Etranacogene Dezaparvovec

주입 반응

과민 반응 및 아나필락시스를 포함한 주입 반응이 발생할 수 있습니다. 증상으로는 가슴 답답함, 두통, 복통, 현기증, 독감과 유사한 증상, 떨림, 홍조, 발진, 고혈압 등이 있습니다. 주입 기간 내내 그리고 주입 종료 후 최소 3시간 동안 주입 반응의 징후나 증상이 있는지 환자를 면밀히 모니터링하십시오. 500mL/시간보다 빠른 속도로 제품을 주입하지 마십시오.

투여 중 주입 반응이 발생할 경우 주입 속도가 느려지거나 중단될 수 있습니다. 주입을 중단한 경우 주입 반응이 해결되면 더 느린 속도로 다시 시작하십시오. 주입 반응 관리를 위해 코르티코스테로이드 또는 항히스타민제 치료를 고려하십시오.

간독성

간 지향 AAV 벡터의 IV 투여는 잠재적으로 간 트랜스아미나제 상승(트랜스아미나염)을 초래할 수 있습니다. 특히 에트라나코진 데자파르보벡 투여 후 첫 3개월 내에 관찰되는 경엽염은 형질도입된 간세포의 면역 매개 손상으로 인해 발생하는 것으로 추정되며 AAV 벡터 기반 유전자 치료의 치료 효능을 감소시킬 수 있습니다.

etranacogene dezaparvovec-drlb를 사용한 임상 연구에서 대부분의 피험자는 무증상이었고 주로 아미노전이효소 수치가 경미하게 상승했습니다. ALT 수치의 상승은 etranacogene dezaparvovec-drlb 투여 후 처음 4개월 동안 가장 자주 발생했습니다. 6~24개월(범위 = 42 IU/L~193 IU/L) 사이에 ALT 수치가 늦게 시작된 일부 피험자가 있었습니다. 그러나 이러한 ALT 값은 모두 한 대상을 제외하고 <2× ULN이었습니다. 3명의 추가 피험자에게서 6개월과 12개월 사이에 발병 및 소실된 AST 상승이 있었습니다(범위 = 41 IU/L – 96 IU/L).

한 피험자에서는 24일 동안 ALT 상승이 5× ULN을 초과했습니다. etranacogene dezaparvovec-drlb 투여 후 투여 후 51일까지 해결되었습니다. etranacogene dezaparvovec-drlb 투여 후 11개월에 발생하고 8일 후에 <2× ULN으로 해소된 AST 상승 > 5× ULN을 보인 피험자가 한 명 있었습니다.

상승된 ALT 값의 대부분이 다시 나타났습니다. 그러나 9명의 피험자에서는 ALT 값이 결코 정상으로 회복되지 않았습니다(2년 추적 범위 = 48 IU/L – 193 IU/L).

3년 동안 일주일에 한 번씩 트랜스아미나제 수준을 면밀히 모니터링하십시오. 잠재적인 간독성 위험을 완화하기 위해 etranacogene dezaparvovec을 투여한 지 몇 달 후입니다. 간 효소가 기준치로 돌아올 때까지 간 효소 상승이 발생한 모든 환자에서 트랜스아미나제를 계속 모니터링하십시오.

ALT 수치가 정상 상한선 또는 기준치의 두 배 이상으로 증가한 경우 코르티코스테로이드 과정의 시행을 고려하십시오. 인간 인자 IX 활동 모니터링과 함께.

AA5 벡터 캡시드의 면역 매개 중화

AAV 벡터 기반 유전자 치료에서 기존의 중화 항-AAV 항체는 원하는 치료 수준에서 도입유전자 발현을 방해할 수 있습니다. etranacogene dezaparvovec-drlb로 치료한 후 모든 피험자에게 중화 항-AAV 항체가 발생했습니다. 현재 검증된 중화 항 AAV5 항체 분석법은 없습니다.

etranacogene dezaparvovec-drlb를 사용한 임상 연구에서는 검증되지 않은 임상 시험 분석법을 사용하여 기존 중화 항 AAV5 항체를 평가했습니다. 최대 1:678의 역가까지 검출 가능한 기존 중화 항-AAV5 항체를 갖는 대상 하위 그룹은 검출 가능한 기존 중화 항-AAV5 항체가 없는 대상 하위 그룹에 비해 수치적으로 더 낮은 평균 인자 IX 활성을 나타냈습니다. 기존 중화 항-AAV5 항체가 있거나 없는 피험자는 지혈 보호를 입증했습니다. 기존 중화 항-AAV5 항체 역가가 1:3212인 한 피험자에서는 인간 제9인자 발현이 관찰되지 않았으며 출혈 발생에 대한 외인성 제9인자 예방요법의 재개가 필요했습니다.

의도가 있는 환자 etranacogene dezaparvovec-drlb로 치료를 받고 있는 경우 CSL Behring(1-800-504-5434)에 전화하여 기존 항-AAV5 중화 항체를 측정하는 연구에 등록하는 것이 좋습니다. 이 연구에서는 기존 항-AAV5 중화 항체가 출혈 위험에 미치는 영향을 평가합니다.

간세포 발암성

간 표적화 AAV 벡터 DNA를 게놈에 통합하면 간세포 암종 발생의 이론적 위험이 있을 수 있습니다.

Etranacogene dezaparvovec-drlb는 비 - DNA가 주로 에피솜 형태로 지속되는 AAV5 벡터를 복제합니다. 낮은 빈도로 etranacogene dezaparvovec 벡터 DNA를 인간 DNA에 무작위로 통합하는 것이 가능합니다. 임상 연구에서는 etranacogene dezaparvovec과 관련된 클론 확장이나 발암성이 관찰되지 않았습니다. 간암 발병에 대한 기존 위험 요인을 가진 한 피험자는 간세포 암종이 발생했는데, 이는 벡터 통합 부위 분석 및 전체 게놈 서열 분석을 기반으로 에트라나코진 데자파르보벡 치료와 관련이 없는 것으로 평가되었습니다.

간암에 대한 기존 위험 요인이 있는 환자 간세포암종(예: 간경변, 진행성 간섬유증, C형 또는 B형 간염, 비알코올성 지방간 질환, 만성 음주, 비알코올성 지방간염, 고령 환자)은 복부 초음파 검사를 받고 정기적으로(예: 매년) 모니터링해야 합니다. ) 투여 후 5년 동안 알파-태아단백질(AFP) 상승에 대해.

실험실 테스트 모니터링

에트라나코진 데자파르보벡 투여 후 정기적으로 환자의 제9인자 활성 수준을 모니터링합니다.

체외 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 기반 1단계를 사용하는 경우 제9인자 활성을 측정하기 위한 응고 분석(OSA), 혈장 제9인자 활성 결과는 aPTT 시약의 유형과 분석에 사용된 참조 표준 모두에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 분석에 사용되는 실험실 및/또는 시약을 변경할 때 특히 이를 고려하는 것이 중요합니다. 따라서 시간이 지남에 따라 Factor IX 활성을 모니터링하는 데 동일한 분석법과 시약을 사용하는 것이 좋습니다.

OSA에 비해 발색 기질 분석(CSA)으로 측정할 경우 Factor IX 활성 테스트 결과가 더 낮습니다.

Etranacogene dezaparvovec-drlb를 사용한 임상 효능 연구에서 CSA로 측정한 투여 후 제9인자 활성은 평균 CSA 대 OSA 제9인자 활성 비율이 0.41~0.55 범위로 더 낮은 값을 반환했습니다.

에트라나코진 데자파르보벡 투여 후 제9인자에 대한 억제제 발생에 대해 적절한 임상 관찰 및 실험실 테스트를 통해 환자를 모니터링하십시오. 출혈이 조절되지 않거나 혈장 제9인자 활성 수준이 감소하는 경우 제9인자 억제제를 검출하는 분석을 수행하십시오.

특정 인구 집단

Etranacogene dezaparvovec은 여성에게 투여하도록 고안되지 않았습니다. 교배 6일 전에 etranacogene dezaparvovec-drlb 제품의 전신을 IV 투여한 건강한 수컷 마우스와 교미한 건강한 미경험 암컷 마우스에서는 교배율, 수태능 지수 또는 태아 체중에 대한 부작용이 관찰되지 않았습니다. 벡터 DNA는 자궁, 태반 또는 태아에서 검출되지 않았습니다.

미국 일반 인구에서 임상적으로 인정된 임신 중 주요 선천적 결손 및 유산의 배경 위험 추정치는 2~4%이고 15~20%입니다. %, 각각.

Etranacogene dezaparvovec-drlb는 여성에게 투여하도록 고안되지 않았습니다.

etranacogene dezaparvovec의 효과를 평가하기 위한 임상 연구는 수행되지 않았습니다. -인간의 생식 능력에 대한 drlb. 건강한 수컷 마우스에 etranacogene dezaparvovec-drlb 제품의 전신을 IV 투여한 지 20일 후, 검사한 모든 생식 조직(부고환, 정낭, 고환 및 정자)에서 벡터 DNA가 검출되었습니다. 그러나 투여된 수컷과의 교배 후 건강한 순진한 암컷 마우스의 교미율과 번식력 지수에는 차이가 관찰되지 않았습니다.

소아 환자에 대한 etranacogene dezaparvovec-drlb의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다.

임상 연구에는 등록 당시 혈우병 B를 앓고 있는 68~75세의 총 6명의 노인 피험자가 포함되었습니다. 18~65세 피험자와 비교하여 이들 피험자에서 안전성 및 유효성 프로필에 의미 있는 차이는 관찰되지 않았으며 용량 조정도 이루어지지 않았습니다.

간 장애가 있는 피험자에 대한 제한된 임상 데이터는 수치로 나타냅니다. 간 장애가 없는 피험자에 비해 FIX 활성이 더 낮습니다. 임상 연구에서 간 질환이 있는 대상자에 대한 용량 조정은 이루어지지 않았습니다. 간경화, 진행성 간 섬유증 또는 조절되지 않는 B형 및 C형 간염을 포함한 진행성 간 장애가 있는 대상자에 대한 안전성과 유효성은 연구되지 않았습니다.

경증 및 중등도 간염 대상자에 대한 임상 데이터는 제한적입니다. 신장 장애. 임상 연구에서는 이들 피험자에 대한 용량 조정이 이루어지지 않았습니다. 중증 신장 장애 및 말기 신장 질환이 있는 피험자에 대한 안전성과 유효성은 연구되지 않았습니다.