrations sanguines de cyclosporine, entraînant des taux sous-thérapeutiques, le rejet des organes transplantés et la perte du greffon

    Éviter l'utilisation concomitante

    Sirolimus

    Augmentation de la Scr avec un traitement concomitant par le sirolimus et la cyclosporine à dose complète

    Augmentation des concentrations sanguines de sirolimus avec une administration concomitante

    L'augmentation de la Scr est généralement réversible avec une réduction de la dose de cyclosporine

    Administrer le sirolimus 4 heures après la cyclosporine pour minimiser l'effet sur les concentrations de sirolimus

    Sulfinpyrazone

    Diminution des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Tacrolimus

    Effets néphrotoxiques additifs possibles

    Éviter l'utilisation concomitante

    Terbinafine

    Diminution du plasma ou les concentrations sanguines de cyclosporine

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Ticlopidine

    Diminution des concentrations plasmatiques ou sanguines de cyclosporine

    Surveiller la concentration de cyclosporine ; ajuster la dose de cyclosporine en conséquence

    Vaccins

    Diminution possible de la réponse immunitaire à la vaccination

    Éviter l'administration de vaccins vivants pendant le traitement par la cyclosporine

    Vancomycine

    Effets néphrotoxiques additifs possibles

    À utiliser avec prudence

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