Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

Les noms de marques: Trikafta
Classe de médicament : Agents antinéoplasiques

L'utilisation de Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

Fibrose kystique

Traitement combiné elexacaftor/tézacaftor/ivacaftor : traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de ≥ 6 ans qui présentent au moins une mUTAtion F508del du gène CFTR ou qui présentent au moins une mutation du gène CFTR. le gène CFTR qui répond au régime médicamenteux combiné sur la base de données in vitro.

Désigné médicament orphelin par la FDA pour cette utilisation.

Si le génotype du patient est inconnu, utilisez un test de mutation de la fibrose kystique approuvé par la FDA pour cOnfirmer la présence d'au moins une mutation F508del ou d'une mutation qui est réactif sur la base de données in vitro.

Il existe plusieurs thérapies approuvées pour des sous-populations spécifiques de patients atteints de mucoviscidose ; cependant, l’effet du traitement sur certaines mutations (par exemple F508del homozygote) est modeste. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor offre une nouvelle option thérapeutique pour les patients présentant des mutations non couvertes par d'autres modulateurs CFTR approuvés.

Les lignes directrices pulmonaires 2018 de la Cystic Fibrosis Foundation traitent spécifiquement de l'utilisation des modulateurs CFTR chez les patients atteints de mucoviscidose. L'éléxacaftor/tezacaftor/ivacaftor a été approuvé après la publication des lignes directrices et n'est donc pas abordé.

Relier les médicaments

Comment utiliser Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

Général

Dépistage avant traitement

  • Obtenir un examen ophtalmologique de base chez les patients pédiatriques.
  • Obtenir des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement.

    • Surveillance des patients

  • Effectuer des examens ophtalmologiques de suivi chez les patients pédiatriques.
  • Surveiller les tests de la fonction hépatique tous les 3 mois pendant la première année de traitement et annuellement par la suite.

    • Administration

    Administration orale

    Administrer par voie orale avec des aliments contenant des graisses (par exemple, des œufs , fromage, noix, lait entier, viandes, aliments préparés avec du beurre ou des huiles) pour augmenter l'absorption systémique du médicament.

    Avalez les comprimés entiers.

    Si vous prenez une dose d'élexacaftor/tézacaftor /ivacaftor est oublié de ≤ 6 heures, la dose doit être prise dès que l'on s'en souvient et le schéma posologique initial doit être repris.

    Si une dose matinale est oubliée de > 6 heures, le la dose doit être prise dès que possible et la dose du soir d'ivacaftor à entité unique doit être omise ; la dose combinée fixe du matin du lendemain doit être prise à l'heure habituelle.

    Si une dose du soir d'ivacaftor à entité unique est oubliée de plus de 6 heures, la dose du soir doit être omise et la dose du soir doit être omise. Le lendemain matin, la dose combinée fixe doit être prise à l'heure habituelle.

    Ne prenez pas les doses du matin et du soir en même temps.

    Posologie

    Disponible sous forme de kit composé de 4 plaquettes thermoformées hebdomadaires de 14 comprimés contenant des comprimés d'association fixe d'éléxacaftor 100 mg, de tézacaftor 50 mg et d'ivacaftor 75 mg, coemballés avec 7 comprimés contenant 150 mg d'ivacaftor à entité unique.

    Également disponible sous forme de kit composé de 4 plaquettes thermoformées hebdomadaires de 14 comprimés contenant des comprimés d'association fixe d'éléxacaftor 50 mg, de tézacaftor 25 mg et d'ivacaftor 37,5 mg, coemballés avec 7 comprimés contenant 75 mg d'ivacaftor à entité unique.

    Patients pédiatriques

    Fibrose kystique orale

    Enfants de 6 à <12 ans : la posologie recommandée est basée sur le poids. Pour les patients de < 30 kg, la posologie recommandée est de 100 mg d'éléxacaftor/50 mg de tézacaftor/75 mg d'ivacaftor (administrés sous forme de 2 comprimés en association fixe contenant chacun 50 mg d'éléxacaftor, 25 mg de tézacaftor et 37,5 mg d'ivacaftor) une fois par jour le matin et de l'ivacaftor. 75 mg (administré sous forme de comprimé mono-entité) une fois par jour le soir à environ 12 heures d'intervalle. Pour les patients ≥ 30 kg, la posologie recommandée est la même pour les enfants ≥ 12 ans et les adultes.

    Enfants ≥ 12 ans : Elexacaftor 200 mg/tézacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg (administré en 2 comprimés à association fixe contenant chacun 100 mg d'éléxacaftor, 50 mg de tézacaftor et 75 mg d'ivacaftor) une fois par jour le matin et 150 mg d'ivacaftor (administré sous forme de comprimé à entité unique) une fois par jour le soir à environ 12 heures d'intervalle.

    Un ajustement posologique est nécessaire en cas d'utilisation concomitante avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A. (Voir Médicaments affectant ou métabolisés par les enzymes microsomales hépatiques sous Interactions.)

    Adultes

    Fibrose kystique orale

    Elexacaftor 200 mg/tézacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg (administré en 2 associations fixes comprimés contenant chacun 100 mg d'éléxacaftor, 50 mg de tézacaftor et 75 mg d'ivacaftor) une fois par jour le matin et 150 mg d'ivacaftor (administré sous forme de comprimé à entité unique) une fois par jour le soir à environ 12 heures d'intervalle.

    Un ajustement posologique est nécessaire en cas d'utilisation concomitante avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A. (Voir Médicaments affectant ou métabolisés par les enzymes microsomales hépatiques sous Interactions.)

    Populations particulières

    Insuffisance hépatique

    Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

    Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : utiliser avec prudence à une posologie réduite de 2 comprimés en association fixe le matin au jour 1 et d'un comprimé en association fixe le matin. matin du jour 2 ; continuez le traitement avec 2 comprimés d'éléxacaftor/tezacaftor/ivacaftor et un comprimé d'ivacaftor un jour sur deux le matin. Ne pas administrer la dose du soir d'ivacaftor à ces patients.

    Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : utilisation déconseillée.

    Insuffisance rénale

    Insuffisance rénale légère à modérée : aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

    Insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/minute par 1,73 m2) ou insuffisance rénale terminale (IRT) : prudence recommandée.

    Patients gériatriques

    Aucune recommandation posologique spécifique pour le moment.

    Avertissements

    Contre-indications
  • Le fabricant n'en déclare aucune connue.
    • Avertissements/Précautions

    Effets hépatiques

    Concentrations élevées d'aminotransférase (ALT ou AST) et de bilirubine signalées.

    Évaluer les concentrations sériques d'ALT, d'AST et de bilirubine avant le début du traitement, tous les 3 mois pendant la première année de thérapie, puis annuellement par la suite. Chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatobiliaire ou d'élévations des tests de la fonction hépatique, envisagez une surveillance plus fréquente.

    Interrompre le traitement chez les patients présentant des élévations d'ALT ou d'AST > 5 fois la LSN ou chez ceux présentant des élévations d'ALT ou d'AST > 3 fois la LSN lorsqu'elle est associée à des concentrations élevées de bilirubine > 2 fois la LSN ; surveiller les patients de près jusqu’à ce que les anomalies disparaissent. Une fois les élévations des tests de la fonction hépatique résolues, envisagez les avantages et les risques de la reprise du traitement.

    Interactions avec les inducteurs du CYP3A

    L'utilisation concomitante d'élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor et de puissants inducteurs du CYP3A (par exemple, rifampicine, rifabutine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis [Hypericum perforatum]) diminue considérablement exposition systémique à l'ivacaftor et peut diminuer l'exposition à l'éléxacaftor et au tézacaftor ; une diminution des expositions peut réduire l’efficacité thérapeutique. Utilisation concomitante avec de puissants inducteurs du CYP3A déconseillée.

    Interactions avec les inhibiteurs du CYP3A

    L'utilisation concomitante d'élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (par exemple, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine, clarithromycine, fluconazole, érythromycine) augmente l'exposition systémique d'éléxacaftor, de tézacaftor et d'ivacaftor. Réduisez la posologie d'éléxacaftor/tézacaftor/ivacaftor en cas d'utilisation concomitante avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A.

    Effets oculaires

    Opacités du cristallin oculaire (non congénitales par nature) signalées chez les patients pédiatriques recevant des régimes médicamenteux contenant de l'ivacaftor. Même si d'autres facteurs de risque étaient présents dans certains cas (par exemple, utilisation de corticostéroïdes, exposition aux radiations), un risque possible attribuable au traitement par l'ivacaftor ne peut être exclu. Examens ophtalmologiques de base et de suivi recommandés chez les patients pédiatriques.

    Populations spécifiques

    Grossesse

    Données limitées disponibles concernant l'utilisation de la thérapie combinée élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor ou de ses composants individuels chez les femmes enceintes. Aucune preuve de tératogénicité ou d'effets indésirables sur le développement fœtal n'a été observée chez les animaux recevant de l'éléxacaftor, du tézacaftor ou de l'ivacaftor. Aucune donnée animale n'est disponible avec l'utilisation concomitante d'éléxacaftor, de tézacaftor et d'ivacaftor. Transfert placentaire de composants individuels observé chez les animaux.

    Lactation

    Distribué dans le lait chez le rat ; on ne sait pas s'il est distribué dans le lait maternel. Tenez compte des avantages de l’allaitement maternel sur le plan du développement et sur la santé ainsi que de l’importance clinique du traitement pour la femme avant de décider si elle doit faire preuve de prudence ou interrompre l’allaitement. Effets de l'élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor sur les nourrissons allaités ou la production de lait inconnus.

    Utilisation pédiatrique

    La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans.

    Utilisation gériatrique

    Des essais cliniques ont été effectués n'inclut aucun patient âgé de ≥65 ans.

    Insuffisance hépatique

    Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Surveillez de près les tests de la fonction hépatique.

    Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : exposition accrue ; utiliser avec prudence et à dose réduite après avoir pesé les risques et les avantages du traitement. Surveillez de près les tests de la fonction hépatique. Dans une étude clinique portant sur 11 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), un sujet a développé une élévation de la bilirubine totale et directe > 2 fois la LSN et un sujet a développé une élévation de la bilirubine directe > 4,5 fois la LSN.

    Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : effet sur la pharmacocinétique non étudié, mais augmentation de l'exposition attendue. Utilisation déconseillée.

    Insuffisance rénale

    Insuffisance rénale légère ou modérée : aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

    Insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/minute par 1,73 m2) ou IRT : utiliser avec prudence.

    Dysfonctionnement pulmonaire sévère

    La sécurité et l'efficacité chez 18 patients avec un VEMS initial < 40 % de la valeur prévue recevant une thérapie combinée élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor dans l'une des principales études d'efficacité étaient comparables à la population globale de l'étude.

    Dysfonctionnement pulmonaire sévère.

    p>Effets indésirables courants

    Effets indésirables survenant chez ≥5 % des patients : maux de tête, infection des voies respiratoires supérieures, douleurs abdominales, diarrhée, éruption cutanée, augmentation des concentrations d'ALT, congestion nasale, augmentation des concentrations de CK, augmentation des concentrations d'AST, rhinorrhée, rhinite, grippe, sinusite, augmentation des concentrations de bilirubine.

    Quels autres médicaments affecteront Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

    L'Elexacaftor est un substrat du transport des isoenzymes CYP3A (par exemple CYP3A4, 3A5) et de la glycoprotéine P (P-gp). In vitro, l'éléxacaftor a montré un faible potentiel d'inhibition des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 et P-gp. In vitro, l'éléxacaftor et son métabolite M23 inhibent l'absorption des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 et 1B3.

    Le tézacaftor est un substrat des isoenzymes du CYP3A (par exemple, CYP3A4, 3A5), du transport de la P-gp, protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et OATP1B1. In vitro, le tézacaftor a montré un faible potentiel d'inhibition des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, P-gp, BCRP, transporteur de cations organiques (OCT) 2, transporteur d'anions organiques (OAT) 1 et OAT3.

    L'ivacaftor est un substrat sensible du CYP3A (par exemple, CYP3A4, 3A5). In vitro, l'ivacaftor a montré un potentiel d'inhibition du CYP3A et de la P-gp, et peut également inhiber le CYP2C8 et le CYP2C9.

    Médicaments affectant ou métabolisés par les enzymes microsomales hépatiques

    Des inhibiteurs puissants du CYP3A (par ex. , clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télithromycine, voriconazole) : augmentation possible des expositions à l'élexacaftor, au tézacaftor et à l'ivacaftor. Dosage réduit recommandé. Administrer la dose combinée fixe appropriée d'élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor (sous forme de 2 comprimés combinés fixes) une fois par jour le matin deux fois par semaine (à environ 3 à 4 jours d'intervalle). N'administrez pas la dose du soir d'ivacaftor à entité unique.

    Inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple, fluconazole, érythromycine) : augmentation possible des expositions à l'éléxacaftor, au tézacaftor et à l'ivacaftor. Dosage réduit recommandé. Administrer la dose combinée fixe appropriée d'éléxacaftor/tézacaftor/ivacaftor (sous forme de 2 comprimés combinés fixes) une fois par jour le matin le jour 1 et la dose appropriée d'ivacaftor (administrée sous forme de comprimé à entité unique) une fois par jour le matin le jour 2. ; par la suite, continuez le traitement avec 2 comprimés d'élexacaftor/tezacaftor/ivacaftor et un comprimé d'ivacaftor un jour sur deux. Ne pas administrer la dose du soir d'ivacaftor à entité unique.

    Inducteurs puissants du CYP3A : diminution possible de l'exposition à l'ivacaftor ; diminution de l'exposition à l'éléxacaftor et au tézacaftor attendue. Utilisation concomitante non recommandée.

    Médicaments affectés par le transport de la glycoprotéine P

    Substrats de la P-gp : exposition accrue possible, effet thérapeutique prolongé ou risque accru d'effets indésirables du médicament substrat. Utiliser avec prudence des substrats de la P-gp à index thérapeutique étroit ; surveiller les patients de manière appropriée.

    Médicaments affectés par les polypeptides de transport d'anions organiques 1B1 et 1B3

    Substrats de l'OATP1B1 et 1B3 : exposition accrue possible, effet thérapeutique prolongé ou risque accru d'effets indésirables de le médicament substrat. Utilisez les substrats de ces transporteurs en concomitance avec prudence ; surveiller les patients de manière appropriée.

    Médicaments spécifiques

    Médicament

    Interaction

    Commentaires

    Anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne)

    Diminution possible des expositions à l'éléxacaftor, au tézacaftor et à l'ivacaftor et efficacité réduite de l'éléxacaftor/tezacaftor/ivacaftor

    Utilisation concomitante déconseillée

    Agents antidiabétiques, sulfonylurées (glimépiride, Glipizide, glyburide, natéglinide, répaglinide)

    Expositions accrues possibles au glimépiride, glipizide, glyburide, natéglinide, répaglinide

    Utiliser en concomitance avec prudence et surveiller les patients de manière appropriée

    Antifongiques, azoles (fluconazole, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole)

    Itraconazole : l'utilisation concomitante avec le tézacaftor/ivacaftor entraîne Les ASC du tézacaftor et de l'ivacaftor ont été respectivement multipliées par 4 et 15,6 ; l'utilisation concomitante avec des doses uniques d'éléxacaftor et de tézacaftor a augmenté les ASC de l'éléxacaftor et du tézacaftor de 2,8 et 4 à 4,5 fois, respectivement

    Kétoconazole : l'utilisation concomitante avec une dose unique de 150 mg d'ivacaftor entraîne une augmentation de 8,5 -fois augmenté l'ASC de l'ivacaftor

    Fluconazole : l'utilisation concomitante avec l'ivacaftor entraîne une augmentation de 2,9 fois de l'ASC de l'ivacaftor ; l'utilisation concomitante avec l'éléxacaftor et le tézacaftor peut augmenter les ASC de l'éléxacaftor et du tézacaftor de 1,9 à 2,3 et 2,1 fois, respectivement

    Itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole : une dose réduite d'élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor est recommandée ( Voir Médicaments affectant ou métabolisés par les enzymes microsomales hépatiques sous Interactions.)

    Agents anti-infectieux, macrolides (clarithromycine, érythromycine)

    Augmentation possible des expositions à l'éléxacaftor, au tézacaftor et à l'ivacaftor

    Clarithromycine, érythromycine, télithromycine : dose réduite d'élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor recommandée (voir Médicaments affectant ou métabolisés par les enzymes microsomales hépatiques sous Interactions.)

    Agents antilipémiques, hydroxyméthylglutaryl-CoA (HMG-CoA ) inhibiteurs de la réductase (c.-à-d. statines)

    Exposition possible accrue aux statines

    Utiliser en concomitance avec prudence et surveiller les patients de manière appropriée

    Antimycobactériens (rifabutine, rifampicine)

    Rifabutine : diminution possible des expositions à l'éléxacaftor, au tézacaftor et à l'ivacaftor et réduction de l'efficacité de l'élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor

    Rifampine : diminution de l'exposition à l'ivacaftor de 89 % et diminution de l'exposition à l'éléxacaftor et au tézacaftor également attendue ; possible réduction de l'efficacité de l'éléxacaftor/tézacaftor/ivacaftor

    Utilisation concomitante non recommandée

    Ciprofloxacine

    Aucun effet cliniquement important sur les expositions à l'éléxacaftor, au tézacaftor ou à l'ivacaftor n'est attendu

    Ajustement posologique non nécessaire

    Digoxine

    Exposition accrue à la digoxine ; possible effet thérapeutique prolongé de la digoxine ou risque accru d'effets indésirables associés à la digoxine

    Utiliser en concomitance avec prudence et surveiller de manière appropriée

    Œstrogènes et progestatifs

    Éthinylestradiol et lévonorgestrel : Aucun effet substantiel sur les expositions à l'éthinylestradiol ou au lévonorgestrel

    Contraceptifs hormonaux : l'utilisation concomitante ne devrait pas affecter l'efficacité des contraceptifs hormonaux

    Les contraceptifs hormonaux concomitants peuvent jouer un rôle dans les éruptions cutanées associées au traitement par l'éléxacaftor/tézacaftor/ivacaftor

    Envisager l'interruption du traitement par l'éléxacaftor /tézacaftor/ivacaftor chez les patientes recevant des contraceptifs hormonaux qui développent une éruption cutanée ; une fois l'éruption cutanée résolue, envisager de reprendre l'élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor sans le contraceptif hormonal ; si l'éruption cutanée ne réapparaît pas, envisagez de reprendre la contraception hormonale

    Pamplemousse ou jus de pamplemousse

    Possibilité accrue d'exposition à l'éléxacaftor, au tézacaftor et à l'ivacaftor

    Évitez l'utilisation concomitante

    Immunosuppresseurs (cyclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

    Possibilité d'augmentation de l'exposition aux immunosuppresseurs, d'effet thérapeutique prolongé ou de risque accru d'effets indésirables associés aux immunosuppresseurs

    Utiliser en concomitance avec prudence ; surveiller les patients de manière appropriée

    St. Millepertuis (Hypericum perforatum)

    Diminution possible des expositions à l'éléxacaftor, au tézacaftor et à l'ivacaftor et efficacité réduite de l'élexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

    Utilisation concomitante non recommandée

    Warfarine

    Possibilité d'augmentation de la warfarine exposition

    Surveiller l'INR et ajuster la dose de warfarine si nécessaire

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