Fedratinib (Systemic)

Nomes de marcas: Inrebic
Classe de drogas: Agentes Antineoplásicos

Uso de Fedratinib (Systemic)

Mielofibrose

Tratamento de mielofibrose de risco intermediário 2 ou alto, incluindo mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera e mielofibrose pós-trombocitemia essencial (designada como medicamento órfão pelo FDA para essas condições). Reduz substancialmente a esplenomegalia e a carga de sintomas em comparação com o placebo.

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Como usar Fedratinib (Systemic)

Geral

Triagem pré-tratamento

  • Níveis de tiamina e estado nutricional antes do início da terapia. Não inicie fedratinibe em pacientes com deficiência de tiamina. Níveis corretos de tiamina antes de iniciar e durante a terapia com fedratinibe.
  • CBCs, concentrações séricas de amilase e lipase e função hepática e renal no início do estudo.

    • Monitoramento do paciente

  • Monitore os níveis de tiamina e o estado nutricional periodicamente durante a terapia e conforme indicado clinicamente.
  • Monitore Hemogramas, concentrações séricas de amilase e lipase e função hepática e renal periodicamente durante a terapia e conforme indicação clínica.
  • Monitorar o desenvolvimento de eventos cardíacos adversos maiores (MACE), trombose, e malignidades secundárias durante a terapia.

    • Pré-medicação e profilaxia

  • Considere terapia antiemética profilática (por exemplo, antagonista do receptor de serotonina 5-HT3 ).

    • Precauções de dispensação e administração

  • Com base no Instituto de Práticas Seguras de Medicamentos (ISMP), o fedratinibe é um medicamento de alta - alertar medicamentos que apresentam um risco elevado de causar danos significativos ao paciente quando usados ​​erroneamente.

    • Outras Considerações Gerais

  • Faça não iniciar em pacientes recebendo ruxolitinibe até que o ruxolitinibe tenha sido descontinuado através da redução gradual da dosagem de ruxolitinibe.

    • Administração

    Administração Oral

    Administrar uma vez ao dia, inDependentemente da alimentação; a tolerabilidade (ou seja, redução de náuseas ou vômitos) aumentou com uma refeição rica em gordura.

    Dosagem

    Disponível como cloridrato de fedratinibe; dosagem expressa em termos de fedratinibe.

    Adultos

    Mielofibrose Oral

    400 mg uma vez ao dia naqueles com contagem inicial de plaquetas ≥50.000/mm3.

    Não iniciar se a contagem inicial de plaquetas <50.000/mm3.

    Se uso concomitante com CYP3A4 potente Se os inibidores não puderem ser evitados, ajuste a dosagem de fedratinibe.

    Modificação da dosagem por toxicidade oral

    Os efeitos adversos podem exigir interrupção temporária, redução da dose e/ou descontinuação permanente.

    Se for necessária uma redução da dose de 400 mg uma vez ao dia, reduza a dose para 300 mg uma vez ao dia.

    Se for necessária uma redução da dose de 300 mg uma vez ao dia, reduza a dose para 200 mg uma vez ao dia.

    Se for necessária uma redução adicional da dose, interrompa o fedratinibe.

    > Toxicidade hematológica Oral

    Se ocorrer trombocitopenia de grau 3 com sangramento ativo ou trombocitopenia de grau 4, interrompa a terapia com fedratinibe. Se a trombocitopenia resolver para grau 2 ou inferior ou para o valor basal, retomar fedratinibe na próxima dose mais baixa.

    Se ocorrer Neutropenia de grau 4, interromper a terapia com fedratinibe. Se a neutropenia resolver para grau 2 ou inferior ou para o valor basal, reinicie o fedratinibe na próxima dose mais baixa.

    Em pacientes que se tornam dependentes de transfusão, considere a redução da dose.

    Efeitos GI Oral

    Se ocorrer náusea, vômito ou diarreia de grau 3 ou superior e não responder à terapia de suporte dentro de 48 horas, interrompa a terapia com fedratinibe. Quando a toxicidade passar para grau 1 ou inferior ou para o valor basal, retomar fedratinibe na dosagem imediatamente inferior.

    Toxicidade Hepática Oral

    Para elevações de concentração de ALT, AST ou bilirrubina de grau 3 ou superior, interromper a terapia com fedratinibe. Se a toxicidade resolver para grau 1 ou inferior ou para o valor basal, retomar fedratinibe na dosagem imediatamente inferior e monitorar ALT sérica, AST e concentrações séricas de bilirrubina total e direta com mais frequência.

    Se grau 3 ou superior de ALT, AST ou elevações da concentração de bilirrubina recorrem, descontinuar a terapia com fedratinibe.

    Encefalopatia de Wernicke Oral

    Se houver suspeita de encefalopatia de Wernicke, descontinuar imediatamente fedratinibe e administrar tiamina IV. Monitore os níveis de tiamina até que os sintomas desapareçam ou melhorem e os níveis de tiamina atinjam os limites normais. Elevação da enzima pancreática Oral

    Para elevações da concentração sérica de amilase e/ou lipase de grau 3 ou superior, interrompa a terapia com fedratinibe. Se a toxicidade desaparecer para grau 1 ou inferior ou para o valor basal, retomar fedratinibe na próxima dosagem mais baixa.

    Outra toxicidade Oral

    Se ocorrerem reações adversas de grau 3 ou superior, interromper a terapia com fedratinibe. Se a toxicidade desaparecer para grau 1 ou inferior ou para o valor basal, retomar fedratinibe na próxima dose mais baixa.

    Limites de prescrição

    Adultos

    Mielofibrose Oral

    Dosagem <200 mg uma vez ao dia não recomendado.

    Populações especiais

    Insuficiência hepática

    Insuficiência hepática grave (concentração de bilirrubina total >3 vezes o LSN com qualquer AST): Evitar o uso.

    Compromisso hepático leve (concentração de bilirrubina total não excedendo o LSN com concentração de AST excedendo o LSN, ou concentração de bilirrubina total >1 vezes o LSN, mas não >1,5 vezes o LSN, com qualquer concentração de AST): Não há recomendações posológicas específicas em desta vez.

    Moderada (concentração de bilirrubina total >1,5 vezes o LSN, mas não >3 vezes o LSN, com qualquer concentração de AST): Nenhuma recomendação de dosagem específica neste momento.

    Insuficiência Renal

    Insuficiência renal grave (Clcr 15–29 mL/minuto): Reduza a dose para 200 mg uma vez ao dia.

    Compromisso renal moderado (Clcr 60–89 mL/minuto): Não é necessário ajuste posológico inicial. Monitore de perto os sinais de toxicidade e ajuste a dosagem conforme apropriado.

    Compromisso renal leve (Clcr 30–59 mL/minuto): Não é necessário ajuste de dose.

    Pacientes geriátricos

    Não há recomendações específicas de dosagem neste momento.

    Avisos

    Contra-indicações
  • Nenhuma.
    • Avisos/Precauções

    Advertências

    Encefalopatia

    Relatada encefalopatia grave, às vezes fatal. Também foi relatada encefalopatia de Wernicke, uma emergência neurológica causada por deficiência de tiamina.

    Se ocorrerem alterações no estado mental, confusão ou comprometimento da memória, interrompa a terapia com fedratinibe e avalie imediatamente se há encefalopatia (ou seja, exame neurológico, imagem radiográfica , avaliação dos níveis de tiamina). Se houver suspeita de encefalopatia, interrompa imediatamente o fedratinibe e administre tiamina IV. Monitore os níveis de tiamina até que os sintomas desapareçam ou melhorem e os níveis de tiamina atinjam os limites normais.

    Avalie os níveis de tiamina e o estado nutricional antes de iniciar a terapia, periodicamente durante a terapia e conforme indicado clinicamente. Não inicie a terapia com fedratinibe em pacientes com deficiência de tiamina. Corrija os níveis de tiamina antes de iniciar e durante a terapia.

    Outras Advertências e Precauções

    Efeitos Hematológicos

    Efeitos hematológicos adversos (isto é, anemia, trombocitopenia, neutropenia) relatados. O tempo médio para o início da anemia grau 3 ou trombocitopenia é de aproximadamente 2 ou 1 mês(es), respectivamente. As concentrações mínimas de hemoglobina ocorrem após 12–16 semanas de terapia com fedratinibe; a recuperação parcial e a estabilização ocorrem após 16 semanas. Aproximadamente metade dos pacientes que desenvolveram anemia necessitaram de transfusões de glóbulos vermelhos e 3,1% dos pacientes que desenvolveram trombocitopenia necessitaram de transfusões de plaquetas.

    Monitore os hemogramas no início do estudo, periodicamente durante a terapia e depois conforme indicado clinicamente. A interrupção temporária da terapia, redução da dose ou descontinuação do tratamento pode ser necessária com base na gravidade da toxicidade.

    Efeitos gastrointestinais

    Diarréia, náusea e vômito ocorrem com frequência, geralmente dentro de 2 semanas após o início da terapia.

    Considere terapia antiemética profilática (por exemplo, antagonista do receptor de serotonina 5-HT3). Se ocorrer diarreia, inicie imediatamente a terapia antidiarreica no início da diarreia.

    A interrupção temporária da terapia, a redução da dose ou a descontinuação do tratamento podem ser necessárias com base na gravidade da toxicidade. Monitore os níveis de tiamina e corrija conforme necessário.

    Toxicidade hepática

    Elevações séricas de ALT e/ou AST, geralmente dentro de 3 meses do início da terapia, são relatadas.

    Monitore os testes de função hepática no início do estudo, periodicamente durante a terapia e conforme indicação clínica. A interrupção temporária seguida de redução da dose ou descontinuação do tratamento pode ser necessária com base na gravidade da toxicidade.

    Elevação da enzima pancreática

    Relataram-se elevações da amilase e/ou lipase sérica, geralmente dentro de 1 mês após o início da terapia. Pancreatite também foi relatada.

    Monitore as concentrações séricas de amilase e lipase no início do estudo, periodicamente durante o tratamento e conforme indicado clinicamente. A interrupção temporária seguida de redução da dose ou descontinuação do tratamento pode ser necessária com base na gravidade da toxicidade.

    Eventos Cardíacos Adversos Maiores (MACE)

    Um risco aumentado de MACE observado em pacientes com artrite reumatóide tratados com outro inibidor da Janus Kinase. Aconselhe os pacientes sobre os benefícios e riscos de iniciar ou continuar com fedratinibe, especialmente para fumantes atuais ou anteriores ou aqueles que apresentam outros fatores de risco cardiovascular. Informe os pacientes sobre os sintomas de eventos cardiovasculares graves e as medidas a serem tomadas caso tais sintomas ocorram.

    Trombose

    Um risco aumentado de trombose observado em pacientes com artrite reumatóide tratados com outro inibidor da Janus Kinase. Avalie os pacientes com sintomas de trombose imediatamente e trate adequadamente.

    Malignidades Secundárias

    Um risco aumentado de linfoma e outras doenças malignas, excluindo câncer de pele não melanoma, observado em pacientes com artrite reumatóide tratados com outro inibidor da Janus Kinase. Fumantes atuais ou anteriores correm um risco adicional aumentado de desenvolvimento de malignidade secundária. Aconselhe os pacientes sobre os benefícios e riscos de iniciar ou continuar com fedratinibe, especialmente para aqueles com uma doença maligna conhecida (exceto câncer de pele não melanoma), aqueles que desenvolvem uma doença maligna e aqueles que são fumantes atuais ou anteriores.

    Populações Específicas

    Gravidez

    Pode causar danos fetais; teratogenicidade demonstrada em animais.

    Considere os riscos e benefícios potenciais do medicamento para a mãe e o risco potencial para o feto antes de iniciar a terapia em mulheres grávidas.

    Lactação

    Não se sabe se o fedratinibe ou seus metabólitos são distribuído no leite humano ou afetar lactentes ou a produção de leite. Interrompa a amamentação durante a terapia e por ≥1 mês após a descontinuação do medicamento.

    Uso pediátrico

    Segurança e eficácia não estabelecidas.

    Uso geriátrico

    Não há diferenças gerais na segurança ou eficácia em relação a adultos mais jovens .

    Insuficiência hepática

    Farmacocinética do fedratinibe não alterada em pacientes com concentração leve de bilirrubina total não excedendo o LSN com concentração de AST excedendo o LSN, ou concentração de bilirrubina total >1 vezes o LSN, mas não >1,5 vezes o LSN, com qualquer concentração de AST) ou insuficiência hepática moderada (concentração de bilirrubina total >1,5 vezes o LSN, mas não >3 vezes o LSN, com qualquer concentração de AST).

    Efeito da insuficiência hepática grave (concentração de bilirrubina total >3 vezes o LSN com qualquer concentração de AST) na farmacocinética não estabelecida. Evite o uso em pacientes com insuficiência hepática grave.

    Insuficiência Renal

    Farmacocinética do fedratinibe não alterada em pacientes com insuficiência renal leve (Clcr 60–89 mL/minuto).

    Aumento da exposição sistêmica em indivíduos com insuficiência renal moderada ou grave (Clcr 15–59 mL/minuto). Reduza a dose em pacientes com insuficiência renal grave preexistente.

    Efeitos adversos de grau 3 ou 4 que requerem modificação de dosagem relatados com mais frequência em pacientes com insuficiência renal moderada; monitore de perto os pacientes com insuficiência renal moderada preexistente quanto a sinais de toxicidade do fedratinibe e ajuste a dosagem conforme apropriado.

    Efeitos adversos comuns

    Efeitos adversos relatados em ≥20% dos pacientes: diarreia, náusea, anemia, vômito.

    Que outras drogas afetarão Fedratinib (Systemic)

    Metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e, em menor extensão, pelo CYP2C19 e pela monooxigenase 3 contendo flavina (FMO3).

    In vitro, inibe a glicoproteína P (P-gp), proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), proteína de transporte de ânions orgânicos (OATP) 1B1, OATP1B3, transportador de cátions orgânicos (OCT) 2, multidrogas e toxinas transportador de extrusão (MATE) 1 e MATE2K; não é um inibidor da bomba de exportação de sais biliares (BSEP), proteína de resistência a múltiplas drogas (MRP) 2, transportador de ânions orgânicos (OAT) 1 e OAT3.

    Substrato de P-gp, mas não um substrato de BCRP , BSEP, OATP1B1, OATP1B3, MRP ou MRP2.

    Medicamentos que afetam as enzimas microssomais hepáticas

    Inibidores potentes do CYP3A4: Possível aumento da exposição sistêmica e aumento da toxicidade do fedratinibe. Considere um medicamento alternativo com menor potencial de inibição do CYP3A4. Se o uso concomitante de um inibidor potente do CYP3A4 não puder ser evitado, reduza a dose de fedratinibe para 200 mg uma vez ao dia. Se o inibidor potente do CYP3A4 for descontinuado, aumente a dose de fedratinibe para 300 mg uma vez ao dia durante 2 semanas, seguido de um aumento para 400 mg uma vez ao dia, conforme tolerado.

    Inibidores combinados do CYP3A4 e 2C19: O uso concomitante pode resultar em aumento da exposição sistémica ao fedratinib e possível toxicidade. Pode exigir monitoramento de segurança mais intensivo e uma possível modificação da dose se ocorrerem reações adversas.

    Indutores moderados e potentes do CYP3A4: O uso concomitante pode resultar em diminuição da exposição sistêmica ao fedratinibe e possível redução da eficácia do medicamento. Evite o uso concomitante.

    Medicamentos metabolizados por enzimas microssomais hepáticas

    Substratos do CYP3A4, 2C19 ou 2D6: Possível aumento da exposição sistêmica e aumento da toxicidade do medicamento substrato. Se fedratinibe for usado concomitantemente com um substrato do CYP3A4, 2C19 ou 2D6, monitore a toxicidade do medicamento substrato e ajuste a dosagem do medicamento substrato conforme apropriado.

    Substratos de OCT2 e MATE1/2-K: Possível depuração renal reduzida do medicamento substrato. Se fedratinibe for usado concomitantemente com um substrato OCT2 ou MATE1/2-K, monitore as reações adversas e considere modificações de dose.

    Medicamentos Específicos

    Medicamento

    Interação

    Comentários

    Diltiazem

    Nenhum efeito substancial na AUC do fedratinibe

    Efavirenz

    Diminuição da AUC do fedratinibe (em 47%)

    Pode resultar em diminuição da exposição e possível redução da eficácia do fedratinibe. Evite o uso concomitante.

    Eritromicina

    Nenhum efeito substancial na AUC do fedratinibe

    Fluconazol

    Aumento da AUC do fedratinibe no estado estacionário

    O uso concomitante pode resultar em aumento da exposição sistêmica e possível toxicidade. Pode exigir monitoramento de segurança mais intensivo e uma possível modificação da dose se ocorrerem reações adversas.

    Cetoconazol

    Aumento da AUC do fedratinibe (2 vezes no estado estacionário)

    Considerar medicamento alternativo com menor potencial de inibição do CYP3A4; se o uso concomitante não puder ser evitado, reduza a dose de fedratinibe para 200 mg uma vez ao dia

    Se o cetoconazol for descontinuado, aumente a dose de fedratinibe para 300 mg uma vez ao dia durante 2 semanas seguido de um aumento para 400 mg uma vez ao dia, conforme tolerado

    Metformina

    A depuração renal da metformina diminuiu 36%

    Monitore as reações adversas e considere modificações na dose.

    Metoprolol

    AUC do metoprolol aumentado (2 vezes)

    Monitore a toxicidade do metoprolol e ajuste a dosagem de metoprolol conforme apropriado

    Midazolam

    Aumento da AUC do midazolam (4 vezes)

    Monitore a toxicidade do midazolam e ajuste o midazolam dosagem conforme apropriado

    Omeprazol

    Aumento da AUC do omeprazol (3 vezes)

    Monitore a toxicidade do omeprazol e ajuste a dosagem do omeprazol conforme apropriado

    Pantoprazol

    Nenhum efeito substancial na AUC do fedratinibe

    Rifampicina

    Diminuição da AUC do fedratinibe (em 81%)

    Pode resultar em diminuição da exposição sistêmica e possível redução da eficácia do fedratinibe. Evite o uso concomitante.

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