Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

Nomes de marcas: Trikafta
Classe de drogas: Agentes Antineoplásicos

Uso de Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

Fibrose Cística

Terapia combinada de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor: Tratamento da fibrose cística em pacientes ≥6 anos de idade que tenham pelo menos uma mUTAção F508del no gene CFTR ou que tenham pelo menos uma mutação no o gene CFTR que responde ao regime de combinação de medicamentos com base em dados in vitro.

Designado como medicamento órfão pela FDA para esse uso.

Se o genótipo do paciente for desconhecido, use o teste de mutação de fibrose cística aprovado pela FDA para cOnfirmar a presença de pelo menos uma mutação F508del ou uma mutação que responde com base em dados in vitro.

Existem diversas terapias aprovadas para suBPOpulações específicas de pacientes com fibrose cística; no entanto, o efeito do tratamento em algumas mutações (por exemplo, F508del homozigoto) é modesto. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor oferece uma nova opção terapêutica para pacientes com mutações não cobertas por outros moduladores CFTR aprovados.

A diretriz pulmonar da Cystic Fibrosis Foundation de 2018 aborda especificamente o uso de moduladores CFTR em pacientes com fibrose cística. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor foi aprovado após a publicação da diretriz e, portanto, não é abordado.

Relacionar drogas

Como usar Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

Geral

Triagem pré-tratamento

  • Obter um exame oftalmológico inicial em pacientes pediátricos.
  • Obter testes de função hepática antes do início da terapia.

    • Monitoramento do paciente

  • Realizar exames oftalmológicos de acompanhamento em pacientes pediátricos.
  • Monitorar os testes de função hepática a cada 3 meses durante o primeiro ano de terapia e anualmente a partir de então.

    • Administração

    Administração Oral

    Administrar por via oral com alimentos que contenham gordura (por exemplo, ovos , queijo, nozes, leite integral, carnes, alimentos preparados com manteiga ou óleos) para aumentar a absorção sistêmica do medicamento.

    Engula os comprimidos inteiros.

    Se for administrada uma dose de elexacaftor/tezacaftor A terapia combinada com /ivacaftor for esquecida por ≤6 horas, a dose deve ser tomada assim que for lembrada e o esquema posológico original deve ser retomado.

    Se uma dose matinal for esquecida por >6 horas, o a dose deve ser tomada o mais rapidamente possível e a dose noturna de ivacaftor de unidade única deve ser omitida; a dose combinada fixa matinal do dia seguinte deve ser tomada no horário regularmente programado.

    Se uma dose noturna de ivacaftor de entidade única for esquecida por >6 horas, a dose noturna deve ser omitida e o A dose combinada fixa da manhã seguinte deve ser tomada no horário regularmente programado.

    Não tome as doses da manhã e da noite ao mesmo tempo.

    Dosagem

    Disponível como um kit que consiste em 4 blisters semanais de 14 comprimidos contendo comprimidos de combinação fixa de elexacaftor 100 mg, tezacaftor 50 mg e ivacaftor 75 mg, embalados com 7 comprimidos contendo 150 mg de ivacaftor de entidade única.

    Também disponível como um kit que consiste em 4 blisters semanais de 14 comprimidos contendo comprimidos de combinação fixa de elexacaftor 50 mg, tezacaftor 25 mg e ivacaftor 37,5 mg, embalados com 7 comprimidos contendo 75 mg de ivacaftor de entidade única.

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    Pacientes Pediátricos

    Fibrose Cística Oral

    Crianças de 6 a <12 anos de idade: A dosagem recomendada é baseada no peso. Para pacientes <30 kg, a dosagem recomendada é elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg (administrado como 2 comprimidos de combinação fixa, cada um contendo elexacaftor 50 mg, tezacaftor 25 mg e ivacaftor 37,5 mg) uma vez ao dia pela manhã e ivacaftor 75 mg (administrado como comprimido de unidade única) uma vez ao dia à noite com aproximadamente 12 horas de intervalo. Para pacientes ≥30 kg, a dosagem recomendada é a mesma para crianças ≥12 anos de idade e adultos.

    Crianças ≥12 anos de idade: Elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg (administrado como 2 comprimidos de combinação fixa, cada um contendo elexacaftor 100 mg, tezacaftor 50 mg e ivacaftor 75 mg) uma vez ao dia pela manhã e ivacaftor 150 mg (administrado como comprimido de entidade única) uma vez ao dia à noite com aproximadamente 12 horas de intervalo.

    É necessário ajuste posológico quando usado concomitantemente com inibidores moderados ou fortes do CYP3A. (Consulte Medicamentos que afetam ou são metabolizados por enzimas microssomais hepáticas em Interações.)

    Adultos

    Fibrose cística Oral

    Elexacaftor 200 mg/tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg (administrado como 2 combinações fixas comprimidos, cada um contendo elexacaftor 100 mg, tezacaftor 50 mg e ivacaftor 75 mg) uma vez ao dia pela manhã e ivacaftor 150 mg (administrado como comprimido de entidade única) uma vez ao dia à noite com aproximadamente 12 horas de intervalo.

    É necessário ajuste posológico quando usado concomitantemente com inibidores moderados ou fortes do CYP3A. (Consulte Medicamentos que afetam ou são metabolizados por enzimas microssomais hepáticas em Interações.)

    Populações especiais

    Insuficiência hepática

    Insuficiência hepática leve (classe A de Child-Pugh): Não é necessário ajuste de dose.

    Compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh): Use com cautela em uma dosagem reduzida de 2 comprimidos de combinação fixa pela manhã no dia 1 e um comprimido de combinação fixa no dia 1. manhã no dia 2; continuar a administração com 2 comprimidos de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor e um comprimido de ivacaftor em dias alternados pela manhã. Não administre a dose noturna de ivacaftor nesses pacientes.

    Compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh): uso não recomendado.

    Compromisso renal

    Compromisso renal leve a moderado: Não é necessário ajuste de dose.

    Compromisso renal grave (TFGe <30 mL/minuto por 1,73 m2) ou doença renal em estágio terminal (DRT): Recomenda-se cautela.

    Pacientes geriátricos

    Nenhuma recomendação específica de dosagem neste momento.

    Avisos

    Contra-indicações
  • O fabricante declara que não há nenhuma conhecida.
    • Avisos/Precauções

    Efeitos hepáticos

    Reportadas concentrações elevadas de aminotransferase (ALT ou AST) e bilirrubina.

    Avalie as concentrações séricas de ALT, AST e bilirrubina antes do início da terapia, a cada 3 meses durante o primeiro ano de terapia e, a partir de então, anualmente. Em pacientes com histórico de doença hepatobiliar ou elevações nos testes de função hepática, considere monitoramento mais frequente.

    Interromper a terapia em pacientes com elevações de ALT ou AST >5 vezes o LSN ou naqueles com elevações de ALT ou AST >3 vezes o LSN quando associado a concentrações elevadas de bilirrubina >2 vezes o LSN; monitore os pacientes de perto até que as anormalidades sejam resolvidas. Após a resolução das elevações nos testes de função hepática, considere os benefícios e riscos de retomar a terapia.

    Interações com indutores do CYP3A

    O uso concomitante de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor e indutores potentes do CYP3A (por exemplo, rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, erva de São João [Hypericum perforatum]) diminui substancialmente exposição sistémica ao ivacaftor e pode diminuir a exposição ao elexacaftor e ao tezacaftor; exposições diminuídas podem reduzir a eficácia terapêutica. O uso concomitante com indutores potentes do CYP3A não é recomendado.

    Interações com inibidores do CYP3A

    O uso concomitante de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor e inibidores fortes ou moderados do CYP3A (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina, claritromicina, fluconazol, eritromicina) aumenta a exposição sistêmica de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Reduza a dosagem de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor quando usado concomitantemente com inibidores moderados ou fortes do CYP3A.

    Efeitos oculares

    Opacidades do cristalino ocular (não de natureza congênita) relatadas em pacientes pediátricos recebendo regimes medicamentosos contendo ivacaftor. Embora outros factores de risco estivessem presentes em alguns casos (por exemplo, utilização de corticosteróides, exposição à radiação), não pode ser excluído o possível risco atribuível à terapêutica com ivacaftor. Exames oftalmológicos iniciais e de acompanhamento recomendados em pacientes pediátricos.

    Populações Específicas

    Gravidez

    Dados disponíveis limitados relativamente à utilização da terapêutica combinada elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor ou dos seus componentes individuais em mulheres grávidas. Evidência de teratogenicidade ou efeitos adversos no desenvolvimento fetal não observada em animais recebendo elexacaftor, tezacaftor ou ivacaftor. Não existem dados disponíveis em animais com o uso concomitante de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Transferência placentária de componentes individuais observada em animais.

    Lactação

    Distribuído no leite em ratos; não se sabe se é distribuído no leite humano. Considere os benefícios da amamentação para o desenvolvimento e a saúde e a importância clínica da terapia para a mulher ao decidir se deve ter cautela ou interromper a amamentação. Efeitos de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor em lactentes ou na produção de leite desconhecidos.

    Uso pediátrico

    Segurança e eficácia não estabelecidas em pacientes pediátricos <6 anos de idade.

    Uso geriátrico

    Ensaios clínicos fizeram não inclui nenhum paciente com idade ≥65 anos.

    Compromisso hepático

    Compromisso hepático leve (classe A de Child-Pugh): Não é necessário ajuste de dose. Monitore atentamente os testes de função hepática.

    Compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh): Exposição aumentada; use com cautela e em dosagem reduzida após pesar os riscos e benefícios da terapia. Monitore de perto os testes de função hepática. Em um estudo clínico com 11 indivíduos com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh), um indivíduo desenvolveu elevações de bilirrubina total e direta >2 vezes o LSN e um indivíduo desenvolveu elevação de bilirrubina direta >4,5 vezes o LSN.

    Compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh): Efeito na farmacocinética não estudado, mas é esperado aumento da exposição. Uso não recomendado.

    Insuficiência Renal

    Compromisso renal leve ou moderado: Não é necessário ajuste de dose.

    Compromisso renal grave (TFGe <30 mL/minuto por 1,73 m2) ou DRT: Usar com cautela.

    Disfunção pulmonar grave

    A segurança e eficácia em 18 pacientes com VEF1 basal <40% do previsto recebendo terapia combinada de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor em um dos principais estudos de eficácia foi comparável à população geral do estudo.Efeitos adversos comuns

    Efeitos adversos que ocorrem em ≥5% dos pacientes: dor de cabeça, infecção do trato respiratório superior, dor abdominal, diarreia, erupção cutânea, aumento das concentrações de ALT, congestão nasal, aumento das concentrações de CK, aumento das concentrações de AST, rinorréia, rinite, gripe, sinusite, aumento das concentrações de bilirrubina.

    Que outras drogas afetarão Elexacaftor, Tezacaftor, And Ivacaftor

    Elexacaftor é um substrato das isoenzimas CYP3A (por exemplo, CYP3A4, 3A5) e do transporte da glicoproteína P (gp-P). In vitro, o elexacaftor demonstrou baixo potencial para inibir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 e P-gp. In vitro, o elexacaftor e seu metabólito M23 inibem a captação do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) 1B1 e 1B3.

    Tezacaftor é um substrato das isoenzimas CYP3A (por exemplo, CYP3A4, 3A5), transporte P-gp, proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e OATP1B1. In vitro, o tezacaftor demonstrou baixo potencial para inibir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, P-gp, BCRP, transportador de cátions orgânicos (OCT) 2, transportador de ânions orgânicos (OAT) 1 e OAT3.

    Ivacaftor é um substrato sensível do CYP3A (por exemplo, CYP3A4, 3A5). In vitro, o ivacaftor demonstrou potencial para inibir o CYP3A e a P-gp, e também pode inibir o CYP2C8 e o CYP2C9. , claritromicina, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina, voriconazol): Possível aumento da exposição ao elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Dosagem reduzida recomendada. Administre a dose combinada fixa apropriada de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (como 2 comprimidos de combinação fixa) uma vez ao dia pela manhã, duas vezes por semana (com aproximadamente 3–4 dias de intervalo). Não administre a dose noturna de ivacaftor de entidade única.

    Inibidores moderados do CYP3A (por exemplo, fluconazol, eritromicina): Possível aumento da exposição ao elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor. Dosagem reduzida recomendada. Administrar a dose combinada fixa apropriada de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (como 2 comprimidos de combinação fixa) uma vez ao dia pela manhã no dia 1 e a dose apropriada de ivacaftor (administrada como um comprimido de entidade única) uma vez ao dia pela manhã no dia 2 ; depois disso, continue a dosagem com 2 comprimidos de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor e um comprimido de ivacaftor em dias alternados. Não administre a dose noturna de ivacaftor de entidade única.

    Indutores fortes do CYP3A: Possível diminuição da exposição ao ivacaftor; é esperada uma diminuição da exposição ao elexacaftor e ao tezacaftor. O uso concomitante não é recomendado.

    Medicamentos afetados pelo transporte da glicoproteína-P

    Substratos da gp-P: Possível exposição aumentada, efeito terapêutico prolongado ou risco aumentado de efeitos adversos do medicamento substrato. Utilizar substratos P-gp com índice terapêutico estreito concomitantemente com cautela; monitorar os pacientes adequadamente.

    Medicamentos afetados pelos polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos 1B1 e 1B3

    Substratos de OATP1B1 e 1B3: Possível exposição aumentada, efeito terapêutico prolongado ou risco aumentado de efeitos adversos de o medicamento substrato. Utilizar substratos desses transportadores concomitantemente com cautela; monitorar os pacientes adequadamente.

    Medicamentos Específicos

    Medicamentos

    Interação

    Comentários

    Anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína)

    Possível diminuição da exposição ao elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor e redução da eficácia do elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

    Uso concomitante não recomendado

    Agentes antidiabéticos, sulfonilureias (glimepirida, glipizida, gliburida, nateglinida, repaglinida)

    Possíveis exposições aumentadas de glimepirida, glipizida, gliburida, nateglinida, repaglinida

    Use concomitantemente com cautela e monitore os pacientes adequadamente

    Antifúngicos, azóis (fluconazol, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol)

    Itraconazol: O uso concomitante com tezacaftor/ivacaftor resulta em AUCs de tezacaftor e ivacaftor aumentadas em 4 e 15,6 vezes, respetivamente; o uso concomitante com doses únicas de elexacaftor e tezacaftor aumentou as AUCs de elexacaftor e tezacaftor em 2,8 e 4 a 4,5 vezes, respectivamente

    Cetoconazol: O uso concomitante com uma dose única de 150 mg de ivacaftor resulta em 8,5 - vezes maior AUC do ivacaftor

    Fluconazol: O uso concomitante com ivacaftor resulta num aumento de 2,9 vezes na AUC do ivacaftor; o uso concomitante com elexacaftor e tezacaftor pode aumentar as AUCs de elexacaftor e tezacaftor em 1,9 a 2,3 e 2,1 vezes, respectivamente

    Itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol: dose reduzida de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor recomendada ( Consulte Medicamentos que afetam ou são metabolizados por enzimas microssomais hepáticas em Interações.)

    Agentes anti-infecciosos, macrolídeos (claritromicina, eritromicina)

    Possível aumento da exposição ao elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor

    Claritromicina, eritromicina, telitromicina: dose reduzida de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor recomendada (consulte Medicamentos que afetam ou são metabolizados por enzimas microssomais hepáticas em Interações.)

    Agentes antilipêmicos, hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA ) inibidores da redutase (ou seja, estatinas)

    Possível aumento da exposição às estatinas

    Usar concomitantemente com cautela e monitorar os pacientes adequadamente

    Antimicobacterianos (rifabutina, rifampicina)

    Rifabutina: Possível diminuição das exposições ao elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor e redução da eficácia do elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

    Rifampicina: Diminuição da exposição ao ivacaftor em 89%, e também é esperada diminuição da exposição ao elexacaftor e ao tezacaftor; possível redução da eficácia de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

    Uso concomitante não recomendado

    Ciprofloxacina

    Não é esperado nenhum efeito clinicamente importante nas exposições a elexacaftor, tezacaftor ou ivacaftor

    Não é necessário ajuste posológico

    Digoxina

    Aumento da exposição à digoxina; possível efeito terapêutico prolongado da digoxina ou risco aumentado de efeitos adversos associados à digoxina

    Usar concomitantemente com cautela e monitorar adequadamente

    Estrogênios e progestágenos

    Etinilestradiol e levonorgestrel : Nenhum efeito substancial nas exposições de etinilestradiol ou levonorgestrel

    Contraceptivos hormonais: não se espera que o uso concomitante afete a eficácia dos contraceptivos hormonais

    Os contraceptivos hormonais concomitantes podem desempenhar um papel na erupção cutânea associada à terapia com elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

    Considerar a interrupção do elexacaftor /tezacaftor/ivacaftor em pacientes recebendo contraceptivos hormonais que desenvolvem erupção cutânea; uma vez resolvida a erupção cutânea, considerar retomar elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor sem o contracetivo hormonal; se a erupção cutânea não ocorrer novamente, considere retomar o contraceptivo hormonal

    Toranja ou suco de toranja

    Possível aumento da exposição ao elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor

    Evite o uso concomitante

    Imunossupressores (ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus)

    Possíveis exposições aumentadas a imunossupressores, efeito terapêutico prolongado ou risco aumentado de efeitos adversos associados a imunossupressores

    Usar concomitantemente com cautela ; monitorar os pacientes adequadamente

    St. Erva de São João (Hypericum perforatum)

    Possível diminuição das exposições ao elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor e redução da eficácia de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

    Uso concomitante não recomendado

    Varfarina

    Possível aumento da varfarina exposição

    Monitore o INR e ajuste a dose de varfarina, se necessário

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