Entrectinib (Systemic)

Nomes de marcas: Rozlytrek
Classe de drogas: Agentes Antineoplásicos

Uso de Entrectinib (Systemic)

Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células (NSCLC)

Tratamento de NSCLC metastático ROS-1 positivo (com base em uma taxa de resposta objetiva de 78% em uma coorte de pacientes com ROS-1 positivo localmente NSCLC avançado ou metastático).

Designado medicamento órfão pela FDA para tratamento de NSCLC positivo para TrkA, positivo para TrkB, positivo para TrkC, positivo para ROS-1 e positivo para ALK.

Confirmação de ROS -1 fusão por um teste aprovado pela FDA é necessária antes do início da terapia. Em estudos clínicos, a presença da fusão ROS-1 foi determinada por hibridização fluorescente in situ (FISH) ou sequenciamento de próxima geração (NGS).

Tumores sólidos com fusão genética do receptor neurotrófico tirosina quinase (NTRK)

Tratamento de tumores sólidos que abrigam uma fusão genética NTRK (sem uma mutação adquirida conhecida para resistência) em pacientes que têm doença metastática ou que podem apresentar morbidade grave após ressecção cirúrgica e cuja doença progrediu após terapia anterior ou aqueles que não são candidatos a outras opções de tratamento.

Aprovação acelerada com base na taxa de resposta objetiva e na duração da resposta. A aprovação contínua pode depender da verificação e descrição do benefício clínico em estudos confirmatórios.

Designado como medicamento órfão pela FDA para o tratamento de tumores sólidos que abrigam a fusão do gene NTRK.

Confirmação da fusão do gene NTRK.

Confirmação da fusão do gene NTRK com um teste aprovado pela FDA é necessário antes do início da terapia. Em estudos clínicos, a presença do estado de fusão NTRK foi determinada por NGS ou outros testes baseados em ácidos nucleicos.

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Como usar Entrectinib (Systemic)

Geral

Triagem pré-tratamento

  • Confirme a presença da fusão ROS-1 com um teste aprovado pela FDA em pacientes com NSCLC metastático antes do início da terapia.
  • Confirme a presença da fusão NTRK com um teste da FDA- teste aprovado antes do início da terapia para o tratamento de tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos.
  • FEVE em pacientes com sintomas ou fatores de risco conhecidos para insuficiência cardíaca.
  • Níveis séricos de ácido úrico.
  • Intervalo QT e concentrações séricas de eletrólitos.
  • Verificar estado de gravidez em mulheres com potencial reprodutivo.

    • Monitoramento de pacientes

  • Monitorar sinais e sintomas de insuficiência cardíaca (por exemplo, dispneia , edema).
  • Monitore os testes de função hepática (por exemplo, ALT, AST) a cada 2 semanas durante o primeiro mês de terapia, mensalmente a partir de então e conforme indicação clínica.

  • Avalie os níveis séricos de ácido úrico periodicamente durante a terapia.
  • Monitore sinais e sintomas de hiperuricemia.
  • Monitore o intervalo QT e as concentrações séricas de eletrólitos periodicamente durante a terapia. Pode ser necessária monitorização mais frequente em doentes com prolongamento do intervalo QTc preexistente ou factores de risco para o desenvolvimento de prolongamento do intervalo QTc (por exemplo, síndrome do QT longo, bradiarritmia clinicamente importante, insuficiência cardíaca grave ou não controlada, anomalias electrolíticas, uso concomitante de medicamentos conhecidos por prolongar Intervalo QT).

    • Precauções de dispensação e administração

  • Com base no Instituto de Práticas Seguras de Medicamentos (ISMP), o entrectinib é um medicamento de alto risco que apresenta um risco elevado de causar danos significativos ao paciente quando usado erroneamente.

    • Administração

    Administração Oral

    Administrar por via oral uma vez ao dia, independentemente da alimentação.

    Engula as cápsulas inteiras; não abra, esmague, mastigue ou dissolva.

    Dosagem

    Pacientes Pediátricos

    Tumores Sólidos com NTRK Fusion Oral

    Adolescentes ≥12 anos de idade com superfície corporal área (BSA) >1,5 m2: 600 mg uma vez ao dia. Se o uso concomitante com inibidores moderados ou potentes do CYP3A não puder ser evitado, ajuste a dose de entrectinib.

    Adolescentes ≥12 anos de idade com ASC de 1,11–1,5 m2: 500 mg uma vez ao dia.

    Adolescentes ≥12 anos de idade com ASC de 0,91–1,1 m2: 400 mg uma vez diariamente.

    Continue a terapia até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

    Modificação da dosagem por toxicidade Oral

    A interrupção temporária da terapia, a redução da dose e/ou a descontinuação permanente do medicamento podem ser necessárias ( ver Tabela 2). Quando a modificação da dose for necessária em pacientes pediátricos, reduza a dose de entrectinibe conforme descrito.

    Tabela 1: Redução de dose para toxicidade de entrectinibe em pacientes pediátricos

    Nível de redução de dose

    Dosagem recomendada em pacientes pediátricos ≥12 anos de idade com ASC >1,5 m2

    Dosagem recomendada em pacientes pediátricos ≥12 anos de idade com ASC 1,11 a 1,5 m2

    Dosagem recomendada em pacientes pediátricos ≥12 anos de idade com ASC 0,91 a 1,1 m2

    Redução da primeira dose

    400 mg uma vez ao dia

    400 mg uma vez ao dia

    300 mg uma vez ao dia

    Segunda redução da dose

    200 mg uma vez ao dia

    200 mg uma vez ao dia

    200 mg uma vez ao dia

    Modificações subsequentes

    Descontinuar permanentemente a terapia

    Descontinuar permanentemente a terapia

    Descontinuar permanentemente a terapia

    Se ocorrer uma reação adversa, modifique o tratamento adequadamente (ver Tabela 2).

    Tabela 2. Modificação de dosagem para toxicidade entre entrectinibe

    Reação adversa e gravidade

    Modificação

    Insuficiência Cardíaca

    Grau 2 ou 3

    Suspender a terapia; quando a toxicidade passar para grau 1 ou menos, retomar com dosagem reduzida

    Grau 4

    Descontinuar permanentemente a terapia

    Efeitos no SNC

    Grau 2 (intolerável)

    Suspender a terapia; quando a toxicidade retornar ao valor basal ou grau 1 ou menos, retomar com a mesma dosagem ou dose reduzida

    Grau 3

    Suspender a terapia; quando a toxicidade retornar ao valor basal ou grau 1 ou menos, retomar com dosagem reduzida

    Grau 4

    Descontinuar permanentemente a terapia

    Hepatotoxicidade

    Grau 3

    Suspender a terapia. Se a toxicidade retornar ao valor basal ou grau 1 ou menos dentro de 4 semanas, retomar com a mesma dosagem; se a toxicidade não desaparecer dentro de 4 semanas, descontinuar permanentemente a terapia

    Retomar com uma dose reduzida para eventos recorrentes de grau 3 que desaparecem dentro de 4 semanas

    Grau 4

    Suspenda a terapia. Se a toxicidade retornar ao valor basal ou grau 1 ou menos dentro de 4 semanas, retomar com dosagem reduzida; se a toxicidade não desaparecer dentro de 4 semanas, descontinuar permanentemente a terapia

    Descontinuar permanentemente a terapia para eventos recorrentes de grau 4

    Concentrações elevadas de ALT ou AST >3 vezes o LSN com concentrações concomitantes de bilirrubina total > 1,5 vezes o LSN na ausência de colestase ou hemólise

    Descontinuar permanentemente a terapia

    Hiperuricemia

    Sintomático

    Suspender a terapia e iniciar terapia para redução de urato; quando a toxicidade melhorar, retomar a dosagem igual ou reduzida

    Grau 4

    Suspender a terapia e iniciar terapia para redução de urato; quando a toxicidade melhorar, retomar a dosagem igual ou reduzida

    Prolongamento do intervalo QT

    Intervalo QTc >500 mseg

    Se outra etiologia de prolongamento do intervalo QT está presente: suspender a terapia e corrigir outras causas de prolongamento do intervalo QT; retomar a mesma dosagem quando a toxicidade retornar ao valor basal

    Se nenhuma outra etiologia de prolongamento do intervalo QT estiver presente: suspender a terapia; retomar com dosagem reduzida quando a toxicidade retornar aos valores basais

    Torsades de pointes, taquicardia ventricular polimórfica ou sinais e/ou sintomas de arritmia grave

    Descontinuar permanentemente a terapia

    Distúrbios visuais

    Novos sintomas visuais, incluindo alterações que interferem nas atividades da vida diária

    Suspender a terapia; quando a toxicidade melhorar ou estabilizar, retomar a dosagem igual ou reduzida

    Grau 2 ou superior

    Suspender a terapia; quando a toxicidade melhorar ou estabilizar, retomar a dosagem igual ou reduzida

    Toxicidade hematológica

    Anemia ou neutropenia grau 3 ou 4

    Reter terapia; quando a toxicidade melhorar para grau 2 ou menos, retomar a dosagem igual ou reduzida

    Outra toxicidade

    Grau 3 ou 4 (clinicamente significativo)

    Suspender a terapia; se a toxicidade retornar ao valor basal ou grau 1 dentro de 4 semanas, retomar com a mesma dosagem ou com dosagem reduzida; se a toxicidade não desaparecer dentro de 4 semanas, descontinuar permanentemente a terapia

    Descontinuar permanentemente para eventos recorrentes de grau 4

    Adultos

    NSCLC Oral

    600 mg uma vez ao dia. Continue a terapia até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

    Se o uso concomitante com inibidores moderados ou potentes do CYP3A não puder ser evitado, ajuste a dose de entrectinib.

    Tumores Sólidos com NTRK Fusion Oral

    600 mg uma vez por dia. Continue a terapia até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

    Se o uso concomitante com inibidores moderados ou potentes do CYP3A não puder ser evitado, ajuste a dosagem de entrectinib.

    Modificação de dosagem para toxicidade Oral

    Interrupção temporária de terapia, redução da dose e/ou descontinuação permanente do medicamento podem ser necessárias. As recomendações para modificação da dose devido à toxicidade em pacientes pediátricos também se aplicam aos adultos (ver Tabela 2). Quando a modificação da dose for necessária em adultos, reduza a dose de entrectinib conforme descrito na Tabela 3.

    Tabela 3. Redução da dose para toxicidade entre entrectinib em adultos.1

    Nível de redução da dose

    Dose recomendada

    Redução da primeira dose

    400 mg uma vez ao dia

    Segunda redução da dose

    200 mg uma vez ao dia

    Modificação subsequente

    Descontinuar permanentemente o entrectinibe

    Populações Especiais

    Insuficiência Hepática

    Insuficiência hepática leve (concentração de bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o LSN): Não é necessário ajuste de dose.

    Insuficiência Renal

    Compromisso renal leve ou moderado (Clcr 30 a <90 mL/minuto): Não é necessário ajuste posológico.

    Pacientes geriátricos

    Não há recomendações posológicas específicas.

    Avisos

    Contra-indicações
  • O fabricante declara que não há nenhuma conhecida.
    • Avisos/Precauções

    Insuficiência Cardíaca

    Insuficiência cardíaca relatada; o tempo médio para início é de 2 meses. Resolve em 75% dos pacientes após o início do tratamento apropriado para insuficiência cardíaca e interrupção ou descontinuação do medicamento.

    Avaliar a FEVE antes do início da terapia em pacientes com sintomas ou fatores de risco conhecidos para insuficiência cardíaca. Monitore sinais e sintomas de insuficiência cardíaca (por exemplo, dispnéia, edema). Para pacientes com miocardite com ou sem fração de ejeção diminuída, o diagnóstico pode exigir ressonância magnética (RM) ou biópsia cardíaca. Se ocorrer novo início ou agravamento da insuficiência cardíaca, interromper a terapia, iniciar a terapia apropriada para insuficiência cardíaca e reavaliar a FEVE; pode ser necessária redução da dose ou descontinuação permanente da terapia. e

    Efeitos no SNC

    Entrectinib pode causar uma variedade de efeitos adversos no SNC, incluindo comprometimento cognitivo, transtorno de humor, tontura e distúrbios do sono.

    Informe os pacientes e seus cuidadores sobre o risco de efeitos adversos no SNC. Aconselhe os pacientes a não dirigir ou operar máquinas perigosas se apresentarem efeitos adversos no SNC. Se ocorrerem efeitos adversos no SNC, pode ser necessária a interrupção da terapia, redução da dose ou descontinuação permanente da terapia.

    Fraturas

    Fraturas, envolvendo principalmente a extremidade inferior (por exemplo, quadril, fêmur ou diáfise da tíbia) relatadas. Às vezes associada a trauma (por exemplo, queda) em adultos e a trauma mínimo ou nenhum trauma em pacientes pediátricos. Anormalidades radiográficas potencialmente indicando metástases ósseas relatadas em alguns pacientes.

    Avalie imediatamente os pacientes com sinais ou sintomas de fratura (por exemplo, dor, alterações na mobilidade, deformidade). O efeito na cicatrização de fraturas conhecidas ou no risco de fratura a longo prazo é desconhecido.

    Hepatotoxicidade

    Hepatotoxicidade relatada; o tempo médio para o início de concentrações elevadas de AST ou ALT é de 2 semanas.

    Monitore os testes de função hepática (por exemplo, ALT, AST), a cada 2 semanas durante o primeiro mês de terapia, mensalmente a partir de então e conforme indicação clínica . Se ocorrer hepatotoxicidade, pode ser necessária a interrupção da terapia, redução da dose ou descontinuação permanente da terapia.

    Hiperuricemia

    Relatada hiperuricemia, às vezes sintomática. A hiperuricemia de grau 4 (associada à síndrome de lise tumoral) resultou na morte de um paciente.

    Avalie os níveis séricos de ácido úrico antes de iniciar o entrectinibe e depois periodicamente durante a terapia. Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de hiperuricemia. Em pacientes que apresentem sinais ou sintomas de hiperuricemia, inicie a terapia redutora de urato conforme indicação clínica e interrompa a terapia com entrectinibe; redução da dose pode ser necessária.

    Prolongamento do intervalo QT

    Prolongamento do intervalo QTc relatado.

    Monitore o intervalo QT e as concentrações de eletrólitos no início do estudo e periodicamente durante a terapia. Pode ser necessária monitorização mais frequente em doentes com prolongamento do intervalo QTc preexistente ou factores de risco para o desenvolvimento de prolongamento do intervalo QTc (por exemplo, síndrome do QT longo, bradiarritmia clinicamente importante, insuficiência cardíaca grave ou não controlada, anomalias electrolíticas, uso concomitante de medicamentos conhecidos por prolongar intervalo QT). Se ocorrer prolongamento do intervalo QTc, pode ser necessária a interrupção temporária da terapia com entrectinibe, redução da dose ou descontinuação permanente da terapia.

    Distúrbios visuais

    Distúrbios visuais (ou seja, visão turva, fotofobia, diplopia, deficiência visual, fotopsia, catarata, moscas volantes) foram relatados.

    Em pacientes que relatam novos sintomas visuais , incluindo alterações que interfiram nas atividades da vida diária, interromper temporariamente a terapia com entrectinibe e realizar uma avaliação oftalmológica conforme clinicamente apropriado; redução da dose pode ser necessária.

    Morbidade e mortalidade fetal/neonatal

    Pode causar danos fetais. Teratogenicidade e toxicidade embriofetal (ou seja, redução do peso fetal, redução da ossificação esquelética) demonstradas em animais.

    Relatos da literatura em indivíduos com mutações congênitas na via do receptor de tropomiosina quinase (Trk) sugerem que a diminuição da sinalização mediada por Trk pode ser associada à obesidade, atrasos no desenvolvimento, comprometimento cognitivo, insensibilidade à dor e anidrose.

    Evite a gravidez durante a terapia. Realize um teste de gravidez antes de iniciar o entrectinibe em mulheres com potencial reprodutivo. Mulheres com potencial reprodutivo devem usar métodos contraceptivos eficazes enquanto recebem o medicamento e por ≥5 semanas após a última dose. Os homens que são parceiros dessas mulheres devem usar métodos contraceptivos eficazes enquanto recebem o medicamento e por 3 meses após a última dose. Se usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar, informe a paciente sobre o potencial risco fetal.

    Populações Específicas

    Gravidez

    Pode causar danos fetais.

    Lactação

    Não se sabe se o entrectinib ou os seus metabolitos são distribuídos no leite humano ou afectam a produção de leite ou os lactentes.

    Interrompa a amamentação durante a terapia e por 1 semana após a última dose.

    Uso pediátrico

    Segurança e eficácia não estabelecidas em pacientes pediátricos com CPNPC.

    Segurança e eficácia em pacientes pediátricos ≥12 anos de idade com tumores sólidos que abrigam a fusão do gene NTRK são apoiados pela extrapolação de dados de 3 estudos não comparativos em adultos e dados de segurança limitados em 30 pacientes pediátricos. Neutropenia de grau 3 ou 4, fraturas, ganho de peso, trombocitopenia, linfopenia, elevações nas concentrações de γ-glutamiltransferase (GGT, γ-glutamiltranspeptidase, GGTP) e infecção relacionada ao dispositivo ocorreram com mais frequência em pacientes pediátricos em comparação com adultos.

    Uso geriátrico

    Experiência insuficiente em pacientes com ≥65 anos de idade para determinar se a eficácia e a segurança são semelhantes às dos adultos mais jovens.

    Insuficiência hepática

    Insuficiência hepática leve (concentração de bilirrubina total ≤1,5 vezes o LSN): Nenhum efeito clinicamente importante na farmacocinética.

    Efeito da insuficiência hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 – 3 vezes o LSN com qualquer aspartatoaminotransferase) ou insuficiência hepática grave (bilirrubina total >3 vezes o LSN com qualquer aspartato aminotransferase) na farmacocinética não estabelecida.

    Considere o perfil de risco/benefício em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave. Monitore com mais frequência as reações adversas nesses pacientes, pois eles podem apresentar risco aumentado de reações adversas.

    Insuficiência Renal

    Compromisso renal leve a moderado (Clcr 30 a <90 mL/minuto): Nenhum efeito clinicamente importante sobre farmacocinética.

    Efeito da insuficiência renal grave (Clcr <30 mL/minuto) na farmacocinética não estabelecido.

    Efeitos adversos comuns

    Efeitos adversos (≥20%): fadiga, constipação, disgeusia, edema, tontura, diarreia, náusea, disestesia, dispneia, mialgia, comprometimento cognitivo, aumento de peso, tosse , vômitos, pirexia, artralgia e distúrbios de visão.

    Que outras drogas afetarão Entrectinib (Systemic)

    Metabolizado principalmente pelo CYP3A4 para formar M5 (principal metabólito ativo) e, em menor extensão, pelas isoenzimas CYP 2C9 e 1C19.

    Entrectinib não é um substrato da glicoproteína P (P-gp) ou proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), mas M5 é um substrato tanto da gp-P quanto da BCRP.

    Nem o entrectinibe nem o M5 são substratos da proteína de transporte de ânions orgânicos (OATP) 1B1 ou 1B3.

    Medicamentos e alimentos que afetam as enzimas microssomais hepáticas

    Inibidores potentes do CYP3A: Possível aumento da exposição sistêmica e aumento da toxicidade do entrectinib. Evite o uso concomitante. Se o uso concomitante não puder ser evitado em pacientes adultos e pediátricos ≥12 anos de idade com ASC >1,5 m2, reduza a dose de entrectinibe para 100 mg uma vez ao dia. Quando o uso concomitante do inibidor potente do CYP3A for descontinuado, retorne a dosagem de entrectinibe (após 3-5 meias-vidas de eliminação do inibidor do CYP3A) para a dosagem usada antes do início do inibidor potente do CYP3A.

    Inibidores moderados de CYP3A CYP3A: Possível aumento da exposição sistémica e aumento da toxicidade do entrectinib. Evite o uso concomitante. Se o uso concomitante não puder ser evitado em pacientes adultos e pediátricos ≥12 anos de idade com ASC >1,5 m2, reduza a dose de entrectinibe para 200 mg uma vez ao dia. Quando o uso concomitante do inibidor moderado do CYP3A for descontinuado, retorne a dosagem de entrectinibe (após 3–5 meias-vidas de eliminação do inibidor do CYP3A) para a dosagem usada antes do início do inibidor moderado do CYP3A.

    Indutores do CYP3A. : Possível diminuição da exposição sistémica e diminuição da eficácia terapêutica do entrectinib. Evite o uso concomitante.

    Medicamentos que prolongam o intervalo QT

    Como o entrectinibe tem sido associado ao prolongamento do intervalo QT, evite o uso concomitante com outros medicamentos com potencial conhecido para prolongar o intervalo QT.

    Medicamentos e alimentos específicos

    Droga ou alimento

    Interação

    Comentários

    Digoxina

    As concentrações máximas de digoxina e a AUC aumentaram 28 e 18%, respectivamente

    Efavirenz

    É esperada uma diminuição da exposição sistémica de entrectinib

    Evitar o uso concomitante

    Eritromicina

    É esperado aumento da exposição sistêmica de entrectinib

    Evitar o uso concomitante; se o uso concomitante não puder ser evitado em pacientes adultos e pediátricos ≥12 anos de idade com ASC >1,5 m2, reduzir a dose de entrectinibe para 200 mg uma vez ao dia

    Quando a eritromicina for descontinuada, retornar a dose de entrectinibe (após 3–5 meia-vida de eliminação da eritromicina) até a dosagem anterior

    Suco de toranja

    Possível aumento da exposição sistêmica de entrectinibe

    Evite o uso concomitante

    Itraconazol

    Aumento da concentração plasmática máxima e da AUC de entrectinibe em 1,7 e 6 vezes, respectivamente

    Evitar o uso concomitante; se o uso concomitante não puder ser evitado em pacientes adultos e pediátricos ≥12 anos de idade com ASC >1,5 m2, reduza a dose de entrectinibe para 100 mg uma vez ao dia

    Quando o itraconazol for descontinuado, retorne a dose de entrectinibe (após 3–5 meia-vida de eliminação do itraconazol) até a dosagem anterior

    Lansoprazol

    As concentrações máximas de entrectinibe e a AUC diminuíram em 23 e 25%, respectivamente

    Midazolam

    As concentrações máximas de midazolam diminuíram 21% e a AUC aumentou 50%

    Rifampicina

    As concentrações máximas de entrectinibe e a AUC diminuíram em 56 e 77%, respectivamente

    Evite o uso concomitante

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