Fedratinib (Systemic)

Nombres de marca: Inrebic
Clase de droga: Agentes antineoplásicos

Uso de Fedratinib (Systemic)

Mielofibrosis

Tratamiento de la mielofibrosis de riesgo intermedio-2 o alto, incluida la mielofibrosis primaria, la mielofibrosis pospolicitemia vera y la mielofibrosis post-trombocitemia esencial (designada como medicamento huérfano por la FDA para estas afecciones). Reduce sustancialmente la esplenomegalia y la carga de síntomas en comparación con el placebo.

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Cómo utilizar Fedratinib (Systemic)

General

Detección previa al tratamiento

  • Niveles de tiamina y estado nutricional antes de iniciar la terapia. No inicie fedratinib en pacientes con deficiencia de tiamina. Corrija los niveles de tiamina antes de iniciar y durante el tratamiento con fedratinib.
  • CBC, concentraciones séricas de amilasa y lipasa y función hepática y renal al inicio.

    • Monitoreo del paciente

  • Monitorear los niveles de tiamina y el estado nutricional periódicamente durante el tratamiento y según esté clínicamente indicado.
  • Monitoreo CBC, concentraciones séricas de amilasa y lipasa y función hepática y renal periódicamente durante el tratamiento y según esté clínicamente indicado.
  • Monitorear el desarrollo de eventos cardíacos adversos mayores (MACE), trombosis, y neoplasias malignas secundarias durante el tratamiento.

    • Premedicación y profilaxis

  • Considerar el tratamiento antiemético profiláctico (p. ej., antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 ).

    • Precauciones de dispensación y administración

  • Según el Instituto de Prácticas Seguras de Medicamentos (ISMP), fedratinib es un fármaco de alta -alertar sobre medicamentos que tienen un mayor riesgo de causar daños significativos al paciente cuando se usan por error.

    • Otras consideraciones generales

  • Hacer no iniciar en pacientes que reciben ruxolitinib hasta que se haya discontinuado mediante una disminución gradual de la dosis de ruxolitinib.

    • Administración

    Administración oral

    Administrar una vez al día inDependientemente de la comida; la tolerabilidad (es decir, reducción de náuseas o vómitos) aumentó con una comida rica en grasas.

    Dosificación

    Disponible como clorhidrato de fedratinib; dosis expresada en términos de fedratinib.

    Adultos

    Mielofibrosis Oral

    400 mg una vez al día en aquellos con un recuento inicial de plaquetas ≥50 000/mm3.

    No iniciar si el recuento inicial de plaquetas es <50 000/mm3.

    Si se usa concomitantemente con CYP3A4 potente Si no se pueden evitar los inhibidores, ajuste la dosis de fedratinib.

    Modificación de la dosis por toxicidad oral

    Los efectos adversos pueden requerir una interrupción temporal, una reducción de la dosis y/o una interrupción permanente.

    Si es necesaria una reducción de la dosis de 400 mg una vez al día, reduzca la dosis a 300 mg una vez al día.

    Si es necesaria una reducción de la dosis de 300 mg una vez al día, reduzca la dosis a 200 mg una vez al día.

    Si es necesaria una reducción adicional de la dosis, suspenda fedratinib.

    Toxicidad hematológica oral

    Si se produce trombocitopenia de grado 3 con sangrado activo o trombocitopenia de grado 4, interrumpa el tratamiento con fedratinib. Si la trombocitopenia se resuelve al grado 2 o menos o al valor inicial, reanude el tratamiento con fedratinib con la siguiente dosis más baja.

    Si se produce Neutropenia de grado 4, interrumpa el tratamiento con fedratinib. Si la neutropenia se resuelve al grado 2 o menos o al valor inicial, reanude fedratinib en la siguiente dosis más baja.

    En pacientes que se vuelven dependientes de transfusiones, considere reducir la dosis.

    Efectos gastrointestinales Oral

    Si se presentan náuseas, vómitos o diarrea de grado 3 o superior y no responden al tratamiento de apoyo en un plazo de 48 horas, interrumpa el tratamiento con fedratinib. Cuando la toxicidad se resuelve al grado 1 o menos o al valor inicial, reanude el fedratinib en la siguiente dosis más baja.

    Toxicidad hepática oral

    Para elevaciones de la concentración de ALT, AST o bilirrubina de grado 3 o mayor, interrumpa el tratamiento con fedratinib. Si la toxicidad se resuelve a grado 1 o menos o al valor inicial, reanude fedratinib en la siguiente dosis más baja y controle las concentraciones séricas de ALT, AST y bilirrubina total y directa con mayor frecuencia.

    Si la toxicidad es de grado 3 o superior, ALT, AST o Las elevaciones de la concentración de bilirrubina recurren, suspenda el tratamiento con fedratinib.

    Encefalopatía de Wernicke oral

    Si se sospecha encefalopatía de Wernicke, suspenda de inmediato fedratinib y administre tiamina intravenosa. Controle los niveles de tiamina hasta que los síntomas se resuelvan o mejoren y los niveles de tiamina alcancen los límites normales.

    Elevación de la enzima pancreática oral

    Para elevaciones de la concentración sérica de amilasa y/o lipasa de grado 3 o mayor, interrumpa el tratamiento con fedratinib. Si la toxicidad se resuelve al grado 1 o menos o al valor inicial, reanude el fedratinib en la siguiente dosis más baja.

    Otra toxicidad oral

    Si se producen reacciones adversas de grado 3 o mayores, interrumpa el tratamiento con fedratinib. Si la toxicidad se resuelve al grado 1 o menos o al valor inicial, reanude fedratinib en la siguiente dosis más baja.

    Límites de prescripción

    Adultos

    Mielofibrosis oral

    Dosis <200 mg una vez al día no recomendado.

    Poblaciones especiales

    Insuficiencia hepática

    Insuficiencia hepática grave (concentración de bilirrubina total >3 veces el LSN con cualquier AST): evite su uso.

    Insuficiencia hepática leve (concentración de bilirrubina total que no excede el LSN con concentración de AST que excede el LSN, o concentración de bilirrubina total >1 veces el LSN, pero no >1,5 veces el LSN, con cualquier concentración de AST): No hay recomendaciones de dosificación específicas en esta vez.

    Moderado (concentración de bilirrubina total >1,5 veces el LSN, pero no >3 veces el LSN, con cualquier concentración de AST): no hay recomendaciones de dosificación específicas en este momento.

    Insuficiencia renal

    Insuficiencia renal grave (Clcr 15–29 ml/minuto): Reduzca la dosis a 200 mg una vez al día.

    Insuficiencia renal moderada (Clcr 60–89 ml/minuto): No se requiere ajuste de dosis inicial. Vigile de cerca los signos de toxicidad y ajuste la dosis según corresponda.

    Insuficiencia renal leve (Clcr 30–59 ml/minuto): no es necesario ajustar la dosis.

    Pacientes geriátricos

    No hay recomendaciones de dosificación específicas en este momento.

    Advertencias

    Contraindicaciones
  • Ninguna.
    • Advertencias/Precauciones

    Advertencias

    Encefalopatía

    Se ha informado de encefalopatía grave, a veces mortal. También se informó sobre la encefalopatía de Wernicke, una emergencia neurológica causada por la deficiencia de tiamina.

    Si se producen cambios en el estado mental, confusión o deterioro de la memoria, interrumpa el tratamiento con fedratinib y evalúe de inmediato si hay encefalopatía (es decir, examen neurológico, imágenes radiográficas). , evaluación de los niveles de tiamina). Si se sospecha encefalopatía, suspenda inmediatamente fedratinib y administre tiamina intravenosa. Controle los niveles de tiamina hasta que los síntomas se resuelvan o mejoren y los niveles de tiamina alcancen límites normales.

    Evalúe los niveles de tiamina y el estado nutricional antes de iniciar la terapia, periódicamente durante la terapia y según esté clínicamente indicado. No inicie el tratamiento con fedratinib en pacientes con deficiencia de tiamina. Corrija los niveles de tiamina antes de iniciar y durante la terapia.

    Otras advertencias y precauciones

    Efectos hematológicos

    Se informaron efectos hematológicos adversos (es decir, anemia, trombocitopenia, neutropenia). El tiempo medio hasta la aparición inicial de anemia o trombocitopenia de grado 3 es de aproximadamente 2 o 1 mes(es), respectivamente. Las concentraciones nadir de hemoglobina se producen después de 12 a 16 semanas de tratamiento con fedratinib; la recuperación y estabilización parcial se produce después de 16 semanas. Aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollaron anemia requirieron transfusiones de glóbulos rojos y el 3,1 % de los pacientes que desarrollaron trombocitopenia requirieron transfusiones de plaquetas.

    Monitoree los hemogramas al inicio del estudio, periódicamente durante el tratamiento y luego según esté clínicamente indicado. Puede ser necesaria la interrupción temporal del tratamiento, la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento según la gravedad de la toxicidad.

    Efectos gastrointestinales

    Con frecuencia se presentan diarrea, náuseas y vómitos, generalmente dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento.

    Considere la terapia antiemética profiláctica (p. ej., antagonista del receptor de serotonina 5-HT3). Si se produce diarrea, inicie de inmediato la terapia antidiarreica al inicio de la diarrea.

    Puede ser necesaria la interrupción temporal de la terapia, la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento según la gravedad de la toxicidad. Controle los niveles de tiamina y corríjalos según sea necesario.

    Toxicidad hepática

    Se informan elevaciones séricas de ALT y/o AST, generalmente dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento.

    Controle periódicamente las pruebas de función hepática al inicio del estudio durante el tratamiento y según esté clínicamente indicado. Puede ser necesaria una interrupción temporal seguida de una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento según la gravedad de la toxicidad.

    Elevación de la enzima pancreática

    Se han informado elevaciones de amilasa y/o lipasa sérica, generalmente dentro del primer mes de iniciar el tratamiento. También se informó pancreatitis.

    Monitorear las concentraciones séricas de amilasa y lipasa al inicio del estudio, periódicamente durante el tratamiento y según esté clínicamente indicado. Puede ser necesaria una interrupción temporal seguida de una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento según la gravedad de la toxicidad.

    Eventos cardíacos adversos mayores (MACE)

    Se observa un mayor riesgo de MACE en pacientes con artritis reumatoide tratados con otro inhibidor de Janus Kinase. Informe a los pacientes sobre los beneficios y riesgos de iniciar o continuar con fedratinib, particularmente para fumadores actuales o anteriores o aquellos que tienen otros factores de riesgo cardiovascular. Informe a los pacientes sobre los síntomas de eventos cardiovasculares graves y los pasos a seguir si se presentan dichos síntomas.

    Trombosis

    Se observa un mayor riesgo de trombosis en pacientes con artritis reumatoide tratados con otro inhibidor de Janus Kinase. Evalúe a los pacientes con síntomas de trombosis con prontitud y trátelos adecuadamente.

    Neoplasias malignas secundarias

    Se observa un mayor riesgo de linfoma y otras neoplasias malignas, excluyendo el cáncer de piel no melanoma, en pacientes con artritis reumatoide tratados con otro inhibidor de Janus Kinase. Los fumadores actuales o ex fumadores tienen un mayor riesgo adicional de desarrollar una neoplasia maligna secundaria. Informe a los pacientes sobre los beneficios y riesgos de iniciar o continuar con fedratinib, en particular aquellos con una enfermedad maligna conocida (que no sea cáncer de piel no melanoma), aquellos que desarrollan una enfermedad maligna y aquellos que son fumadores actuales o anteriores.

    Poblaciones específicas

    Embarazo

    Puede causar daño fetal; teratogenicidad demostrada en animales.

    Considere los riesgos y beneficios potenciales del fármaco para la madre y el riesgo potencial para el feto antes de iniciar el tratamiento en mujeres embarazadas.

    Lactancia

    No se sabe si fedratinib o sus metabolitos son distribuirse en la leche humana o afectar a los lactantes o a la producción de leche. Suspenda la lactancia durante el tratamiento y durante ≥1 mes después de suspender el medicamento.

    Uso pediátrico

    Seguridad y eficacia no establecidas.

    Uso geriátrico

    No hay diferencias generales en seguridad o eficacia en relación con adultos más jóvenes .

    Insuficiencia hepática

    La farmacocinética de fedratinib no se altera en pacientes con síntomas leves (concentración de bilirrubina total que no excede el LSN con concentración de AST que excede el LSN, o concentración de bilirrubina total >1 veces el LSN, pero no >1,5 veces el LSN, con cualquier concentración de AST) o insuficiencia hepática moderada (concentración de bilirrubina total >1,5 veces el LSN, pero no >3 veces el LSN, con cualquier concentración de AST).

    Efecto de la insuficiencia hepática grave (concentración de bilirrubina total >3 veces el LSN con cualquier concentración de AST) por farmacocinética no establecida. Evite su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave.

    Insuficiencia renal

    La farmacocinética de fedratinib no se altera en pacientes con insuficiencia renal leve (Clcr 60–89 ml/minuto).

    Aumento de la exposición sistémica en individuos con insuficiencia renal moderada o grave (Clcr 15–59 ml/minuto). Reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave preexistente.

    Los efectos adversos de grado 3 o 4 que requieren modificación de la dosis se informaron con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal moderada; Vigile de cerca a los pacientes con insuficiencia renal moderada preexistente para detectar signos de toxicidad de fedratinib y ajuste la dosis según corresponda.

    Efectos adversos comunes

    Efectos adversos informados en ≥20% de los pacientes: diarrea, náuseas, anemia, vómitos.

    ¿Qué otras drogas afectarán? Fedratinib (Systemic)

    Metabolizado principalmente por CYP3A4 y, en menor medida, por CYP2C19 y la monooxigenasa 3 que contiene flavina (FMO3).

    In vitro, inhibe la glicoproteína P (P-gp), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), la proteína transportadora de aniones orgánicos (OATP) 1B1, OATP1B3, el transportador de cationes orgánicos (OCT) 2, multifármaco y toxina. transportador de extrusión (MATE) 1 y MATE2K; no es un inhibidor de la bomba de exportación de sales biliares (BSEP), la proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP) 2, el transportador de aniones orgánicos (OAT) 1 y OAT3.

    Sustrato de P-gp, pero no sustrato de BCRP , BSEP, OATP1B1, OATP1B3, MRP o MRP2.

    Fármacos que afectan las enzimas microsomales hepáticas

    Inhibidores potentes de CYP3A4: posible aumento de la exposición sistémica y de la toxicidad de fedratinib. Considere un fármaco alternativo con menor potencial de inhibición de CYP3A4. Si no se puede evitar el uso concomitante de un inhibidor potente de CYP3A4, reduzca la dosis de fedratinib a 200 mg una vez al día. Si se suspende el potente inhibidor de CYP3A4, aumente la dosis de fedratinib a 300 mg una vez al día durante 2 semanas, seguido de un aumento a 400 mg una vez al día, según la tolerancia.

    Inhibidores combinados de CYP3A4 y 2C19: el uso concomitante puede provocar aumento de la exposición sistémica a fedratinib y posible toxicidad. Puede requerir un control de seguridad más intensivo y una posible modificación de la dosis si se producen reacciones adversas.

    Inductores moderados y potentes de CYP3A4: el uso concomitante puede provocar una disminución de la exposición sistémica a fedratinib y una posible reducción de la eficacia del fármaco. Evite el uso concomitante.

    Fármacos metabolizados por enzimas microsomales hepáticas

    Sustratos de CYP3A4, 2C19 o 2D6: posible aumento de la exposición sistémica y de la toxicidad del fármaco sustrato. Si fedratinib se usa concomitantemente con un sustrato CYP3A4, 2C19 o 2D6, controle la toxicidad del fármaco sustrato y ajuste la dosis del fármaco sustrato según corresponda.

    Sustratos de OCT2 y MATE1/2-K: posible reducción del aclaramiento renal del fármaco sustrato. Si fedratinib se usa concomitantemente con un sustrato OCT2 o MATE1/2-K, controle las reacciones adversas y considere modificaciones de dosis.

    Medicamentos específicos

    Medicamento

    Interacción

    Comentarios

    Diltiazem

    Sin efecto sustancial sobre el AUC de fedratinib

    Efavirenz

    Disminución del AUC de fedratinib (en un 47%)

    Puede resultar en una menor exposición y una posible reducción de la eficacia de fedratinib. Evite el uso concomitante.

    Eritromicina

    No hay efectos sustanciales sobre el AUC de fedratinib

    Fluconazol

    Aumento del AUC de fedratinib en estado estacionario

    El uso concomitante puede resultar en una mayor exposición sistémica y posible toxicidad. Puede requerir un control de seguridad más intensivo y una posible modificación de la dosis si se producen reacciones adversas.

    Ketoconazol

    Aumento del AUC de fedratinib (2 veces en estado estable)

    Considerar fármaco alternativo con menor potencial de inhibición de CYP3A4; si no se puede evitar el uso concomitante, reduzca la dosis de fedratinib a 200 mg una vez al día

    Si se suspende el ketoconazol, aumente la dosis de fedratinib a 300 mg una vez al día durante 2 semanas, seguido de un aumento a 400 mg una vez al día, según la tolerancia

    Metformina

    El aclaramiento renal de metformina disminuyó en un 36 %

    Controle las reacciones adversas y considere modificaciones de dosis.

    Metoprolol

    Aumento del AUC de metoprolol (2 veces)

    Monitorear la toxicidad del metoprolol y ajustar la dosis de metoprolol según corresponda

    Midazolam

    Aumento del AUC del midazolam (4 veces)

    Monitorear la toxicidad del midazolam y ajustar el midazolam dosis adecuada

    Omeprazol

    Aumento del AUC de omeprazol (3 veces)

    Monitorear la toxicidad del omeprazol y ajustar la dosis de omeprazol según corresponda

    Pantoprazol

    Sin efecto sustancial sobre el AUC de fedratinib

    Rifampicina

    Disminución del AUC de fedratinib (en un 81 %)

    Puede provocar una disminución de la exposición sistémica y una posible reducción de la eficacia de fedratinib. Evite el uso concomitante.

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