Gilteritinib (Systemic)

Les noms de marques: Xospata
Classe de médicament : Agents antinéoplasiques

L'utilisation de Gilteritinib (Systemic)

Leucémie myéloïde aiguë (LMA)

Pour le traitement des adultes atteints de LAM en rechute ou réfractaire hébergeant une mutation Flt-3 (désigné médicament orphelin par la FDA pour cet usage).

Test de diagnostic compagnon approuvé par la FDA (par exemple, test de mutation LeukoStrat CDx Flt-3) requis pour cOnfirmer la présence de la mutation Flt-3 avant le début du traitement.

La sécurité et l'efficacité du giltéritinib dans cette utilisation reposent principalement sur sur les résultats d'un essai contrôlé ouvert de phase 3 chez des adultes atteints de LMA en rechute ou réfractaire avec une duplication interne en tandem (ITD) ou une mutation ponctuelle dans le domaine tyrosine kinase (TKD) de la Flt-3 kinase.

Le National Cancer Institute déclare qu'il n'existe pas de schéma thérapeutique standard pour la LAM récidivante ou réfractaire ; les patients qui ne peuvent ou ne veulent pas suivre un traitement intensif peuvent être candidats à des traitements d'intensité réduite, y compris le giltéritinib.

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Comment utiliser Gilteritinib (Systemic)

Général

Dépistage avant traitement

  • Confirmer la présence de la mutation Flt-3 (sang périphérique ou moelle osseuse) par un test de diagnostic compagnon approuvé par la FDA avant le début du traitement par giltéritinib chez les patients atteints de LAM.
  • Évaluez le nombre de CBC et la chimie du sang, y compris la CK, avant le début du traitement.
  • Effectuez un ECG avant le début du traitement.

  • Corriger l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie avant le début du traitement.

  • Confirmer l'état de grossesse chez les femmes en âge de procréer dans les 7 jours précédant le début du traitement par giltéritinib.

    • Surveillance des patients

  • Corriger l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie pendant le traitement par giltéritinib.
  • Effectuer un ECG avant le début du traitement par giltéritinib, les jours 8 et 15 du cycle 1, et avant le début des 2 cycles suivants.
  • Surveiller les signes et symptômes de pancréatite.
  • Surveillez la numération globulaire et la chimie sanguine au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement, toutes les deux semaines pendant le mois de traitement suivant, puis mensuellement par la suite.
  • Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du cytochrome P-450 (CYP) 3A ne peut être évitée, surveiller les patients plus fréquemment pour détecter les effets indésirables du giltéritinib.
  • Si l'utilisation concomitante de substrats de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ou du transporteur de cations organiques 1 (OCT1), ne peut être évitée, surveillez les patientes plus fréquemment pour détecter les effets indésirables de ces substrats.

    • Précautions de distribution et d'administration

  • Manipulation et élimination : Les comprimés de giltéritinib intacts peuvent être manipulés sans gants ; cependant, si les comprimés sont accidentellement cassés ou écrasés, des gants de protection résistants aux produits chimiques doivent être portés.
  • Selon l'Institut pour des pratiques médicales sûres (ISMP), le giltéritinib est un médicament hautement nocif. alerter les médicaments qui présentent un risque accru de causer un préjudice important au patient.

    • Administration

    Administration orale

    Administrer par voie orale une fois par jour sans en ce qui concerne les repas. Prendre à peu près à la même heure chaque jour.

    Avalez les comprimés entiers avec de l'eau ; ne pas mâcher, écraser ou casser.

    Si une dose de giltéritinib est oubliée pendant ≤ 12 heures, prenez la dose prescrite dès que possible et prenez la dose suivante à l'heure habituelle le jour suivant. . Si une dose est oubliée pendant plus de 12 heures, administrer la dose prescrite à l'heure prévue suivante ; n’administrez pas de dose supplémentaire pour remplacer la dose oubliée. Ne prenez pas 2 doses sur une période de 12 heures.

    Posologie

    Disponible sous forme de fumarate de giltéritinib ; posologie exprimée en termes de giltéritinib.

    Adultes

    AML Oral

    120 mg une fois par jour. Continuer le traitement pendant ≥ 6 mois pour laisser le temps de réponse ou jusqu'à ce qu'une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable se produise.

    Modification de la posologie pour le syndrome de différenciation de la toxicité par voie orale

    Si un syndrome de différenciation est suspecté, administrer des corticostéroïdes systémiques et lancer une surveillance hémodynamique jusqu'à disparition des symptômes. et pendant 3 jours minimum.

    Interrompre le traitement par giltéritinib si les signes et/ou symptômes graves persistent pendant > 48 heures après le début du traitement par les corticostéroïdes. Reprendre le giltéritinib lorsque les signes et symptômes s'améliorent jusqu'au grade 2 (c'est-à-dire modéré) ou inférieur.

    Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible Orale

    En cas d'apparition d'un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, arrêtez le traitement.

    Prolongation de l'intervalle QT par voie orale

    En cas de correction d'un intervalle QT (QTc) > 500 ms, suspendez le traitement par giltéritinib ; reprendre le traitement à une dose réduite de 80 mg par jour lorsque l'intervalle QTc s'améliore à ≤ 480 ms ou ≤ 30 ms par rapport à la ligne de base.

    Si une augmentation de l'intervalle QTc de > 30 ms par rapport à la ligne de base se produit au jour 8 du cycle 1, confirmer avec ECG au jour 9. Si l'augmentation de l'intervalle QTc est confirmée au jour 9, envisager une dose réduite de 80 mg par jour.

    Pancréatite orale

    En cas de pancréatite, suspendre le traitement par giltéritinib ; reprendre le traitement à une dose réduite de 80 mg par jour lorsque la pancréatite disparaît.

    Autres toxicités orales

    Si un autre effet indésirable de grade 3 ou 4 survient, suspendre le traitement par le giltéritinib ; reprendre le traitement à une dose réduite de 80 mg par jour lorsque la toxicité s'améliore jusqu'au grade 1 ou moins.

    Populations particulières

    Patients gériatriques

    Aucune recommandation posologique spécifique pour le moment .

    Insuffisance hépatique

    Aucune recommandation posologique spécifique pour le moment.

    Insuffisance rénale

    Aucune recommandation posologique spécifique pour le moment.

    Avertissements

    Contre-indications
  • Hypersensibilité au giltéritinib ou à tout ingrédient de la formulation.
    • Avertissements/Précautions

    Avertissements

    Syndrome de différenciation

    Avertissement encadré concernant les risques de syndrome de différenciation, qui peut être mortel ou mettre la vie en danger s'il n'est pas traité. Dans les essais cliniques, 3 % des patients ont présenté un syndrome de différenciation ; 82 % des patients se sont rétablis après le traitement ou l'interruption du traitement par le giltéritinib. En cas de suspicion d'un syndrome de différenciation, instaurer une corticothérapie avec dexaméthasone 10 mg IV toutes les 12 heures (ou une dose équivalente d'un autre corticostéroïde oral ou IV) et une surveillance hémodynamique jusqu'à la résolution des symptômes. Une fois les symptômes résolus, réduisez les corticostéroïdes et administrez des corticostéroïdes pendant au moins 3 jours. Les symptômes du syndrome de différenciation peuvent réapparaître si le traitement aux corticostéroïdes est interrompu prématurément. Si les signes et/ou symptômes graves persistent pendant plus de 48 heures après le début des corticostéroïdes, interrompez le giltéritinib jusqu'à ce que les signes et symptômes ne soient plus graves.

    Autres avertissements/précautions

    Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

    Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible rapporté rarement ; peut se manifester par des convulsions et une altération de l’état mental. Imagerie cérébrale, de préférence IRM, nécessaire pour confirmer le diagnostic. Les manifestations peuvent disparaître après l’arrêt du traitement. En cas d'apparition d'un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, arrêtez le giltéritinib.

    Prolongation de l'intervalle QT

    Rallongement de l'intervalle QTc signalé.

    Surveiller l'ECG avant le début du giltéritinib, aux jours 8 et 15 du cycle 1, et avant le début des cycles 2. et 3.

    Surveiller les électrolytes sériques (par exemple, potassium, magnésium) avant le début du traitement par giltéritinib et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement, toutes les deux semaines pendant le mois suivant de traitement, puis mensuellement. après. Corriger l'hypokaliémie et l'hypomagnésémie avant et pendant le traitement par le giltéritinib.

    En cas d'allongement de l'intervalle QTc, une interruption temporaire et/ou une réduction de la posologie du giltéritinib peuvent être nécessaires.

    Pancreatite

    Pancreatite signalée chez 4 % des patients lors des essais cliniques. Évaluer les patients qui développent des manifestations de pancréatite (par exemple, des douleurs abdominales sévères et persistantes, pouvant être accompagnées de nausées ou de vomissements). En cas de pancréatite, une interruption temporaire suivie d'une réduction de la posologie peut être nécessaire.

    Morbidité et mortalité fœtales/néonatales

    Peut nuire au fœtus selon le mécanisme d'action et les observations effectuées sur les animaux ; Toxicité embryofœtale et tératogénicité démontrées chez les animaux.

    Transfert placentaire du giltéritinib observé chez le rat.

    Confirmez le statut de grossesse dans les 7 jours précédant le début du traitement par giltéritinib. Évitez toute grossesse pendant le traitement. Conseillez aux femmes en âge de procréer d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant qu'elles reçoivent le médicament et pendant ≥ 6 mois après l'arrêt du médicament. Conseillez aux patients de sexe masculin qui sont partenaires de ces femmes d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant qu'ils reçoivent le médicament et pendant ≥ 4 mois après l'arrêt du médicament. En cas d'utilisation pendant la grossesse, informer du risque potentiel pour le fœtus.

    Populations spécifiques

    Grossesse

    Peut nuire au fœtus.

    Confirmer l'état de grossesse dans les 7 jours précédant le début du traitement par le giltéritinib.

    Allaitement

    Le giltéritinib et/ou ses métabolites se répartissent dans le lait chez le rat. On ne sait pas si le médicament ou ses métabolites se diffusent dans le lait maternel ou si le médicament affecte la production de lait ou le nourrisson. Conseillez aux patientes de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant ≥ 2 mois après l'arrêt du traitement.

    Femelles et mâles ayant un potentiel reproducteur

    L'effet sur la fertilité chez l'homme est inconnu ; sur la base d'études animales, peut altérer la fertilité masculine. Conseillez aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de giltéritinib. Conseillez aux hommes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 4 mois après la dernière dose de giltéritinib.

    Utilisation pédiatrique

    Sécurité et efficacité non établies.

    Utilisation gériatrique

    Dans les essais cliniques en patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire, aucune différence globale observée en termes de sécurité et d'efficacité par rapport aux adultes plus jeunes.

    Insuffisance hépatique

    Dans une étude sur l'insuffisance hépatique, l'exposition systémique au giltéritinib non lié n'a pas été altérée par une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child -Pugh classe A ou B) chez les patients non cancéreux.

    Les effets d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique ne sont pas établis.

    Insuffisance rénale

    Dans une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition systémique n'a pas été sensiblement modifiée par les modifications des concentrations de Scr dans patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire.

    Une insuffisance rénale légère ou modérée (Clcr 30–80 mL/minute) ne devrait pas avoir d'effets cliniquement importants sur l'exposition systémique du médicament.

    Effets d'une insuffisance rénale sévère (Clcr ≤29 mL/minute) sur la pharmacocinétique non établis.

    Effets indésirables courants

    Les effets indésirables survenant chez ≥20 % des patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire recevant du giltéritinib comprennent une augmentation des transaminases, des myalgies/arthralgies, une fatigue/malaise, de la fièvre, une mucite, un œdème, une éruption cutanée. , diarrhée non infectieuse, dyspnée, nausées, toux, constipation, troubles oculaires, maux de tête, étourdissements, hypotension, vomissements et insuffisance rénale.

    Quels autres médicaments affecteront Gilteritinib (Systemic)

    Principalement métabolisé par le CYP3A4.

    Faible inhibiteur du CYP3A4.

    Substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Puissant inhibiteur du transporteur 1 d'extrusion de plusieurs médicaments et toxines (MATE) et du transporteur de cations organiques (OCT) 2 ; inhibe la BCRP, la P-gp et l'OCT 1.

    Médicaments affectant les enzymes microsomales hépatiques et/ou les systèmes de transport des efflux

    Inhibiteurs puissants du CYP3A : augmentation possible de l'exposition au giltéritinib. Évitez l'utilisation concomitante ; envisager un autre agent ayant un potentiel d'inhibition du CYP3A moindre. Si l'utilisation concomitante ne peut être évitée, surveiller fréquemment les signes de toxicité ; il peut être nécessaire d'interrompre le traitement et de réduire la posologie si des effets indésirables graves ou potentiellement mortels surviennent.

    Inducteurs combinés de la P-gp et de puissants inducteurs du CYP3A : diminution possible de l'exposition au giltéritinib et réduction de l'efficacité du giltéritinib. Éviter l'utilisation concomitante.

    Médicaments métabolisés par les enzymes microsomales hépatiques

    Substrats du CYP3A : exposition accrue possible du substrat du CYP3A.

    Médicaments affectés par le transporteur d'extrusion de plusieurs médicaments et toxines

    Substrats MATE1 : diminution possible de l'exposition du substrat MATE1.

    Médicaments qui interagissent avec les récepteurs de la sérotonine de type 2B ou les récepteurs σ non spécifiques

    Interaction pharmacocinétique possible (efficacité réduite des médicaments qui se lient aux récepteurs 5-HT2B ou aux récepteurs σ non spécifiques). Évitez toute utilisation concomitante, sauf si une telle utilisation est nécessaire.

    Substrats de la P-gp, de la BCRP et de l'OCT1

    L'administration concomitante de giltéritinib peut augmenter l'exposition aux substrats de la P-gp, de la BCRP et de l'OCT1. Pour les substrats P-gp, BCRP ou OCT1 dont de petits changements de concentration peuvent entraîner des effets indésirables graves, diminuer la dose ou modifier la fréquence d'administration du substrat et surveiller les effets indésirables comme recommandé dans les informations de prescription respectives.

    Médicaments spécifiques

    Médicament

    Interaction

    Commentaires

    Antidépresseurs, ISRS (par exemple, escitalopram, fluoxétine, Sertraline)

    Efficacité réduite possible des ISRS

    Médicaments qui interagissent avec les récepteurs 5-HT2B ou σ non spécifiques : éviter leur utilisation concomitante à moins que cela ne soit considéré comme essentiel.

    Antifongiques, azoles (par exemple, fluconazole, itraconazole)

    Fluconazole : augmentation des concentrations plasmatiques maximales et ASC du giltéritinib d'environ 16 et 40 %, respectivement

    Itraconazole : augmentation des concentrations plasmatiques maximales et de l'ASC du giltéritinib d'environ 20 et 120 %, respectivement

    Inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple, l'itraconazole ) : Envisager un antifongique alternatif avec un potentiel d'inhibition du CYP3A moindre ; si l'utilisation concomitante ne peut être évitée, surveiller fréquemment la toxicité, interrompre le traitement et réduire la dose en cas de toxicité grave ou potentiellement mortelle.

    Cephalexin

    Diminution des concentrations plasmatiques maximales et de l'ASC de la céphalexine de <10 %

    Midazolam

    Augmentation des concentrations plasmatiques maximales et de l'ASC du midazolam d'environ 10 %

    Rifampine

    Réduction possible de l'efficacité du giltéritinib

    Diminution des concentrations plasmatiques maximales et de l'ASC du giltéritinib d'environ 30 et 70 %, respectivement

    Éviter l'utilisation concomitante

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