Gilteritinib (Systemic)

Nomes de marcas: Xospata
Classe de drogas: Agentes Antineoplásicos

Uso de Gilteritinib (Systemic)

Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

Para o tratamento de adultos com LMA recidivante ou refratária com mutação Flt-3 (designado medicamento órfão pela FDA para esse uso).

Teste de diagnóstico complementar aprovado pela FDA (por exemplo, ensaio de mutação LeukoStrat CDx Flt-3) necessário para cOnfirmar a presença da mutação Flt-3 antes do início da terapia.

A segurança e eficácia do gilteritinibe neste uso são baseadas principalmente nos resultados de um ensaio clínico de fase 3, aberto e controlado em adultos com LMA recidivante ou refratária com duplicação interna em tandem (ITD) ou uma mutação pontual no domínio tirosina quinase (TKD) da Flt-3 quinase.

O Instituto Nacional do Câncer afirma que não existe um regime de tratamento padrão para LMA recidivante ou refratária; pacientes que não podem ou não desejam se submeter à terapia intensiva podem ser candidatos a terapias de intensidade reduzida, incluindo gilteritinibe.

Relacionar drogas

Como usar Gilteritinib (Systemic)

Geral

Triagem pré-tratamento

  • Confirme a presença da mutação Flt-3 (sangue periférico ou medula óssea) por meio de um teste diagnóstico complementar aprovado pela FDA antes do início da terapia com gilteritinibe em pacientes com LMA.
  • Avalie a contagem de hemograma completo e a química do sangue, incluindo CK, antes do início da terapia.
  • Realize o ECG antes do início da terapia.

  • Corrija a hipocalemia ou hipomagnesemia antes do início da terapia.

  • Confirme o estado de gravidez em mulheres com potencial reprodutivo dentro de 7 dias antes do início da terapia com gilteritinib.

    • Monitoramento do paciente

  • Corrigir hipocalemia ou hipomagnesemia durante a terapia com gilteritinibe.
  • Realizar ECG antes do início da terapia com gilteritinibe, nos dias 8 e 15 do ciclo 1, e antes do início dos próximos 2 ciclos subsequentes.
  • Monitorar sinais e sintomas de pancreatite.
  • Monitore a contagem de hemograma completo e a química do sangue pelo menos semanalmente durante o primeiro mês de terapia, a cada duas semanas durante o mês seguinte de terapia e, a seguir, mensalmente.
  • Se o uso concomitante de inibidores fortes do citocromo P-450 (CYP) 3A não puder ser evitado, monitore os pacientes com mais frequência quanto a efeitos adversos do gilteritinibe.
  • Se o uso concomitante de substratos de glicoproteína P (P-gp), proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) ou transportador de cátions orgânicos 1 (OCT1), monitore os pacientes com mais frequência quanto a efeitos adversos desses substratos.

    • Precauções de dispensação e administração

  • Manuseio e descarte: Os comprimidos de gilteritinibe intactos podem ser manuseados sem luvas ; no entanto, se os comprimidos forem quebrados ou esmagados acidentalmente, devem ser usadas luvas de proteção quimicamente resistentes.
  • Com base no Instituto de Práticas Seguras de Medicamentos (ISMP), o gilteritinibe é um medicamento alertar sobre medicamentos que apresentam risco elevado de causar danos significativos ao paciente.

    • Administração

    Administração Oral

    Administrar por via oral uma vez ao dia sem em relação às refeições. Tome aproximadamente à mesma hora todos os dias.

    Engula os comprimidos inteiros com água; não mastigue, esmague ou quebre.

    Se uma dose de gilteritinibe for esquecida por ≤12 horas, tome a dose prescrita o mais rápido possível e tome a próxima dose no horário regularmente programado no dia seguinte . Se uma dose for esquecida por >12 horas, administre a dose prescrita no próximo horário programado; não administre uma dose adicional para substituir a dose esquecida. Não tome 2 doses em um período de 12 horas.

    Dosagem

    Disponível como fumarato de gilteritinibe; dosagem expressa em termos de gilteritinibe.

    Adultos

    LMA Oral

    120 mg uma vez ao dia. Continue a terapia por ≥6 meses para permitir tempo para resposta ou até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

    Modificação de dosagem para síndrome de diferenciação de toxicidade Oral

    Se houver suspeita de síndrome de diferenciação, administre corticosteróides sistêmicos e inicie monitoramento hemodinâmico até a resolução dos sintomas e por no mínimo 3 dias.

    Interrompa o tratamento com gilteritinib se os sinais e/ou sintomas graves persistirem durante >48 horas após o início dos corticosteróides. Retomar gilteritinibe quando os sinais e sintomas melhorarem para grau 2 (ou seja, moderado) ou inferior.

    Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível Oral

    Se ocorrer síndrome de encefalopatia posterior reversível, descontinuar a terapia.

    Prolongamento do intervalo QT Oral

    Se ocorrer intervalo QT corrigido (QTc) >500 mseg, suspender a terapia com gilteritinibe; retomar a terapia com dosagem reduzida de 80 mg por dia quando o intervalo QTc melhorar para ≤480 mseg ou ≤30 mseg em relação ao valor basal.

    Se ocorrer aumento do intervalo QTc de >30 mseg em relação ao valor basal no dia 8 do ciclo 1, confirme com ECG no dia 9. Se o aumento do intervalo QTc for confirmado no dia 9, considerar a dosagem reduzida de 80 mg por dia.

    Pancreatite Oral

    Se ocorrer pancreatite, suspender a terapia com gilteritinibe; retomar a terapia com dosagem reduzida de 80 mg por dia quando a pancreatite resolver.

    Outras Toxicidades Oral

    Se ocorrer outra reação adversa de grau 3 ou 4, suspender a terapia com gilteritinib; retomar a terapia com dosagem reduzida de 80 mg por dia quando a toxicidade melhorar para grau 1 ou menos.

    Populações Especiais

    Pacientes geriátricos

    Nenhuma recomendação de dosagem específica neste momento .

    Insuficiência Hepática

    Nenhuma recomendação específica de dosagem neste momento.

    Insuficiência Renal

    Nenhuma recomendação específica de dosagem neste momento.

    Avisos

    Contra-indicações
  • Hipersensibilidade ao gilteritinib ou a qualquer ingrediente da formulação.
    • Avisos/Precauções

    Advertências

    Síndrome de Diferenciação

    Advertência em caixa sobre os riscos da síndrome de diferenciação, que pode ser fatal ou potencialmente fatal se não for tratada. Em ensaios clínicos, 3% dos pacientes apresentaram síndrome de diferenciação; 82% recuperaram após tratamento ou interrupção da dose de gilteritinib. Se houver suspeita de síndrome de diferenciação, iniciar corticoterapia com dexametasona 10 mg IV a cada 12 horas (ou dose equivalente de corticosteróide oral ou IV alternativo) e monitorização hemodinâmica até resolução dos sintomas. Após a resolução dos sintomas, reduza gradualmente os corticosteróides e administre corticosteróides por um período mínimo de 3 dias. Os sintomas da síndrome de diferenciação podem reaparecer se o tratamento com corticosteróides for interrompido prematuramente. Se os sinais e/ou sintomas graves persistirem por mais de 48 horas após o início do corticosteroide, interrompa o gilteritinibe até que os sinais e sintomas não sejam mais graves.

    Outros avisos/precauções

    Síndrome de encefalopatia reversível posterior

    Síndrome de encefalopatia reversível posterior relatada raramente; pode se manifestar como convulsão e alteração do estado mental. Imagens do cérebro, de preferência ressonância magnética, necessárias para confirmar o diagnóstico. As manifestações podem desaparecer após a descontinuação da terapia. Se ocorrer síndrome de encefalopatia posterior reversível, interrompa o gilteritinibe.

    Prolongamento do intervalo QT

    Prolongamento do intervalo QTc relatado.

    Monitore o ECG antes do início do gilteritinibe, nos dias 8 e 15 do ciclo 1, e antes do início dos ciclos 2 e 3.

    Monitore os eletrólitos séricos (por exemplo, potássio, magnésio) antes do início da terapia com gilteritinibe e pelo menos semanalmente durante o primeiro mês de terapia, a cada duas semanas durante o mês seguinte de terapia e, a seguir, mensalmente. Depois disso. Corrija a hipocalemia e a hipomagnesemia antes do início e durante a terapia com gilteritinibe.

    Se ocorrer prolongamento do intervalo QTc, pode ser necessária a interrupção temporária e/ou redução da dose de gilteritinibe.

    Pancreatite

    Pancreatite relatada em 4% dos pacientes em ensaios clínicos. Avalie pacientes que desenvolvem manifestações de pancreatite (por exemplo, dor abdominal intensa e persistente, que pode ser acompanhada de náusea ou vômito). Se ocorrer pancreatite, pode ser necessária uma interrupção temporária seguida de redução da dose.

    Morbidade e mortalidade fetal/neonatal

    Pode causar danos fetais com base no mecanismo de ação e nos achados dos animais; toxicidade embriofetal e teratogenicidade demonstradas em animais.

    Transferência placentária de gilteritinib observada em ratos.

    Confirme o estado de gravidez 7 dias antes de iniciar a terapia com gilteritinibe. Evite a gravidez durante a terapia. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo a usar métodos contraceptivos eficazes enquanto recebem o medicamento e por ≥6 meses após a descontinuação do medicamento. Aconselhe os pacientes do sexo masculino que são parceiros dessas mulheres a usar métodos contraceptivos eficazes enquanto recebem o medicamento e por ≥4 meses após a descontinuação do medicamento. Se usado durante a gravidez, informe-se sobre o risco fetal potencial.

    Populações Específicas

    Gravidez

    Pode causar danos fetais.

    Confirmar o estado de gravidez 7 dias antes de iniciar a terapia com gilteritinibe.

    Aleitamento

    Gilteritinibe e/ou seu(s) metabólito(s) são distribuídos no leite de ratos. Não se sabe se o medicamento ou seus metabólitos são distribuídos no leite humano ou se o medicamento afeta a produção de leite ou o lactente. Aconselhe os pacientes a não amamentar durante a terapia e por ≥2 meses após a descontinuação do medicamento.

    Mulheres e Homens com Potencial Reprodutivo

    O efeito sobre a fertilidade em humanos é desconhecido; com base em estudos em animais, pode prejudicar a fertilidade masculina. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 6 meses após a última dose de gilteritinib. Aconselhe os homens com potencial reprodutivo a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 4 meses após a última dose de gilteritinib.

    Uso Pediátrico

    Segurança e eficácia não estabelecidas.

    Uso Geriátrico

    Em ensaios clínicos em pacientes com LMA recidivante ou refratária, não foram observadas diferenças gerais na segurança e eficácia em relação aos adultos mais jovens.

    Insuficiência hepática

    Em um estudo de insuficiência hepática, a exposição sistêmica de gilteritinibe não ligado não foi alterada por insuficiência hepática leve ou moderada (criança). -Pugh classe A ou B) em pacientes sem câncer.

    Efeitos da insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh) na farmacocinética não estabelecidos.

    Insuficiência Renal

    Em uma análise farmacocinética populacional, a exposição sistêmica não foi substancialmente alterada por alterações nas concentrações de Scr em pacientes com LMA recidivante ou refratária.

    Não se espera que comprometimento renal leve ou moderado (Clcr 30–80 mL/minuto) tenha efeitos clinicamente importantes na exposição sistêmica do medicamento.

    Efeitos da insuficiência renal grave (Clcr ≤29 mL/minuto) na farmacocinética não estabelecidos.

    Efeitos adversos comuns

    Os efeitos adversos que ocorrem em ≥20% dos pacientes com LMA recidivante ou refratária que recebem gilteritinibe incluem aumento de transaminase, mialgia/artralgia, fadiga/mal-estar, febre, mucosite, edema, erupção cutânea , diarreia não infecciosa, dispneia, náusea, tosse, prisão de ventre, distúrbios oculares, dor de cabeça, tontura, hipotensão, vômito e insuficiência renal.

    Que outras drogas afetarão Gilteritinib (Systemic)

    Metabolizado principalmente pelo CYP3A4.

    Inibidor fraco do CYP3A4.

    Substrato da glicoproteína P (gp-P) e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). Potente inibidor do transportador 1 de extrusão de múltiplas drogas e toxinas (MATE) e do transportador de cátions orgânicos (OCT) 2; inibe BCRP, P-gp e OCT 1.

    Medicamentos que afetam as enzimas microssomais hepáticas e/ou sistemas de transporte de efluxo

    Inibidores potentes do CYP3A: Possível aumento da exposição ao gilteritinibe. Evite o uso concomitante; considerar um agente alternativo com menor potencial de inibição do CYP3A. Se o uso concomitante não puder ser evitado, monitore frequentemente quanto a sinais de toxicidade; pode ser necessário interromper a terapia e reduzir a dosagem se ocorrerem efeitos adversos graves ou potencialmente fatais.

    Indutores combinados de P-gp e potentes CYP3A: Possível diminuição da exposição ao gilteritinibe e redução da eficácia do gilteritinibe. Evite o uso concomitante.

    Medicamentos metabolizados por enzimas microssomais hepáticas

    Substratos do CYP3A: Possível aumento da exposição do substrato do CYP3A.

    Drogas afetadas pelo transportador de extrusão de múltiplas drogas e toxinas

    Substratos MATE1: Possível diminuição da exposição do substrato MATE1.

    Medicamentos que interagem com o receptor de serotonina tipo 2B ou receptores σ inespecíficos

    Possível interação farmacocinética (eficácia reduzida de medicamentos que se ligam a receptores 5-HT2B ou σ inespecíficos). Evite o uso concomitante, a menos que tal uso seja necessário.

    Substratos de P-gp, BCRP e OCT1

    A coadministração de gilteritinib pode aumentar a exposição de substratos de P-gp, BCRP e OCT1. Para substratos P-gp, BCRP ou OCT1 onde pequenas alterações de concentração podem levar a reações adversas graves, diminua a dose ou modifique a frequência de dosagem do substrato e monitore as reações adversas conforme recomendado nas respectivas informações de prescrição.

    Medicamentos Específicos

    Drogas

    Interação

    Comentários

    Antidepressivos, ISRSs (por exemplo, escitalopram, fluoxetina, sertralina)

    Possível redução da eficácia dos ISRS

    Medicamentos que interagem com 5-HT2B ou receptores σ inespecíficos: Evite o uso concomitante, a menos que seja considerado essencial. AUC do gilteritinibe em aproximadamente 16 e 40%, respectivamente

    Itraconazol: aumento das concentrações plasmáticas máximas e da AUC do gilteritinibe em aproximadamente 20 e 120%, respectivamente

    Inibidores potentes do CYP3A (por exemplo, itraconazol ): Considerar antifúngico alternativo com menor potencial de inibição do CYP3A; se o uso concomitante não puder ser evitado, monitore frequentemente a toxicidade e interrompa a terapia e reduza a dose se ocorrer toxicidade grave ou com risco de vida

    Cefalexina

    Redução das concentrações plasmáticas máximas e AUC da cefalexina em <10%

    Midazolam

    Concentrações plasmáticas máximas e AUC aumentadas do midazolam em aproximadamente 10%

    Rifampicina

    Possível redução da eficácia do gilteritinibe

    Redução das concentrações plasmáticas máximas e da AUC do gilteritinibe em aproximadamente 30 e 70%, respectivamente

    Evite o uso concomitante

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