Diroximel Fumarate (Systemic)

Nomes de marcas: Vumerity
Classe de drogas: Agentes Antineoplásicos

Uso de Diroximel Fumarate (Systemic)

Esclerose Múltipla

Tratamento de formas recorrentes de EM, incluindo síndrome clinicamente isolada, doença recorrente-remitente e doença secundária progressiva ativa.

O fumarato de diroximel é metabolizado farmacologicamente no mesmo metabólito ativo (fumarato de monometila [MMF]) como fumarato de dimetila; portanto, a eficácia baseia-se na bioequivalência estabelecida ao fumarato de dimetila. Espera-se que a eficácia e a segurança do fumarato de diroximel sejam semelhantes às do fumarato de dimetila, que demonstrou reduzir substancialmente as taxas de recidiva e lesões T2 novas ou aumentadas.

Comparado ao fumarato de dimetila, o fumarato de diroximel produz exposição equivalente ao metabólito ativo (MMF), mas está associado à melhora da tolerabilidade gastrointestinal.

O fumarato de diroximel é uma das várias terapias modificadoras da doença usadas no tratamento de formas recorrentes de EM. Embora não sejam curativas, todas essas terapias demonstraram modificar diversas medidas da atividade da doença, incluindo taxas de recaída, lesões novas ou aprimoradas de ressonância magnética (MRI) e progressão da incapacidade.

A Academia Americana de Neurologia (AAN) recomenda que a terapia modificadora da doença seja oferecida a pacientes com formas recidivantes de EM que tiveram recidivas recentes e/ou atividade de lesão por ressonância magnética. Os médicos devem considerar os efeitos adversos, a tolerabilidade, o método de administração, a segurança, a eficácia e o custo dos medicamentos, além das preferências do paciente, ao selecionar uma terapia apropriada.

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Como usar Diroximel Fumarate (Systemic)

Geral

Monitoramento de Pacientes

  • Devido ao risco de linfopenia, obtenha hemograma completo (incluindo contagem de linfócitos) antes de iniciar a terapia, aos 6 meses, e depois a cada 6–12 meses, conforme indicação clínica.
  • Devido a uma possível lesão hepática, realize testes de função hepática (isto é, aminotransferase sérica, fosfatase alcalina e concentrações de bilirrubina total) antes de iniciar a terapia e depois conforme indicado clinicamente.

    • Pré-medicação e profilaxia

  • A administração de aspirina com revestimento não entérico (até uma dose de 325 mg) 30 minutos antes do fumarato de diroximel pode reduzir a incidência ou gravidade do rubor.

    • Administração

    Administração Oral

    Administrar por via oral duas vezes ao dia com ou sem alimentos.

    A administração com alimentos pode reduzir incidência de rubor; no entanto, evite a administração com uma refeição ou lanche rico em gordura e calorias. Se tomada com alimentos, a refeição ou lanche não deve conter mais de 700 calorias e não mais de 30 g de gordura.

    Engula as cápsulas de liberação retardada inteiras e intactas. Não esmague ou mastigue as cápsulas; não abra e espalhe o conteúdo da cápsula nos alimentos.

    Dosagem

    Adultos

    Formas recorrentes de esclerose múltipla Oral

    Inicialmente, 231 mg duas vezes ao dia. Após 7 dias, aumentar para a dose de manutenção de 462 mg duas vezes ao dia.

    Em pacientes que não toleram a dose de 462 mg duas vezes ao dia, considerar a redução temporária para 231 mg duas vezes ao dia e depois retomar a dose de manutenção recomendada de 462 mg duas vezes ao dia dentro de 4 semanas. Se o paciente não tolerar um aumento de volta à dose de manutenção recomendada, considere a descontinuação da terapia.

    Populações Especiais

    Insuficiência Hepática

    Não é necessário ajuste de dose. Embora não tenham sido realizados estudos, não se espera que a insuficiência hepática afecte a exposição ao metabolito activo.

    Insuficiência Renal

    Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira. Não recomendado em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave devido à possibilidade de aumento da exposição a um metabólito importante.

    Pacientes geriátricos

    O fabricante não faz recomendações de dosagem específicas.

    Avisos

    Contra-indicações
  • Hipersensibilidade conhecida ao fumarato de diroximel ou fumarato de dimetila, ou a qualquer excipiente da formulação.
  • Uso concomitante de fumarato de dimetila.
    • Avisos/Precauções

    Anafilaxia e Angioedema

    Pode causar anafilaxia ou angioedema após a primeira dose ou em qualquer momento durante o tratamento. Reações de hipersensibilidade, incluindo dificuldade em respirar, urticária e inchaço da garganta e da língua relatadas com fumarato de dimetila (um medicamento com o mesmo metabólito ativo do fumarato de diroximel).

    Suspenda o fumarato de diroximel se houver sinais ou sintomas de anafilaxia. ou ocorrer angioedema.

    Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP)

    LMP, uma infecção oportunista do cérebro causada pelo vírus JC, relatada em pacientes recebendo fumarato de dimetila (um medicamento com o mesmo metabólito ativo que fumarato de diroximel). Foi notificada LMP com fumarato de dimetilo no contexto de linfopenia prolongada, incluindo um caso fatal de LMP num doente com EM que apresentava contagens de linfócitos <500/mm3 durante 3,5 anos.

    Ao primeiro sinal ou sintoma sugestivo de LMP, suspenda imediatamente a terapia e realize uma avaliação diagnóstica apropriada. Os sinais de LMP na ressonância magnética podem ser aparentes antes do desenvolvimento das manifestações clínicas.

    Complicações Infecciosas

    Casos graves de herpes zoster e outras infecções oportunistas (virais, fúngicas e bacterianas) relatados com fumarato de dimetila (um medicamento com o mesmo metabólito ativo do fumarato de diroximel); ocorreu em pacientes com linfopenia, bem como em pacientes com contagens normais de linfócitos. Pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia.

    Monitore sinais e sintomas de herpes zoster ou outras infecções oportunistas. Se ocorrer alguma manifestação de tais infecções, avalie imediatamente e trate o paciente de forma adequada. Considere a interrupção da terapia em pacientes com infecções graves até que a infecção desapareça.

    Linfopenia

    Pode diminuir a contagem de linfócitos. Em ensaios clínicos com fumarato de dimetilo (um medicamento com o mesmo metabolito activo que o fumarato de diroximel), a contagem média de linfócitos diminuiu aproximadamente 30% durante o primeiro ano de terapêutica. A contagem de linfócitos melhorou 4 semanas após a descontinuação do medicamento, mas não retornou aos valores basais.

    Não foi observado aumento da incidência de infecções graves em pacientes com contagem diminuída de linfócitos, mas um caso de LMP se desenvolveu no contexto de linfopenia prolongada.

    Não foi estudado em pacientes com contagens baixas de linfócitos pré-existentes.

    Obter hemograma completo, incluindo contagem de linfócitos, antes do início da terapia, aos 6 meses, depois a cada 6–12 meses durante a terapia, conforme indicado. clinicamente indicado.

    Em pacientes com contagens de linfócitos <500/mm3 persistindo por >6 meses, considerar a interrupção da terapia. Considere monitorar a contagem de linfócitos após a suspensão do medicamento até que a linfopenia seja resolvida, pois a recuperação dos linfócitos pode ser retardada.

    Em pacientes com infecções graves, considere suspender o tratamento até que a infecção desapareça. Considere as circunstâncias clínicas do paciente ao decidir se deve reiniciar a terapia.

    Lesão hepática

    Lesão hepática, por vezes necessitando de hospitalização, notificada com fumarato de dimetilo (um medicamento com o mesmo metabolito activo que o fumarato de diroximel). Foram observadas anomalias nos testes de função hepática (por exemplo, elevações nas concentrações séricas de aminotransferase para mais de cinco vezes o LSN e elevações nas concentrações de bilirrubina total para mais de duas vezes o LSN). Ocorreu dentro de alguns dias a vários meses após o início da terapia e foi resolvido após a descontinuação do tratamento.

    Nenhum caso resultou em insuficiência hepática, transplante de fígado ou morte; no entanto, testes de função hepática anormais podem prever lesões hepáticas graves.

    Realizar testes de função hepática (isto é, aminotransferase sérica, fosfatase alcalina e concentrações de bilirrubina total) antes e durante a terapia, conforme indicado clinicamente. Suspenda o medicamento se houver suspeita de lesão hepática.

    Rumor

    Pode causar rubor (por exemplo, calor, vermelhidão, coceira, sensação de queimação). Em ensaios clínicos com fumarato de dimetila (um medicamento com o mesmo metabólito ativo do fumarato de diroximel), foi relatado rubor em 40% dos pacientes que receberam o medicamento. Os sintomas geralmente são leves a moderados, começam logo após o início da terapia e melhoram ou desaparecem com o tempo.

    Administração com alimentos ou pré-tratamento com aspirina sem revestimento entérico (até uma dose de 325 mg) 30 minutos antes do fumarato de diroximel pode reduzir a incidência e/ou gravidade do rubor.

    Populações Específicas

    Gravidez

    Não há dados adequados sobre o risco de desenvolvimento associado ao uso durante a gravidez. Com base em dados animais, pode causar danos fetais.

    Aleitamento

    Não se sabe se o fumarato de diroximel ou os seus metabolitos são distribuídos no leite humano.

    Os efeitos no lactente ou na produção de leite também não são conhecidos. .

    Considere os benefícios da amamentação juntamente com a necessidade clínica da mulher de fumarato de diroximel e quaisquer efeitos adversos potenciais sobre o bebê amamentado devido ao medicamento ou à condição materna subjacente.

    Uso Pediátrico

    Segurança e eficácia não estabelecidas em pacientes pediátricos.

    Uso geriátrico

    Experiência insuficiente em pacientes com idade ≥65 anos para determinar se eles respondem de maneira diferente dos adultos mais jovens.

    Insuficiência hepática

    Não estudado em indivíduos com insuficiência hepática; Não se espera que a insuficiência hepática afete a exposição sistêmica ao metabólito ativo do MMF.

    Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

    Insuficiência Renal

    Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve .

    Não recomendado em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave devido ao aumento da exposição sistêmica ao metabólito principal inativo HES; dados sobre uso a longo prazo não estão disponíveis.

    Efeitos adversos comuns

    Reações adversas relatadas com fumarato de diroximel (≥10% e ≥2% mais que o placebo): rubor, dor abdominal, diarreia e náusea.

    As reações adversas relatadas com fumarato de diroximel são semelhantes às do fumarato de dimetila.

    Que outras drogas afetarão Diroximel Fumarate (Systemic)

    Nenhuma interação medicamentosa potencial com fumarato de diroximel ou seu principal metabólito ativo, MMF, identificada em estudos de CYP, glicoproteína P ou ligação a proteínas.

    Medicamentos Específicos

    Medicamento

    Interação

    Comentários

    Álcool

    Diminuição das concentrações plasmáticas máximas de MMF; no entanto, a exposição total ao MMF não foi afetada

    Evite o uso concomitante

    Aspirina

    Administração de aspirina com revestimento não entérico 325 mg aproximadamente 30 minutos antes do fumarato de dimetila (que é metabolizado no mesmo metabólito ativo que o fumarato de diroximel) durante 4 dias não alterou a farmacocinética do MMF, mas reduziu a incidência e a gravidade do rubor

    Fumarato de dimetila

    Fumarato de diroximel e fumarato de dimetila têm o mesmo metabólito ativo (MMF)

    Uso concomitante contraindicado

    Fumarato de diroximel pode ser iniciado no dia seguinte à descontinuação do fumarato de dimetila

    Contraceptivos orais

    O fumarato de dimetila (que é metabolizado no mesmo metabólito ativo que o fumarato de diroximel) não teve efeitos clinicamente importantes sobre o etinilestradiol ou norelgestromina

    Estudos de interação com fumarato de dimetila ou fumarato de diroximel não realizado com contraceptivos orais contendo outros progestágenos

    Vacinas

    Vacinas não vivas: a exposição concomitante ao fumarato de dimetila (que é metabolizado no mesmo metabólito ativo que o fumarato de diroximel) não atenuou a resposta de anticorpos à vacina contendo toxóide tetânico, vacina pneumocócica polissacarídica ou vacina meningocócica em relação à resposta de anticorpos em pacientes tratados com interferon; impacto destes resultados na eficácia da vacina desconhecido

    Vacinas vivas ou vivas atenuadas: Segurança e eficácia em pacientes recebendo fumarato de diroximel não avaliadas

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