Gilteritinib (Systemic)

Nombres de marca: Xospata
Clase de droga: Agentes antineoplásicos

Uso de Gilteritinib (Systemic)

Leucemia mieloide aguda (AML)

Para el tratamiento de adultos con AML en recaída o refractaria que alberga la mutación Flt-3 (designado medicamento huérfano por la FDA para este uso).

Se requiere una prueba de diagnóstico complementaria aprobada por la FDA (p. ej., ensayo de mutación LeukoStrat CDx Flt-3) para cOnfirmar la presencia de la mutación Flt-3 antes del inicio del tratamiento.

La seguridad y eficacia de gilteritinib en este uso se basa principalmente sobre los resultados de un ensayo controlado, abierto y de fase 3 en adultos con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria con una duplicación interna en tándem (ITD) o una mutación puntual en el dominio tirosina quinasa (TKD) de la quinasa Flt-3.

El Instituto Nacional del Cáncer afirma que no existe un régimen de tratamiento estándar para la leucemia mieloide aguda refractaria o en recaída; Los pacientes que no pueden o no quieren someterse a una terapia intensiva pueden ser candidatos para terapias de intensidad reducida, incluido gilteritinib.

Relacionar drogas

Cómo utilizar Gilteritinib (Systemic)

General

Detección previa al tratamiento

  • Confirme la presencia de la mutación Flt-3 (sangre periférica o médula ósea) mediante una prueba de diagnóstico complementaria aprobada por la FDA antes de iniciar el tratamiento con gilteritinib en pacientes con leucemia mieloide aguda.
  • Evaluar los recuentos de hemograma y la química sanguínea, incluida la CK, antes de iniciar la terapia.
  • Realizar un ECG antes de iniciar la terapia.

  • Corrigir la hipopotasemia o la hipomagnesemia antes de iniciar el tratamiento.

  • Confirmar el estado de embarazo en mujeres con potencial reproductivo dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento con gilteritinib.

    • Monitorización del paciente

  • Corregir la hipopotasemia o la hipomagnesemia durante el tratamiento con gilteritinib.
  • Realizar un ECG antes del inicio del tratamiento con gilteritinib, los días 8 y 15 del ciclo 1, y antes del inicio de los 2 ciclos siguientes.
  • Controle los signos y síntomas de pancreatitis.
  • Monitoree los recuentos de hemograma y la química sanguínea al menos semanalmente durante el primer mes de tratamiento, cada dos semanas durante el siguiente mes de tratamiento y luego mensualmente.
  • Si no se puede evitar el uso concomitante de inhibidores potentes del citocromo P-450 (CYP) 3A, controle a los pacientes con más frecuencia para detectar efectos adversos de gilteritinib.
  • Si no se puede evitar el uso concomitante de sustratos de glicoproteína P (P-gp), proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) o transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1), controle a los pacientes con más frecuencia para detectar efectos adversos de estos sustratos.

    • Precauciones de dispensación y administración

  • Manipulación y eliminación: Los comprimidos intactos de gilteritinib se pueden manipular sin guantes. ; sin embargo, si las tabletas se rompen o aplastan accidentalmente, se deben usar guantes protectores resistentes a productos químicos.
  • Según el Instituto de Prácticas Seguras de Medicamentos (ISMP), gilteritinib es un medicamento de alta Medicación de alerta que tiene un mayor riesgo de causar daño significativo al paciente.

    • Administración

    Administración oral

    Administrar por vía oral una vez al día sin respecto a las comidas. Tómelo aproximadamente a la misma hora todos los días.

    Trague las tabletas enteras con agua; no mastique, triture ni rompa.

    Si omite una dosis de gilteritinib en ≤12 horas, tome la dosis prescrita lo antes posible y tome la siguiente dosis a la hora programada habitualmente al día siguiente. . Si se omite una dosis durante más de 12 horas, administre la dosis prescrita en el siguiente horario programado; no administre una dosis adicional para reemplazar la dosis omitida. No tome 2 dosis en un período de 12 horas.

    Dosis

    Disponible como fumarato de gilteritinib; dosis expresada en términos de gilteritinib.

    Adultos

    AML Oral

    120 mg una vez al día. Continúe la terapia durante ≥6 meses para dar tiempo a la respuesta o hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

    Modificación de dosis para el síndrome de diferenciación de toxicidad oral

    Si se sospecha síndrome de diferenciación, administrar corticosteroides sistémicos e iniciar la monitorización hemodinámica hasta que los síntomas se resuelvan y por un mínimo de 3 días.

    Interrumpa el tratamiento con gilteritinib si los signos y/o síntomas graves continúan durante más de 48 horas después del inicio de los corticosteroides. Reanude gilteritinib cuando los signos y síntomas mejoren al grado 2 (es decir, moderado) o inferior.

    Síndrome de encefalopatía posterior reversible Oral

    Si se produce un síndrome de encefalopatía posterior reversible, suspenda el tratamiento.

    Prolongación del intervalo QT Oral

    Si se produce un intervalo QT corregido (QTc) >500 ms, suspenda el tratamiento con gilteritinib; reanude el tratamiento con una dosis reducida de 80 mg al día cuando el intervalo QTc mejore a ≤480 ms o ≤30 ms desde el valor inicial.

    Si se produce un aumento del intervalo QTc de >30 ms desde el valor inicial el día 8 del ciclo 1, confirme con ECG el día 9. Si se confirma el aumento del intervalo QTc el día 9, considere una dosis reducida de 80 mg al día.

    Pancreatitis oral

    Si se produce pancreatitis, suspenda el tratamiento con gilteritinib; reanude el tratamiento con una dosis reducida de 80 mg al día cuando la pancreatitis se resuelva.

    Otra toxicidad Oral

    Si se produce otra reacción adversa de grado 3 o 4, suspenda el tratamiento con gilteritinib; reanude el tratamiento con una dosis reducida de 80 mg al día cuando la toxicidad mejore a grado 1 o menos.

    Poblaciones especiales

    Pacientes geriátricos

    No hay recomendaciones de dosificación específicas en este momento .

    Insuficiencia hepática

    No hay recomendaciones de dosificación específicas en este momento.

    Insuficiencia renal

    No hay recomendaciones de dosificación específicas en este momento.

    Advertencias

    Contraindicaciones
  • Hipersensibilidad a gilteritinib o cualquier ingrediente de la formulación.
    • Advertencias/Precauciones

    Advertencias

    Síndrome de diferenciación

    Recuadro de advertencia sobre los riesgos del síndrome de diferenciación, que puede ser mortal o poner en peligro la vida si no se trata. En los ensayos clínicos, el 3% de los pacientes experimentaron síndrome de diferenciación; El 82% se recuperó después del tratamiento o la interrupción de la dosis de gilteritinib. Si se sospecha un síndrome de diferenciación, inicie la terapia con corticosteroides con dexametasona 10 mg IV cada 12 horas (o una dosis equivalente de corticosteroide oral o IV alternativo) y monitorización hemodinámica hasta la resolución de los síntomas. Después de la resolución de los síntomas, reduzca los corticosteroides y administre corticosteroides durante un mínimo de 3 días. Los síntomas del síndrome de diferenciación pueden reaparecer si el tratamiento con corticosteroides se interrumpe prematuramente. Si los signos y/o síntomas graves continúan durante más de 48 horas después del inicio de los corticosteroides, interrumpa gilteritinib hasta que los signos y síntomas dejen de ser graves.

    Otras advertencias/precauciones

    Síndrome de encefalopatía posterior reversible

    El síndrome de encefalopatía posterior reversible se ha notificado en raras ocasiones; puede manifestarse como convulsiones y alteración del estado mental. Se necesitan imágenes cerebrales, preferiblemente resonancia magnética, para confirmar el diagnóstico. Las manifestaciones pueden resolverse tras la interrupción del tratamiento. Si se produce el síndrome de encefalopatía posterior reversible, suspenda gilteritinib.

    Prolongación del intervalo QT

    Se informó una prolongación del intervalo QTc.

    Monitoree el ECG antes del inicio de gilteritinib, en los días 8 y 15 del ciclo 1, y antes del inicio de los ciclos 2 y 3.

    Monitorear los electrolitos séricos (p. ej., potasio, magnesio) antes de iniciar el tratamiento con gilteritinib y al menos semanalmente durante el primer mes de tratamiento, cada dos semanas durante el siguiente mes de tratamiento y luego mensualmente. después de eso. Corrija la hipopotasemia y la hipomagnesemia antes de iniciar y durante el tratamiento con gilteritinib.

    Si se produce una prolongación del intervalo QTc, puede ser necesaria una interrupción temporal y/o una reducción de la dosis de gilteritinib.

    Pancreatitis

    Pancreatitis reportada en el 4% de los pacientes en ensayos clínicos. Evaluar a los pacientes que desarrollan manifestaciones de pancreatitis (p. ej., dolor abdominal intenso y persistente, que puede ir acompañado de náuseas o vómitos). Si se produce pancreatitis, puede ser necesaria una interrupción temporal seguida de una reducción de la dosis.

    Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal

    Puede causar daño fetal según el mecanismo de acción y los hallazgos en animales; toxicidad embriofetal y teratogenicidad demostradas en animales.

    Se observó transferencia placentaria de gilteritinib en ratas.

    Confirmar el estado de embarazo dentro de los 7 días anteriores a iniciar el tratamiento con gilteritinib. Evite el embarazo durante la terapia. Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces mientras reciben el medicamento y durante ≥6 meses después de suspenderlo. Aconseje a los pacientes masculinos que son parejas de dichas mujeres que utilicen métodos anticonceptivos eficaces mientras reciben el medicamento y durante ≥4 meses después de suspenderlo. Si se utiliza durante el embarazo, informe del posible riesgo fetal.

    Poblaciones específicas

    Embarazo

    Puede provocar daño fetal.

    Confirmar el estado de embarazo dentro de los 7 días anteriores a iniciar el tratamiento con gilteritinib.

    Lactancia

    Gilteritinib y/o su(s) metabolito(s) se distribuyen en la leche de ratas. No se sabe si el fármaco o sus metabolitos se distribuyen en la leche humana o si el fármaco afecta la producción de leche o al lactante. Aconseje a las pacientes que no amamanten durante el tratamiento y durante ≥2 meses después de la interrupción del medicamento.

    Mujeres y Hombres con Potencial Reproductivo

    Se desconoce el efecto sobre la fertilidad en humanos; Según estudios en animales, puede afectar la fertilidad masculina. Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de gilteritinib. Aconseje a los hombres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis de gilteritinib.

    Uso pediátrico

    Seguridad y eficacia no establecidas.

    Uso geriátrico

    En ensayos clínicos en pacientes con LMA en recaída o refractaria, no se observaron diferencias generales en seguridad y eficacia en relación con adultos más jóvenes.

    Insuficiencia hepática

    En un estudio de insuficiencia hepática, la exposición sistémica de gilteritinib libre no se vio alterada por insuficiencia hepática leve o moderada (niños -Pugh clase A o B) en pacientes no oncológicos.

    Efectos de la insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) sobre la farmacocinética no establecidos.

    Insuficiencia renal

    En un análisis farmacocinético poblacional, la exposición sistémica no se vio sustancialmente alterada por cambios en las concentraciones de Scr en pacientes con AML en recaída o refractaria.

    No se espera que la insuficiencia renal leve o moderada (Clcr 30–80 ml/minuto) tenga efectos clínicamente importantes sobre la exposición sistémica del fármaco.

    Efectos de la insuficiencia renal grave (Clcr ≤29 ml/minuto) sobre la farmacocinética no establecidos.

    Efectos adversos comunes

    Los efectos adversos que ocurren en ≥20 % de los pacientes con leucemia mieloide aguda refractaria o en recaída que reciben gilteritinib incluyen aumento de transaminasas, mialgia/artralgia, fatiga/malestar, fiebre, mucositis, edema, erupción cutánea. , diarrea no infecciosa, disnea, náuseas, tos, estreñimiento, trastornos oculares, dolor de cabeza, mareos, hipotensión, vómitos e insuficiencia renal.

    ¿Qué otras drogas afectarán? Gilteritinib (Systemic)

    Principalmente metabolizado por CYP3A4.

    Inhibidor débil de CYP3A4.

    Sustrato de la glicoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Potente inhibidor del transportador 1 de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (MATE) y del transportador de cationes orgánicos (OCT) 2; inhibe BCRP, P-gp y OCT 1.

    Fármacos que afectan las enzimas microsomales hepáticas y/o los sistemas de transporte de eflujo

    Inhibidores potentes de CYP3A: posible aumento de la exposición a gilteritinib. Evite el uso concomitante; considere un agente alternativo con menos potencial de inhibición de CYP3A. Si no se puede evitar el uso concomitante, controle con frecuencia la aparición de signos de toxicidad; Es posible que sea necesario interrumpir el tratamiento y reducir la dosis si se producen efectos adversos graves o potencialmente mortales.

    Inductores combinados de P-gp e inductores potentes de CYP3A: posible disminución de la exposición a gilteritinib y reducción de la eficacia de gilteritinib. Evite el uso concomitante.

    Fármacos metabolizados por enzimas microsomales hepáticas

    Sustratos de CYP3A: Posible aumento de la exposición del sustrato de CYP3A.

    Fármacos afectados por el transportador de extrusión de toxinas y multidrogas

    Sustratos MATE1: Posible disminución de la exposición del sustrato MATE1.

    Medicamentos que interactúan con el receptor de serotonina tipo 2B o con receptores σ no específicos

    Posible interacción farmacocinética (eficacia reducida de los medicamentos que se unen a 5-HT2B o con receptores σ no específicos). Evite el uso concomitante a menos que sea necesario.

    Sustratos de P-gp, BCRP y OCT1

    La administración concomitante de gilteritinib puede aumentar la exposición de los sustratos de P-gp, BCRP y OCT1. Para los sustratos de P-gp, BCRP u OCT1 donde pequeños cambios de concentración pueden provocar reacciones adversas graves, disminuya la dosis o modifique la frecuencia de dosificación del sustrato y controle las reacciones adversas según lo recomendado en la información de prescripción respectiva.

    Medicamentos específicos

    Medicamento

    Interacción

    Comentarios

    Antidepresivos, ISRS (p. ej., escitalopram, fluoxetina, sertralina)

    Posible eficacia reducida de los ISRS

    Fármacos que interactúan con 5-HT2B o receptores σ inespecíficos: evitar el uso concomitante a menos que se consideren esenciales

    Antifúngicos, azoles (p. ej., fluconazol, itraconazol)

    Fluconazol: aumento de las concentraciones plasmáticas máximas y AUC de gilteritinib en aproximadamente un 16 y 40 %, respectivamente

    Itraconazol: aumento de las concentraciones plasmáticas máximas y del AUC de gilteritinib en aproximadamente un 20 y 120 %, respectivamente

    Inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., itraconazol ): Considere antifúngicos alternativos con menos potencial de inhibición de CYP3A; si no se puede evitar el uso concomitante, controle con frecuencia la toxicidad e interrumpa el tratamiento y reduzca la dosis si se produce una toxicidad grave o potencialmente mortal.

    Cefalexina

    Disminución de las concentraciones plasmáticas máximas y el AUC de cefalexina en un <10 %

    Midazolam

    Aumento de las concentraciones plasmáticas máximas y el AUC de midazolam en aproximadamente un 10 %

    Rifampicina

    Posible reducción de la eficacia de gilteritinib

    Disminución de las concentraciones plasmáticas máximas y del AUC de gilteritinib en aproximadamente un 30 y un 70 %, respectivamente

    Evitar el uso concomitante

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