Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

Nombres de marca: Trikafta
Clase de droga: Agentes antineoplásicos

Uso de Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

Fibrosis quística

Terapia combinada de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor: tratamiento de la fibrosis quística en pacientes ≥6 años de edad que tienen al menos una mUTAción F508del en el gen CFTR o que tienen al menos una mutación en el gen CFTR que responde al régimen de fármacos combinados según datos in vitro.

Designado como medicamento huérfano por la FDA para este uso.

Si se desconoce el genotipo del paciente, utilice la prueba de mutación de fibrosis quística aprobada por la FDA para cOnfirmar la presencia de al menos una mutación F508del o una mutación que responde según datos in vitro.

Existen varias terapias aprobadas para suBPOblaciones específicas de pacientes con fibrosis quística; sin embargo, el efecto del tratamiento en algunas mutaciones (p. ej., F508del homocigótico) es modesto. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor proporciona una nueva opción terapéutica para pacientes con mutaciones no cubiertas por otros moduladores de CFTR aprobados.

La guía pulmonar de la Cystic Fibrosis Foundation de 2018 aborda específicamente el uso de moduladores CFTR en pacientes con fibrosis quística. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor se aprobó después de la publicación de la guía y, por lo tanto, no se aborda.

Relacionar drogas

Cómo utilizar Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

General

Detección previa al tratamiento

  • Obtener un examen oftalmológico inicial en pacientes pediátricos.
  • Obtener pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento.

    • Monitoreo del Paciente

  • Realizar exámenes oftalmológicos de seguimiento en pacientes pediátricos.
  • Monitorear las pruebas de función hepática cada 3 meses durante los primeros año de terapia y anualmente a partir de entonces.

    • Administración

    Administración oral

    Administrar por vía oral con alimentos que contengan grasas (p. ej., huevos , queso, nueces, leche entera, carnes, alimentos preparados con mantequilla o aceites) para aumentar la absorción sistémica del medicamento.

    Trague los comprimidos enteros.

    Si se administra una dosis de elexacaftor/tezacaftor Si se omite la terapia combinada con ivacaftor en ≤6 horas, la dosis debe tomarse tan pronto como se recuerde y se debe reanudar el horario de dosificación original.

    Si se omite una dosis de la mañana en >6 horas, el la dosis debe tomarse lo antes posible y debe omitirse la dosis vespertina de ivacaftor monodosis; la dosis combinada fija de la mañana del día siguiente debe tomarse a la hora habitualmente programada.

    Si se omite una dosis nocturna de ivacaftor en monoterapia durante >6 horas, se debe omitir la dosis nocturna y La dosis combinada fija de la mañana siguiente debe tomarse a la hora habitual.

    No tome las dosis de la mañana y de la tarde al mismo tiempo.

    Dosis

    Disponible como un kit que consta de 4 blísteres semanales de 14 comprimidos que contienen comprimidos combinados fijos de elexacaftor 100 mg, tezacaftor 50 mg e ivacaftor 75 mg empaquetados conjuntamente con 7 comprimidos que contienen 150 mg de ivacaftor en monoterapia.

    También disponible como un kit que consta de 4 blísteres semanales de 14 comprimidos que contienen comprimidos combinados fijos de elexacaftor 50 mg, tezacaftor 25 mg e ivacaftor 37,5 mg empaquetados conjuntamente con 7 comprimidos que contienen 75 mg de ivacaftor en monoterapia.

    Pacientes pediátricos

    Fibrosis quística oral

    Niños de 6 a <12 años: la dosis recomendada depende del peso. Para pacientes <30 kg, la dosis recomendada es elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg (administrados en 2 comprimidos combinados fijos, cada uno de los cuales contiene elexacaftor 50 mg, tezacaftor 25 mg e ivacaftor 37,5 mg) una vez al día por la mañana e ivacaftor. 75 mg (administrados como comprimido único) una vez al día por la noche con aproximadamente 12 horas de diferencia. Para pacientes ≥30 kg, la dosis recomendada es la misma para niños ≥12 años y adultos.

    Niños ≥12 años: Elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg (administrados en 2 comprimidos de combinación fija, cada uno de los cuales contiene 100 mg de elexacaftor, 50 mg de tezacaftor e 75 mg de ivacaftor) una vez al día por la mañana y 150 mg de ivacaftor (administrado como un comprimido único) una vez al día por la noche con un intervalo de aproximadamente 12 horas.

    Es necesario ajustar la dosis cuando se usa concomitantemente con inhibidores moderados o potentes de CYP3A. (Consulte Fármacos que afectan o son metabolizados por las enzimas microsomales hepáticas en Interacciones).

    Adultos

    Fibrosis quística oral

    Elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg (administrados como 2 combinaciones fijas comprimidos que contienen cada uno de ellos 100 mg de elexacaftor, 50 mg de tezacaftor e 75 mg de ivacaftor) una vez al día por la mañana e ivacaftor 150 mg (administrado como un comprimido único) una vez al día por la noche con un intervalo de aproximadamente 12 horas.

    Es necesario ajustar la dosis cuando se usa concomitantemente con inhibidores moderados o potentes de CYP3A. (Consulte Fármacos que afectan o son metabolizados por las enzimas microsomales hepáticas en Interacciones).

    Poblaciones especiales

    Insuficiencia hepática

    Insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh): No es necesario ajustar la dosis.

    Insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh): Úselo con precaución en una dosis reducida de 2 comprimidos combinados fijos por la mañana el día 1 y un comprimido combinado fijo por la mañana. mañana del día 2; continúe la dosificación con 2 tabletas de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor y una tableta de ivacaftor en días alternos por la mañana. No administre la dosis nocturna de ivacaftor en estos pacientes.

    Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh): no se recomienda su uso.

    Insuficiencia renal

    Insuficiencia renal leve a moderada: no es necesario ajustar la dosis.

    Insuficiencia renal grave (eGFR <30 ml/minuto por 1,73 m2) o enfermedad renal terminal (ESRD): se recomienda precaución.

    Pacientes geriátricos

    No hay recomendaciones de dosificación específicas en este momento.

    Advertencias

    Contraindicaciones
  • El fabricante indica que no se conocen.
    • Advertencias/Precauciones

    Efectos hepáticos

    Se informaron concentraciones elevadas de aminotransferasa (ALT o AST) y bilirrubina.

    Evaluar las concentraciones séricas de ALT, AST y bilirrubina antes del inicio del tratamiento, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En pacientes con antecedentes de enfermedad hepatobiliar o elevaciones de las pruebas de función hepática, considere una monitorización más frecuente.

    Interrumpa el tratamiento en pacientes con elevaciones de ALT o AST >5 veces el LSN o en aquellos con elevaciones de ALT o AST >3 veces el LSN cuando se asocia con concentraciones elevadas de bilirrubina >2 veces el LSN; Vigile estrechamente a los pacientes hasta que se resuelvan las anomalías. Después de la resolución de las elevaciones de las pruebas de función hepática, considere los beneficios y riesgos de reanudar la terapia.

    Interacciones con inductores de CYP3A

    El uso concomitante de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor e inductores potentes de CYP3A (p. ej., rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) disminuye sustancialmente exposición sistémica de ivacaftor y puede disminuir la exposición de elexacaftor y tezacaftor; la disminución de la exposición puede reducir la eficacia terapéutica. No se recomienda el uso concomitante con inductores potentes de CYP3A.

    Interacciones con inhibidores de CYP3A

    El uso concomitante de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor e inhibidores potentes o moderados de CYP3A (p. ej., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina, claritromicina, fluconazol, eritromicina) aumenta la exposición sistémica de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Reduzca la dosis de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor cuando se use concomitantemente con inhibidores moderados o potentes de CYP3A.

    Efectos oculares

    Opacidades del cristalino ocular (no congénitas por naturaleza) informadas en pacientes pediátricos que reciben regímenes farmacológicos que contienen ivacaftor. Aunque en algunos casos estuvieron presentes otros factores de riesgo (p. ej., uso de corticosteroides, exposición a la radiación), no se puede excluir el posible riesgo atribuible al tratamiento con ivacaftor. Exámenes oftalmológicos basales y de seguimiento recomendados en pacientes pediátricos.

    Poblaciones específicas

    Embarazo

    Datos limitados disponibles sobre el uso de la terapia combinada de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor o sus componentes individuales en mujeres embarazadas. No se observaron pruebas de teratogenicidad o efectos adversos sobre el desarrollo fetal en animales que recibieron elexacaftor, tezacaftor o ivacaftor. No hay datos disponibles en animales con el uso concomitante de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Transferencia placentaria de componentes individuales observada en animales.

    Lactancia

    Distribuido en la leche en ratas; No se sabe si se distribuye en la leche humana. Considere los beneficios para la salud y el desarrollo de la lactancia materna y la importancia clínica del tratamiento para la mujer al decidir si debe tener precaución o suspender la lactancia. Se desconocen los efectos de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en los lactantes o en la producción de leche.

    Uso pediátrico

    Seguridad y eficacia no establecidas en pacientes pediátricos <6 años de edad.

    Uso geriátrico

    Los ensayos clínicos sí lo hicieron no incluya pacientes ≥65 años.

    Insuficiencia hepática

    Insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh): No es necesario ajustar la dosis. Controle estrechamente las pruebas de función hepática.

    Insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh): mayor exposición; Úselo con precaución y en dosis reducidas después de sopesar los riesgos y beneficios de la terapia. Controle de cerca las pruebas de función hepática. En un estudio clínico de 11 sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh), un sujeto desarrolló elevaciones de bilirrubina total y directa >2 veces el LSN y un sujeto desarrolló una elevación de bilirrubina directa >4,5 veces el LSN.

    Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh): No se ha estudiado el efecto sobre la farmacocinética, pero se espera un aumento de la exposición. No se recomienda su uso.

    Insuficiencia renal

    Insuficiencia renal leve o moderada: no es necesario ajustar la dosis.

    Insuficiencia renal grave (eGFR <30 ml/minuto por 1,73 m2) o ESRD: utilizar con precaución.

    Disfunción pulmonar grave

    La seguridad y eficacia en 18 pacientes con FEV1 inicial <40% del previsto que recibieron terapia combinada de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en uno de los principales estudios de eficacia fue comparable a la población general del estudio.

    p>Efectos adversos comunes

    Efectos adversos que ocurren en ≥5% de los pacientes: dolor de cabeza, infección del tracto respiratorio superior, dolor abdominal, diarrea, erupción cutánea, aumento de las concentraciones de ALT, congestión nasal, aumento de las concentraciones de CK, aumento de las concentraciones de AST, rinorrea, rinitis, gripe, sinusitis, aumento de las concentraciones de bilirrubina.

    ¿Qué otras drogas afectarán? Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

    Elexacaftor es un sustrato de las isoenzimas CYP3A (p. ej., CYP3A4, 3A5) y del transporte de glicoproteína P (P-gp). In vitro, elexacaftor ha demostrado un bajo potencial para inhibir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 y P-gp. In vitro, elexacaftor y su metabolito M23 inhiben la absorción del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y 1B3.

    El tezacaftor es un sustrato de las isoenzimas CYP3A (p. ej., CYP3A4, 3A5), el transporte de P-gp, proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y OATP1B1. In vitro, tezacaftor ha demostrado un bajo potencial para inhibir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, P-gp, BCRP, transportador de cationes orgánicos (OCT) 2, transportador de aniones orgánicos (OAT) 1 y OAT3. /p>

    Ivacaftor es un sustrato sensible de CYP3A (p. ej., CYP3A4, 3A5). In vitro, ivacaftor ha demostrado potencial para inhibir CYP3A y P-gp, y también puede inhibir CYP2C8 y CYP2C9.

    Fármacos que afectan o son metabolizados por las enzimas microsomales hepáticas

    Inhibidores potentes de CYP3A (p. ej. , claritromicina, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicina, voriconazol): Posible aumento de la exposición a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Se recomienda dosis reducida. Administre la dosis combinada fija adecuada de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (como 2 tabletas combinadas fijas) una vez al día por la mañana dos veces por semana (aproximadamente con un intervalo de 3 a 4 días). No administre la dosis nocturna de ivacaftor en monoterapia.

    Inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., fluconazol, eritromicina): posible aumento de la exposición a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Se recomienda dosis reducida. Administre la dosis combinada fija adecuada de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (como 2 comprimidos combinados fijos) una vez al día por la mañana el día 1 y la dosis adecuada de ivacaftor (administrada como un comprimido único) una vez al día por la mañana el día 2 ; a partir de entonces, continúe la dosificación con 2 comprimidos de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor y un comprimido de ivacaftor en días alternos. No administre la dosis nocturna de ivacaftor en monoterapia.

    Inductores potentes de CYP3A: Posible disminución de la exposición a ivacaftor; Se espera una disminución de la exposición a elexacaftor y tezacaftor. No se recomienda el uso concomitante.

    Fármacos afectados por el transporte de la glicoproteína P

    Sustratos de P-gp: Posible aumento de la exposición, efecto terapéutico prolongado o mayor riesgo de efectos adversos del fármaco sustrato. Utilice concomitantemente con precaución sustratos de P-gp con índice terapéutico estrecho; monitoree a los pacientes adecuadamente.

    Fármacos afectados por el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 y 1B3

    Sustratos de OATP1B1 y 1B3: Posible aumento de la exposición, efecto terapéutico prolongado o mayor riesgo de efectos adversos de el fármaco sustrato. Utilice sustratos de estos transportadores concomitantemente con precaución; monitorear a los pacientes adecuadamente.

    Medicamentos específicos

    Medicamento

    Interacción

    Comentarios

    Anticonvulsivos (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína)

    Posible disminución de la exposición a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor y eficacia reducida de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

    No se recomienda el uso concomitante

    Agentes antidiabéticos, sulfonilureas (glimepirida, glipizida, gliburida, nateglinida, repaglinida)

    Posible aumento de exposiciones de glimepirida, glipizida, gliburida, nateglinida, repaglinida

    Utilizar concomitantemente con precaución y controlar a los pacientes adecuadamente

    Antifúngicos, azoles (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol)

    Itraconazol: el uso concomitante con tezacaftor/ivacaftor produce Las AUC de tezacaftor e ivacaftor aumentaron 4 y 15,6 veces, respectivamente; el uso concomitante con dosis únicas de elexacaftor y tezacaftor aumentó el AUC de elexacaftor y tezacaftor en 2,8 y 4 a 4,5 veces, respectivamente

    Ketoconazol: el uso concomitante con una dosis única de 150 mg de ivacaftor produce 8,5 AUC de ivacaftor aumentada en dos veces

    Fluconazol: el uso concomitante con ivacaftor produce un aumento del AUC de ivacaftor 2,9 veces; el uso concomitante con elexacaftor y tezacaftor puede aumentar el AUC de elexacaftor y tezacaftor entre 1,9 y 2,3 y 2,1 veces, respectivamente

    Itraconazol, ketoconazol, posaconazol y voriconazol: se recomienda una dosis reducida de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor ( Consulte Fármacos que afectan o son metabolizados por las enzimas microsomales hepáticas en Interacciones).

    Agentes antiinfecciosos, macrólidos (claritromicina, eritromicina)

    Posible aumento de la exposición a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor

    Claritromicina, eritromicina, telitromicina: se recomienda una dosis reducida de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (consulte Fármacos que afectan o se metabolizan por las enzimas microsomales hepáticas en Interacciones).

    Agentes antilipémicos, hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA) ) inhibidores de la reductasa (es decir, estatinas)

    Posible aumento de la exposición a las estatinas

    Utilizar concomitantemente con precaución y controlar a los pacientes adecuadamente

    Antimicobacterianos (rifabutina, rifampicina)

    Rifabutina: Posible disminución de la exposición a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor y eficacia reducida de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

    Rifampicina: Disminución de la exposición a ivacaftor en un 89 %, y también se espera una disminución de la exposición a elexacaftor y tezacaftor; posible reducción de la eficacia de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

    No se recomienda el uso concomitante

    Ciprofloxacino

    No se espera ningún efecto clínicamente importante sobre las exposiciones a elexacaftor, tezacaftor o ivacaftor

    No es necesario ajustar la dosis

    Digoxina

    Aumento de la exposición a la digoxina; posible efecto terapéutico prolongado de la digoxina o aumento del riesgo de efectos adversos asociados a la digoxina

    Utilizar concomitantemente con precaución y controlar adecuadamente

    Estrógenos y progestágenos

    Etinilestradiol y levonorgestrel : No hay efectos sustanciales sobre las exposiciones a etinilestradiol o levonorgestrel

    Anticonceptivos hormonales: no se espera que el uso concomitante afecte la eficacia de los anticonceptivos hormonales

    Los anticonceptivos hormonales concomitantes pueden desempeñar un papel en la erupción asociada con el tratamiento con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

    Considerar la interrupción del tratamiento con elexacaftor /tezacaftor/ivacaftor en pacientes que reciben anticonceptivos hormonales y desarrollan una erupción; una vez resuelta la erupción, considere reanudar elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor sin el anticonceptivo hormonal; si la erupción no reaparece, considere reanudar los anticonceptivos hormonales

    Pomelo o jugo de pomelo

    Posible aumento de la exposición a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor

    Evite el uso concomitante

    Inmunosupresores (ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus)

    Posible aumento de la exposición a los inmunosupresores, efecto terapéutico prolongado o mayor riesgo de efectos adversos asociados a los inmunosupresores

    Utilizar concomitantemente con precaución ; monitorear a los pacientes adecuadamente

    St. Hipérico (Hypericum perforatum)

    Posible disminución de la exposición a elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor y reducción de la eficacia de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

    No se recomienda el uso concomitante

    Warfarina

    Posible aumento de warfarina exposición

    Monitorear el INR y ajustar la dosis de warfarina si es necesario

    Descargo de responsabilidad

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