Fedratinib (Systemic)

Les noms de marques: Inrebic
Classe de médicament : Agents antinéoplasiques

L'utilisation de Fedratinib (Systemic)

Myélofibrose

Traitement de la myélofibrose de niveau intermédiaire 2 ou à risque élevé, y compris la myélofibrose primaire, la myélofibrose post-polyglobulie essentielle et la myélofibrose post-thrombocytémie essentielle (désignée médicament orphelin par la FDA pour ces affections). Réduit considérablement la splénomégalie et le fardeau des symptômes par rapport au placebo.

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Comment utiliser Fedratinib (Systemic)

Général

Dépistage avant traitement

  • Niveaux de thiamine et état nutritionnel avant le début du traitement. Ne pas initier le fedratinib chez les patients présentant un déficit en thiamine. Corriger les taux de thiamine avant le début et pendant le traitement par fedratinib.
  • CBC, concentrations sériques d'amylase et de lipase et fonction hépatique et rénale au départ.

    • Surveillance des patients

  • Surveiller périodiquement les niveaux de thiamine et l'état nutritionnel pendant le traitement et selon les indications cliniques.
  • Surveiller NFS, concentrations sériques d'amylase et de lipase et fonction hépatique et rénale périodiquement pendant le traitement et selon les indications cliniques.
  • Surveillance du développement d'événements cardiaques indésirables majeurs (MACE), de thrombose, et les tumeurs malignes secondaires pendant le traitement.

    • Prémédication et prophylaxie

  • Envisager un traitement antiémétique prophylactique (par exemple, un antagoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT3 ).

    • Précautions de distribution et d'administration

  • D'après l'Institut pour des pratiques sécuritaires en matière de médicaments (ISMP), le fedratinib est un -alerter les médicaments qui présentent un risque accru de causer un préjudice important au patient lorsqu'ils sont utilisés par erreur.

    • Autres considérations générales

  • À faire ne pas commencer chez les patients recevant du ruxolitinib tant que le ruxolitinib n'a pas été arrêté par diminution progressive de la dose de ruxolitinib.

    • Administration

    Administration orale

    Administrer une fois par jour sans égard aux aliments ; la tolérance (c'est-à-dire une réduction des nausées ou des vomissements) augmentait avec un repas riche en graisses.

    Posologie

    Disponible sous forme de chlorhydrate de fédratinib ; dose exprimée en termes de fédratinib.

    Adultes

    Myélofibrose Orale

    400 mg une fois par jour chez les personnes dont le nombre de plaquettes de base est ≥ 50 000/mm3.

    Ne pas initier si le nombre de plaquettes de base est <50 000/mm3.

    En cas d'utilisation concomitante avec un puissant CYP3A4 Les inhibiteurs ne peuvent être évités, ajuster la posologie du fedratinib.

    Modification de la posologie en cas de toxicité orale

    Les effets indésirables peuvent nécessiter une interruption temporaire, une réduction de la dose et/ou un arrêt permanent.

    Si une réduction de la dose de 400 mg une fois par jour est nécessaire, réduisez la dose à 300 mg. mg une fois par jour.

    Si une réduction de la dose de 300 mg une fois par jour est nécessaire, réduisez la dose à 200 mg une fois par jour.

    Si une réduction supplémentaire de la dose est nécessaire, arrêtez le fedratinib.

    Toxicité hématologique Orale

    En cas de thrombocytopénie de grade 3 avec saignement actif ou de thrombocytopénie de grade 4, interrompre le traitement par fedratinib. Si la thrombopénie disparaît à un grade 2 ou moins ou à la valeur initiale, reprenez le fedratinib à la dose immédiatement inférieure.

    En cas de Neutropénie de grade 4, interrompez le traitement par fedratinib. Si la neutropénie disparaît à un grade 2 ou moins ou à la valeur initiale, reprenez le fedratinib à la dose immédiatement inférieure.

    Chez les patients qui deviennent dépendants des transfusions, envisagez une réduction de la posologie.

    Effets gastro-intestinaux Orale

    Si des nausées, des vomissements ou une diarrhée de grade 3 ou plus surviennent et ne répondent pas au traitement de soutien dans les 48 heures, interrompez le traitement par fedratinib. Lorsque la toxicité revient au grade 1 ou moins ou à la valeur initiale, reprenez le fedratinib à la dose immédiatement inférieure.

    Toxicité hépatique orale

    En cas d'élévation des concentrations d'ALT, d'AST ou de bilirubine de grade 3 ou plus, interrompez le traitement par fedratinib. Si la toxicité revient à un grade 1 ou moins ou à la valeur initiale, reprenez le fedratinib à la dose immédiatement inférieure et surveillez plus fréquemment les concentrations sériques d'ALT, d'AST et de bilirubine totale et directe.

    En cas d'ALT, d'AST ou de grade 3 ou plus. les élévations de la concentration de bilirubine réapparaissent, arrêtez le traitement par fedratinib.

    Encéphalopathie de Wernicke orale

    En cas de suspicion d'encéphalopathie de Wernicke, arrêtez rapidement le fedratinib et administrez de la thiamine IV. Surveillez les taux de thiamine jusqu'à ce que les symptômes disparaissent ou s'améliorent et que les taux de thiamine atteignent les limites normales.

    Élévation des enzymes pancréatiques par voie orale

    En cas d'élévation des concentrations sériques d'amylase et/ou de lipase de grade 3 ou plus, interrompre le traitement par fedratinib. Si la toxicité revient à un grade 1 ou moins ou à la valeur initiale, reprenez le fedratinib à la dose immédiatement inférieure.

    Autres toxicités orales

    Si des effets indésirables de grade 3 ou plus surviennent, interrompez le traitement par fedratinib. Si la toxicité revient à un grade 1 ou moins ou à la valeur initiale, reprenez le fedratinib à la dose immédiatement inférieure.

    Limites de prescription

    Adultes

    Myélofibrose orale

    Posologie <200 mg une fois par jour non recommandé.

    Populations particulières

    Insuffisance hépatique

    Insuffisance hépatique sévère (concentration de bilirubine totale > 3 fois la LSN avec n'importe quel AST) : éviter l'utilisation.

    Insuffisance hépatique légère (concentration de bilirubine totale ne dépassant pas la LSN avec concentration d'AST dépassant la LSN, ou concentration de bilirubine totale > 1 fois la LSN, mais pas > 1,5 fois la LSN, quelle que soit la concentration de l'AST) : Aucune recommandation posologique spécifique à cette fois.

    Modéré (concentration de bilirubine totale > 1,5 fois la LSN, mais pas > 3 fois la LSN, quelle que soit la concentration en AST) : Aucune recommandation posologique spécifique pour le moment.

    Insuffisance rénale

    Insuffisance rénale sévère (Clcr 15-29 ml/minute) : réduire la dose à 200 mg une fois par jour.

    Insuffisance rénale modérée (Clcr 60–89 mL/minute) : aucun ajustement posologique initial n'est requis. Surveillez de près les signes de toxicité et ajustez la posologie si nécessaire.

    Insuffisance rénale légère (Clcr 30–59 mL/minute) : aucun ajustement posologique requis.

    Patients gériatriques

    Aucune recommandation posologique spécifique pour le moment.

    Avertissements

    Contre-indications
  • Aucune.
    • Avertissements/Précautions

    Avertissements

    Encéphalopathie

    Encéphalopathie grave, parfois mortelle, signalée. Une encéphalopathie de Wernicke, une urgence neurologique provoquée par une carence en thiamine, a également été signalée.

    En cas de changements dans l'état mental, de confusion ou de troubles de la mémoire, interrompez le traitement par fedratinib et évaluez rapidement la présence d'une encéphalopathie (c.-à-d. examen neurologique, imagerie radiographique). , évaluation des taux de thiamine). Si une encéphalopathie est suspectée, arrêtez immédiatement le fedratinib et administrez de la thiamine IV. Surveillez les niveaux de thiamine jusqu'à ce que les symptômes disparaissent ou s'améliorent et que les niveaux de thiamine atteignent les limites normales.

    Évaluez les niveaux de thiamine et l'état nutritionnel avant de commencer le traitement, périodiquement pendant le traitement et selon les indications cliniques. Ne pas initier un traitement par fedratinib chez les patients présentant un déficit en thiamine. Corrigez les niveaux de thiamine avant le début et pendant le traitement.

    Autres mises en garde et précautions

    Effets hématologiques

    Effets hématologiques indésirables (c'est-à-dire anémie, thrombocytopénie, neutropénie) signalés. Le délai médian jusqu'à l'apparition initiale d'une anémie ou d'une thrombocytopénie de grade 3 est d'environ 2 ou 1 mois, respectivement. Les concentrations d'hémoglobine au nadir apparaissent après 12 à 16 semaines de traitement par fedratinib ; une récupération partielle et une stabilisation se produisent après 16 semaines. Environ la moitié des patients ayant développé une anémie ont nécessité des transfusions de globules rouges et 3,1 % des patients ayant développé une thrombocytopénie ont eu besoin de transfusions de plaquettes.

    Surveillez les globules rouges au départ, périodiquement pendant le traitement, puis selon les indications cliniques. Une interruption temporaire du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires en fonction de la gravité de la toxicité.

    Effets gastro-intestinaux

    La diarrhée, les nausées et les vomissements surviennent fréquemment, généralement dans les 2 semaines suivant le début du traitement.

    Envisagez un traitement antiémétique prophylactique (par exemple, un antagoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT3). En cas de diarrhée, instaurer rapidement un traitement antidiarrhéique dès l'apparition de la diarrhée.

    Une interruption temporaire du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires en fonction de la gravité de la toxicité. Surveillez les niveaux de thiamine et corrigez-les si nécessaire.

    Toxicité hépatique

    Des élévations sériques de l'ALT et/ou de l'AST, généralement dans les 3 mois suivant le début du traitement, ont été signalées.

    Surveillez périodiquement les tests de la fonction hépatique au départ. pendant le traitement et selon les indications cliniques. Une interruption temporaire suivie d'une réduction de la posologie ou d'un arrêt du traitement peut être nécessaire en fonction de la gravité de la toxicité.

    Élévation des enzymes pancréatiques

    Des élévations de l'amylase sérique et/ou de la lipase, généralement dans le mois suivant le début du traitement, ont été rapportées. Une pancréatite a également été signalée.

    Surveiller les concentrations sériques d'amylase et de lipase au départ, périodiquement pendant le traitement et selon les indications cliniques. Une interruption temporaire suivie d'une réduction de la posologie ou d'un arrêt du traitement peut être nécessaire en fonction de la gravité de la toxicité.

    Événements cardiaques indésirables majeurs (MACE)

    Un risque accru de MACE observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités avec un autre inhibiteur de Janus Kinase. Informez les patients des avantages et des risques liés à l'initiation ou à la poursuite du fedratinib, en particulier pour les fumeurs actuels ou passés ou ceux qui présentent d'autres facteurs de risque cardiovasculaire. Informez les patients des symptômes d'événements cardiovasculaires graves et des mesures à prendre si de tels symptômes apparaissent.

    Thrombose

    Un risque accru de thrombose est observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités avec un autre inhibiteur de Janus Kinase. Évaluez rapidement les patients présentant des symptômes de thrombose et traitez-les de manière appropriée.

    Tumeurs malignes secondaires

    Un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, à l'exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome, observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités avec un autre inhibiteur de Janus Kinase. Les fumeurs actuels ou passés courent un risque accru supplémentaire de développer une tumeur maligne secondaire. Informez les patients des avantages et des risques liés à l'initiation ou à la poursuite du fedratinib, en particulier pour ceux qui présentent une tumeur maligne connue (autre qu'un cancer de la peau autre que le mélanome), ceux qui développent une tumeur maligne et ceux qui sont des fumeurs actuels ou anciens.

    Populations spécifiques

    Grossesse

    Peut nuire au fœtus ; tératogénicité démontrée chez les animaux.

    Considérez les risques et les bénéfices potentiels du médicament pour la mère et le risque potentiel pour le fœtus avant de commencer le traitement chez la femme enceinte.

    Allaitement

    On ne sait pas si le fedratinib ou ses métabolites sont distribués dans le lait maternel ou affecter les nourrissons allaités ou la production de lait. Arrêtez l'allaitement pendant le traitement et pendant ≥ 1 mois après l'arrêt du médicament.

    Utilisation pédiatrique

    Sécurité et efficacité non établies.

    Utilisation gériatrique

    Aucune différence globale en termes de sécurité ou d'efficacité par rapport aux jeunes adultes. .

    Insuffisance hépatique

    La pharmacocinétique du fedratinib n'est pas modifiée chez les patients présentant une légère (concentration de bilirubine totale ne dépassant pas la LSN avec concentration d'AST dépassant la LSN, ou concentration de bilirubine totale > 1 fois la LSN, mais pas > 1,5 fois la LSN, avec tout AST) ou modérée (concentration de bilirubine totale > 1,5 fois la LSN, mais pas > 3 fois la LSN, quelle que soit la concentration en AST).

    Effet d'une insuffisance hépatique sévère (concentration de bilirubine totale > 3 fois la LSN avec toute concentration d'AST) sur la pharmacocinétique non établie. Évitez l'utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

    Insuffisance rénale

    La pharmacocinétique du fedratinib n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (Clcr 60–89 ml/minute).

    Exposition systémique accrue chez personnes atteintes d'insuffisance rénale modérée ou sévère (Clcr 15–59 mL/minute). Réduire la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère préexistante.

    Les effets indésirables de grade 3 ou 4 nécessitant une modification de la posologie ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ; surveiller de près les patients présentant une insuffisance rénale modérée préexistante pour détecter tout signe de toxicité du fedratinib et ajuster la posologie si nécessaire.

    Effets indésirables courants

    Effets indésirables rapportés chez ≥20 % des patients : diarrhée, nausées, anémie, vomissements.

    Quels autres médicaments affecteront Fedratinib (Systemic)

    Métabolisé principalement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C19 et la monooxygénase 3 contenant de la flavine (FMO3).

    In vitro, inhibe la glycoprotéine P (P-gp), la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), la protéine de transport d'anions organiques (OATP) 1B1, l'OATP1B3, le transporteur de cations organiques (OCT) 2, multidrogue et toxine transporteur d'extrusion (MATE) 1 et MATE2K ; pas un inhibiteur de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP), de la protéine de résistance multidrogue (MRP) 2, du transporteur d'anions organiques (OAT) 1 et de l'OAT3.

    Substrat de P-gp, mais pas un substrat de BCRP , BSEP, OATP1B1, OATP1B3, MRP ou MRP2.

    Médicaments affectant les enzymes microsomales hépatiques

    Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : augmentation possible de l'exposition systémique et de la toxicité du fedratinib. Envisager un médicament alternatif ayant un potentiel d’inhibition du CYP3A4 moindre. Si l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, réduisez la dose de fedratinib à 200 mg une fois par jour. Si le puissant inhibiteur du CYP3A4 est arrêté, augmentez la dose de fedratinib à 300 mg une fois par jour pendant 2 semaines, puis augmentez-la à 400 mg une fois par jour, selon la tolérance.

    Inhibiteurs combinés du CYP3A4 et du 2C19 : l'utilisation concomitante peut entraîner exposition systémique accrue au fedratinib et toxicité possible. Peut nécessiter une surveillance de sécurité plus intensive et une modification potentielle de la dose si des effets indésirables surviennent.

    Inducteurs modérés et puissants du CYP3A4 : l'utilisation concomitante peut entraîner une diminution de l'exposition systémique au fedratinib et une éventuelle efficacité réduite du médicament. Évitez l'utilisation concomitante.

    Médicaments métabolisés par les enzymes microsomales hépatiques

    Substrats du CYP3A4, 2C19 ou 2D6 : exposition systémique accrue possible et toxicité accrue du médicament substrat. Si le fedratinib est utilisé en concomitance avec un substrat du CYP3A4, 2C19 ou 2D6, surveiller la toxicité du médicament substrat et ajuster la posologie du médicament substrat le cas échéant.

    Substrats d'OCT2 et MATE1/2-K : possible clairance rénale réduite. du médicament substrat. Si le fedratinib est utilisé en concomitance avec un substrat OCT2 ou MATE1/2-K, surveiller les effets indésirables et envisager de modifier la dose.

    Médicaments spécifiques

    Médicament

    Interaction

    Commentaires

    Diltiazem

    Aucun effet substantiel sur l'ASC du fédratinib

    Éfavirenz

    Diminution de l'ASC du fédratinib (de 47 %)

    Peut entraîner une diminution de l'exposition et une éventuelle réduction de l'efficacité du fedratinib. Éviter l'utilisation concomitante.

    Érythromycine

    Aucun effet substantiel sur l'ASC du fédratinib

    Fluconazole

    Augmentation de l'ASC du fédratinib à l'état d'équilibre

    L'utilisation concomitante peut entraîner une exposition systémique accrue et une éventuelle toxicité. Peut nécessiter une surveillance de sécurité plus intensive et une modification potentielle de la dose si des effets indésirables surviennent.

    Kétoconazole

    Augmentation de l'ASC du fédratinib (2 fois à l'état d'équilibre)

    Envisager médicament alternatif avec moins de potentiel d'inhibition du CYP3A4 ; si l'utilisation concomitante ne peut être évitée, réduire la dose de fedratinib à 200 mg une fois par jour.

    Si l'arrêt du kétoconazole est arrêté, augmenter la dose de fedratinib à 300 mg une fois par jour pendant 2 semaines, puis augmenter à 400 mg une fois par jour, selon la tolérance.

    Metformine

    La clairance rénale de la metformine a diminué de 36 %

    Surveiller les effets indésirables et envisager des modifications de dose.

    Métoprolol

    Augmentation de l'ASC du métoprolol (2 fois)

    Surveiller la toxicité du métoprolol et ajuster la dose de métoprolol si nécessaire

    Midazolam

    Augmentation de l'ASC du midazolam (4 fois)

    Surveiller la toxicité du midazolam et ajuster le midazolam dosage approprié

    Oméprazole

    Augmentation de l'ASC de l'oméprazole (3 fois)

    Surveiller la toxicité de l'oméprazole et ajuster la dose d'oméprazole si nécessaire

    Pantoprazole

    Aucun effet substantiel sur l'ASC du fédratinib

    Rifampine

    Diminution de l'ASC du fédratinib (de 81 %)

    Peut entraîner une diminution de l'exposition systémique et une éventuelle réduction de l'efficacité du fédratinib. Évitez l'utilisation concomitante.

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