Etranacogene Dezaparvovec

Nomes de marcas: Hemgenix
Classe de drogas: Agentes Antineoplásicos

Uso de Etranacogene Dezaparvovec

Etranacogene dezaparvovec-drlb tem os seguintes usos:

Etranacogene dezaparvovec-drlb é indicado para o tratamento de adultos com hemofilia B (deficiência congênita de fator IX) que atualmente usam terapia de profilaxia de fator IX ou têm ou hemorragia histórica com risco de vida, ou episódios repetidos e graves de sangramento espontâneo. Designado como medicamento órfão pela FDA para este uso.

A eficácia do etranacogene dezaparvovec-drlb foi avaliada em um estudo multinacional aberto, de dose única, de braço único, em 54 indivíduos adultos do sexo masculino, de 19 a 75 anos de idade. de idade com hemofilia B grave ou moderadamente grave. Os pacientes completaram um período de introdução de pelo menos 6 meses durante o qual receberam um regime profilático individualizado de fator IX e, em seguida, foram tratados com uma dose intravenosa única de etranacogene dezaparvovec-drlb 2 × 1013 cópias do genoma/kg de peso corporal. A taxa média estimada de hemorragia anualizada (ABR) durante os meses 7 a 18 após o tratamento foi de 1,9 hemorragias/ano, em comparação com uma média estimada ABR de 4,1 durante o período de introdução. Mais estudos são necessários para avaliar a segurança a longo prazo.

O Conselho Consultivo Médico e Científico da Sociedade Nacional de Hemofilia (MASAC) publicou orientações para centros de tratamento de hemofilia sobre o fornecimento de terapia genética para hemofilia. Para obter informações adicionais, consulte as diretrizes em https://www.hemophilia.org/healthcare-professionals/guidelines-on-care/masac-documents/masac-document-277-masac-recommendations-on-hemophilia-treatment-center- preparação para administração de terapia genética para hemofilia.

Relacionar drogas

Como usar Etranacogene Dezaparvovec

Geral

Etranacogene dezaparvovec-drlb está disponível nas seguintes formas farmacêuticas e dosagens:

Etranacogene dezaparvovec-drlb é uma suspensão para infusão intravenosa.

Etranacogene dezaparvovec-drlb é uma suspensão para infusão intravenosa.

Etranacogene dezaparvovec-drlb -drlb é fornecido em kits contendo 10 a 48 frascos para injetáveis ​​de uso único, cada kit constituindo uma unidade de dosagem baseada no peso corporal do paciente.

Etranacogene dezaparvovec-drlb tem uma concentração nominal de 1 × 1013 cópias do genoma/ mL, e cada frasco contém um volume extraível não inferior a 10 mL.

Dosagem

É essencial que a rotulagem do fabricante seja consultada para informações mais detalhadas sobre dosagem e administração deste medicamento. Resumo da dosagem:

Adultos

Dosagem e administração

Apenas para infusão intravenosa de uso único. Administrar como infusão intravenosa através de cateter venoso periférico; não administre como injeção intravenosa ou bolus.

  • Realize testes de linha de base para pacientes selecionados, incluindo testes para presença de inibidor do Fator IX e testes de saúde do fígado.
  • A dose recomendada de etranacogene dezaparvovec-drlb é de 2 × 1013 cópias do genoma (gc) por kg de peso corporal (ou 2 mL/kg de peso corporal). Consulte as informações completas de prescrição para obter instruções sobre como calcular a dose e o número de frascos necessários.
  • Administrar etranacogene dezaparvovec-drlb como uma infusão intravenosa após diluição com cloreto de sódio a 0,9% (solução salina normal) em uma taxa de infusão constante de 500 mL/hora (8 mL/minuto).
  • Se ocorrer uma reação relacionada à infusão durante a administração, diminua a taxa de infusão ou interrompa a infusão. Administre o tratamento conforme necessário para controlar a reação à infusão. Se a perfusão for interrompida, reinicie a perfusão a uma velocidade mais lenta quando a reação à perfusão estiver resolvida. Se a taxa de infusão precisar ser reduzida ou interrompida e reiniciada, etranacogene dezaparvovec-drlb deve ser infundido dentro de 24 horas após o preparo da dose.
  • Consulte as informações completas de prescrição para obter instruções adicionais sobre a preparação e administração de etranacogene dezaparvovec-drlb e para recomendações de monitoramento.

    • Avisos

    Contra-indicações
  • Nenhuma.
    • Avisos/Precauções

    Reações à infusão

    Podem ocorrer reações à infusão, incluindo reações de hipersensibilidade e anafilaxia. Os sintomas podem incluir aperto no peito, dores de cabeça, dor abdominal, tontura, sintomas semelhantes aos da gripe, tremores, rubor, erupção cutânea e hipertensão. Monitore de perto os pacientes quanto a sinais ou sintomas de reação à infusão durante todo o período de infusão e por pelo menos 3 horas após o final da infusão. Não infundir o produto mais rápido que 500 mL/hora.

    No caso de uma reação à infusão durante a administração, a infusão pode ser retardada ou interrompida. Se a perfusão for interrompida, reinicie a uma velocidade mais lenta quando a reação à perfusão estiver resolvida. Considere o tratamento com um corticosteroide ou anti-histamínico para o tratamento de uma reação à infusão.

    Hepatotoxicidade

    A administração intravenosa de um vetor AAV dirigido ao fígado pode potencialmente levar a elevações das transaminases hepáticas (transaminite). Presume-se que a transaminite, particularmente quando observada nos primeiros 3 meses após a administração de etranacogene dezaparvovec, ocorra devido a lesão imunomediada de hepatócitos transduzidos e pode reduzir a eficácia terapêutica da terapia genética baseada no vetor AAV.

    Em estudos clínicos com etranacogene dezaparvovec-drlb, a maioria dos indivíduos apresentava elevações assintomáticas e predominantemente leves nas transaminases. Níveis elevados de ALT ocorreram com mais frequência nos primeiros 4 meses após a administração de etranacogene dezaparvovec-drlb. Houve alguns indivíduos que tiveram um início tardio de níveis elevados de ALT entre os meses 6 e 24 (intervalo = 42 UI/L-193 UI/L); no entanto, todos estes valores de ALT foram <2× LSN, com exceção de um indivíduo. Três indivíduos adicionais tiveram elevações de AST com início e resolução entre os meses 6 e 12 (intervalo = 41 UI/L – 96 UI/L).

    Em um indivíduo, uma elevação de ALT >5× LSN ocorreu em 24 dias. após a administração de etranacogene dezaparvovec-drlb e resolvido 51 dias após a administração. Houve um indivíduo que teve uma elevação de AST > 5× LSN que ocorreu 11 meses após a administração de etranacogene dezaparvovec-drlb e resolveu para <2× LSN 8 dias depois.

    A maioria dos valores elevados de ALT retornaram até o valor basal, no entanto, em 9 indivíduos, os valores de ALT nunca voltaram ao normal (variação no acompanhamento de 2 anos = 48 UI/L – 193 UI/L).

    Monitore de perto os níveis de transaminase uma vez por semana durante 3 meses após a administração de etranacogene dezaparvovec para mitigar o risco de potencial hepatotoxicidade. Continue monitorando as transaminases em todos os pacientes que desenvolveram elevações das enzimas hepáticas até que as enzimas hepáticas retornem aos valores basais.

    Em caso de aumento dos níveis de ALT acima do limite superior dos níveis basais normais ou duplos, considere implementar um ciclo de corticosteroides, junto com o monitoramento da atividade do Fator IX humano.

    Neutralização imunomediada do capsídeo do vetor AA5

    Em terapias genéticas baseadas em vetores AAV, anticorpos neutralizantes anti-AAV preexistentes podem impedir a expressão do transgene em níveis terapêuticos desejados. Após o tratamento com etranacogene dezaparvovec-drlb, todos os indivíduos desenvolveram anticorpos neutralizantes anti-AAV. Atualmente, não existe um ensaio de anticorpo neutralizante anti-AAV5 validado.

    Nos estudos clínicos com etranacogene dezaparvovec-drlb, um ensaio de ensaio clínico não validado foi utilizado para avaliar anticorpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes. O subgrupo de indivíduos com anticorpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes detectáveis ​​até títulos de 1:678 apresentou atividade média do Fator IX que foi numericamente mais baixa em comparação com aquele subgrupo de indivíduos sem anticorpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes detectáveis. Indivíduos, com e sem anticorpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes, demonstraram proteção hemostática. Num indivíduo com um título de anticorpo neutralizante anti-AAV5 preexistente de 1:3212, não foi observada expressão de Fator IX humano e foi necessário reiniciar a profilaxia de Fator IX exógeno para eventos hemorrágicos.

    Pacientes que pretendem que recebem tratamento com etranacogene dezaparvovec-drlb são incentivados a se inscrever em um estudo para medir anticorpos neutralizantes anti-AAV5 pré-existentes ligando para CSL Behring no telefone 1-800-504-5434. O estudo avalia o efeito de anticorpos neutralizantes anti-AAV5 pré-existentes no risco de sangramento.

    Carcinogenicidade hepatocelular

    A integração do DNA do vetor AAV direcionado ao fígado no genoma pode acarretar o risco teórico de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular.

    Etranacogene dezaparvovec-drlb é composto por um não vetor AAV5 replicante cujo DNA persiste em grande parte na forma epissômica. É possível a integração aleatória do ADN do vector etranacogene dezaparvovec ao ADN humano a baixa frequência. Nenhuma expansão clonal ou carcinogenicidade associada ao etranacogene dezaparvovec foi observada em estudos clínicos. Um indivíduo com fatores de risco preexistentes para o desenvolvimento de câncer hepático desenvolveu um carcinoma hepatocelular, que foi avaliado como provavelmente não relacionado ao tratamento com etranacogene dezaparvovec com base em análises de locais de integração vetorial e sequenciamento completo do genoma.

    Pacientes com fatores de risco preexistentes para carcinoma hepatocelular (por exemplo, pacientes com cirrose, fibrose hepática avançada, hepatite C ou B, doença hepática gordurosa não alcoólica, consumo crônico de álcool, esteatohepatite não alcoólica, idade avançada) devem receber exames de ultrassonografia abdominal e ser monitorados regularmente (por exemplo, anualmente ) para elevações de alfa-fetoproteína (AFP) nos 5 anos após a administração.

    Monitoramento de exames laboratoriais

    Após a administração de etranacogene dezaparvovec, monitore regularmente os níveis de atividade do Fator IX do paciente.

    Ao usar um estágio único baseado no tempo de tromboplastina parcial ativada in vitro (aPTT). ensaio de coagulação (OSA) para determinar a atividade do Fator IX, os resultados da atividade do Fator IX no plasma podem ser afetados pelo tipo de reagente aPTT e pelo padrão de referência utilizado no ensaio. É importante considerar isto especialmente ao alterar o laboratório e/ou os reagentes utilizados no ensaio. Portanto, recomenda-se que o mesmo ensaio e reagentes sejam usados ​​para monitorar a atividade do Fator IX ao longo do tempo.

    Os resultados dos testes de atividade do Fator IX são mais baixos se medidos com ensaio de substrato cromogênico (CSA) em comparação com OSA.

    No estudo de eficácia clínica com etranacogene dezaparvovec-drlb, a atividade do Fator IX pós-dose medida com CSA retornou valores mais baixos com a relação média de atividade do Fator IX entre CSA e OSA variando de 0,41 a 0,55.

    Monitore os pacientes por meio de observações clínicas e testes laboratoriais apropriados para o desenvolvimento de inibidores do Fator IX após a administração de etranacogene dezaparvovec. Realize um ensaio que detecte inibidores do Fator IX se o sangramento não for controlado ou se os níveis de atividade plasmática do Fator IX diminuírem.

    Populações Específicas

    Gravidez

    Etranacogene dezaparvovec não se destina à administração em mulheres. Não foram observados efeitos adversos na taxa de acasalamento e índices de fertilidade ou peso fetal em camundongos fêmeas virgens e saudáveis ​​acasalados com camundongos machos saudáveis ​​que receberam administração intravenosa de um antecessor do produto etranacogene dezaparvovec-drlb 6 dias antes do acasalamento. O DNA vetorial não foi detectado no útero, na placenta ou no feto.

    Na população geral dos EUA, o risco histórico estimado de defeitos congênitos graves e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e de 15 a 20. %, respectivamente.

    Lactação

    Etranacogene dezaparvovec-drlb não se destina à administração em mulheres.

    Mulheres e homens com potencial reprodutivo

    Nenhum estudo clínico foi realizado para avaliar os efeitos de etranacogene dezaparvovec -drlb sobre fertilidade em humanos. Vinte dias após a administração intravenosa de um antecessor do produto etranacogene dezaparvovec-drlb em camundongos machos saudáveis, o DNA do vetor foi detectado em todos os tecidos reprodutivos examinados (epidídimo, vesículas seminais, testículos e esperma). No entanto, não foram observadas diferenças nas taxas de acasalamento e índices de fertilidade em camundongos fêmeas saudáveis ​​e virgens após o acasalamento com os machos tratados. Uso Pediátrico

    A segurança e eficácia de etranacogene dezaparvovec-drlb em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

    Uso geriátrico

    Os estudos clínicos incluíram um total de 6 indivíduos geriátricos de 68 a 75 anos de idade com hemofilia B no momento da inscrição. Não foram observadas diferenças significativas no perfil de segurança e eficácia nestes indivíduos em comparação com indivíduos entre os 18 e os 65 anos de idade, e não foi feito qualquer ajuste posológico.

    Insuficiência Hepática

    Dados clínicos limitados em indivíduos com insuficiência hepática indicam numericamente atividade FIX mais baixa em comparação com indivíduos sem insuficiência hepática. Nos estudos clínicos, não foi feito ajuste posológico em indivíduos com patologias hepáticas. A segurança e eficácia em indivíduos com insuficiência hepática avançada, incluindo cirrose, fibrose hepática avançada ou hepatite B e C não controladas, não foram estudadas.

    Insuficiência Renal

    Estão disponíveis dados clínicos limitados em indivíduos com insuficiência renal ligeira e moderada. insuficiência renal. Nos estudos clínicos, não foi feito ajuste posológico nestes indivíduos. A segurança e eficácia em indivíduos com insuficiência renal grave e doença renal em estágio terminal não foram estudadas.

    Efeitos adversos comuns

    As reações adversas mais comuns (incidência ≥5%) foram ALT elevada, dor de cabeça, elevações da creatina quinase no sangue, sintomas semelhantes aos da gripe, reações relacionadas à infusão, fadiga, mal-estar e AST elevado.

    Que outras drogas afetarão Etranacogene Dezaparvovec

    Medicamentos Específicos

    É essencial que a bula do fabricante seja consultada para informações mais detalhadas sobre as interações com este medicamento, incluindo possíveis ajustes posológicos. Destaques de interação:

    Consulte o rótulo do produto para obter informações sobre interação medicamentosa.

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