Inotuzumab

Nomes de marcas: Besponsa
Classe de drogas: Agentes Antineoplásicos

Uso de Inotuzumab

Leucemia Linfoblástica Aguda Precursora de Células B

Tratamento de leucemia linfoblástica aguda precursora de células B recidivante ou refratária (pré-B-ALL) (designada como medicamento órfão pelo FDA para tratamento de pré-B-LLA) LLA).

Eficácia determinada com base na remissão completa (CR) e na remissão completa com recuperação hematológica incompleta (CRi) em um estudo aberto e randomizado de fase 3 (INO-VATE ALL) em pacientes com recidiva ou pré-B-ALL refratário.

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Como usar Inotuzumab

Geral

  • Para minimizar o risco de reações relacionadas à infusão, pré-medicar com corticosteroide, antipirético e anti-histamínico antes de cada infusão de inotuzumabe ozogamicina. Observe os pacientes quanto a sintomas de reações relacionadas à infusão durante e por ≥1 hora após o final de cada infusão. (Consulte Reações relacionadas à infusão em Cuidados.)
  • Se o paciente tiver linfoblastos circulantes, citorredução com uma combinação de hidroxiureia, um corticosteroide e/ou vincristina até que a contagem de blastos periféricos diminua para ≤10.000/mm3 é recomendado antes da dose inicial de inotuzumabe ozogamicina.
  • Consulte referências especializadas para procedimentos para manuseio e descarte adequados de antineoplásicos.

    • Distribuição restrita

  • Obtenha inotuzumabe ozogamicina através de uma farmácia especializada e distribuidores especializados. Consulte a Pfizer Oncology Together pelo telefone 877-744-5675 ou pelo telefone para obter informações específicas sobre disponibilidade.

    • Administração

    Administração IV

    Para informações sobre compatibilidade da solução, consulte Compatibilidade em Estabilidade.

    Administrar por infusão intravenosa. O fabricante recomenda conjuntos de administração de poliolefina, PVC (dietilhexilftalato [DEHP] ou não DEHP) ou polibutadieno com ou sem filtro. Se um filtro for usado, use um filtro à base de polietersulfona (PES), fluoreto de polivinilideno (PVDF) ou polisulfona hidrofílica (HPS); não use filtros de náilon ou éster de celulose mista (MCE).

    Deve ser reconstituído e diluído antes da administração. Utilizar dentro de 8 horas após a reconstituição (incluindo o tempo de infusão). (Consulte Armazenamento sob estabilidade.) Reconstituição

    Reconstitua o frasco para injetáveis ​​contendo 0,9 mg de inotuzumabe ozogamicina com 4 mL de água estéril para preparações injetáveis ​​para fornecer uma solução contendo 0,25 mg/mL. Agite suavemente o frasco. Não agite a solução reconstituída.

    A solução reconstituída deve ser límpida a opalescente, incolor a ligeiramente amarelada e livre de partículas visíveis.

    Diluição

    Diluir a dose apropriada em um PVC (DEHP ou não -DEHP), saco de infusão de poliolefina ou acetato de vinil etileno (EVA) contendo injeção de cloreto de sódio a 0,9% para atingir um volume total de 50 mL. Misture a solução diluída por inversão suave; não agite.

    Taxa de administração

    Administrar por infusão intravenosa a uma taxa de 50 mL/hora durante 1 hora.

    Dosagem

    Adultos

    Leucemia Linfoblástica Aguda Precursora de Células B IV

    Ciclo 1: 0,8 mg/m2 no dia 1, seguido de 0,5 mg/m2 nos dias 8 e 15 durante um ciclo de 3 semanas. Pode estender a duração do ciclo para 4 semanas se RC ou CRi for alcançado e/ou ocorrer toxicidade.

    Ciclos subsequentes em pacientes que não atingiram RC ou CRi: 0,8 mg/m2 no dia 1, seguido de 0,5 mg/m2 nos dias 8 e 15 durante cada ciclo de 4 semanas. Suspenda o medicamento se RC ou CRi não for alcançado em 3 ciclos.

    Ciclos subsequentes em pacientes que atingiram RC ou CRi: 0,5 mg/m2 nos dias 1, 8 e 15 durante cada ciclo de 4 semanas.

    A duração da terapia não deve exceder 6 ciclos em pacientes que não serão submetidos ao TCTH. Em pacientes submetidos a TCTH após terapia com inotuzumabe ozogamicina, a duração recomendada da terapia é de 2 ciclos; no entanto, pode considerar um terceiro ciclo se a negatividade da CR ou CRi e da doença residual mínima (DRM) não for alcançada nos primeiros 2 ciclos (ciclos 1–2). (Consulte Hepatotoxicidade, incluindo VOD hepática, em Cuidados.)

    Modificação da dosagem devido à toxicidade

    Não reescalar a dosagem após reduções de dosagem devido à toxicidade.

    Toxicidade hematológica IV

    Atrasos na dose podem ser necessários se a contagem de CAN e de plaquetas não tiver recuperado para os valores recomendados antes do início de um novo ciclo de tratamento; atrasos na dose dentro de um ciclo de tratamento (ou seja, dias 8 e/ou 15) não são necessários.

    Para CAN <1000/mm3 em pacientes que têm uma CAN basal de ≥1000/mm3, adiar o próximo ciclo até ANC ≥1000/mm3. Se ocorrer neutropenia prolongada relacionada ao tratamento (ou seja, com duração >28 dias), descontinuar o medicamento.

    Para contagem de plaquetas <50.000/mm3 em pacientes com contagem inicial de plaquetas ≥50.000/mm3, adiar o próximo ciclo até contagem de plaquetas ≥50.000/mm3. Se ocorrer trombocitopenia prolongada relacionada ao tratamento (ou seja, com duração >28 dias), interrompa o medicamento.

    Se ocorrer neutropenia ou trombocitopenia em pacientes com CAN basal <1.000/mm3 e/ou contagem de plaquetas <50.000/ mm3, adiar o próximo ciclo até que ocorra um dos seguintes: CAN e contagem de plaquetas retornam pelo menos aos valores basais, CAN ≥1.000/mm3 e contagem de plaquetas ≥50.000/mm3, ou a avaliação da medula óssea revela doença estável ou melhorada e neutropenia e trombocitopenia são considerados relacionados a doenças.

    Hepatotoxicidade IV

    Para concentrações séricas de ALT e/ou AST >2,5 vezes o LSN ou concentrações de bilirrubina total >1,5 vezes o LSN (exceto em pacientes com síndrome de Gilbert ou hemólise), interromper a terapia até que ALT e AST recuperem para ≤2,5 vezes o LSN e as concentrações totais de bilirrubina recuperam para ≤1,5 ​​vezes o LSN. Se a terapia for suspensa por <7 dias, administre a próxima dose após a resolução da toxicidade; no entanto, ajuste o esquema de administração para manter um intervalo mínimo de 6 dias entre as doses. Se a terapia for suspensa por ≥7 dias, mas <14 dias, omitir a próxima dose. Se a terapia for suspensa por ≥14 dias, reduzir a dosagem em 25% nos ciclos subsequentes; se for necessária redução adicional da dose, reduza a frequência de administração nos ciclos subsequentes de 3 para 2 doses por ciclo. Se a modificação da dose (redução da dose ou frequência reduzida) não for tolerada ou se as concentrações elevadas de ALT, AST ou bilirrubina total persistirem por >28 dias, apesar da interrupção da terapia, descontinuar permanentemente o medicamento.

    Em caso de DVO hepática ou outra doença grave. ocorrer hepatotoxicidade, descontinuar permanentemente o medicamento.

    Reações relacionadas à infusão IV

    Se ocorrerem reações relacionadas à infusão, interromper a infusão ou descontinuar permanentemente o medicamento e instituir tratamento e cuidados de suporte apropriados. Dependendo da gravidade (exceto reações graves ou com risco de vida), pode-se considerar a descontinuação da infusão ou a continuação da infusão e a administração de um corticosteróide e anti-histamínico.

    Se ocorrerem reações relacionadas à infusão graves ou com risco de vida, descontinuar permanentemente o medicamento.

    Outra toxicidade não-hematológica IV

    Para toxicidade não-hematológica de grau 2 ou superior (exceto para hepatotoxicidade e efeitos relacionados à infusão), interromper a terapia até que a toxicidade retorne ao valor basal ou melhore para o grau 1. Se a terapia for suspensa por <7 dias, administrar a próxima dose após resolução da toxicidade; no entanto, ajuste o esquema de administração para manter um intervalo mínimo de 6 dias entre as doses. Se a terapia for suspensa por ≥7 dias, mas <14 dias, omitir a próxima dose. Se a terapia for suspensa por ≥14 dias, reduzir a dosagem em 25% nos ciclos subsequentes; se for necessária uma redução adicional da dose, reduza a frequência de Inotuzumab ozogamicina nos ciclos subsequentes de 3 para 2 doses por ciclo. Se a modificação da dose (redução da dose ou frequência reduzida) não for tolerada ou a toxicidade não hematológica persistir por >28 dias apesar da interrupção da terapia, descontinuar permanentemente o medicamento.

    Limites de prescrição

    Adultos

    Leucemia Linfoblástica Aguda Precursora de Células B IV

    A duração da terapia não deve exceder 6 ciclos em pacientes que não serão submetidos ao TCTH. Em pacientes submetidos a TCTH após terapia com inotuzumabe ozogamicina, a duração da terapia não deve exceder 2 ciclos; no entanto, pode considerar um terceiro ciclo se a CR ou CRi e a negatividade residual mínima da doença não forem alcançadas nos primeiros 2 ciclos (ciclos 1–2). (Consulte Hepatotoxicidade, incluindo VOD hepática, em Cuidados.)

    Populações Especiais

    Insuficiência hepática

    Concentrações séricas de ALT/AST ≤2,5 vezes o LSN e a bilirrubina total concentrações ≤1,5 ​​vezes o LSN: Não é necessário ajuste posológico inicial. (Consulte Populações Especiais em Farmacocinética.)

    Concentrações séricas de ALT/AST >2,5 vezes o LSN e/ou concentrações de bilirrubina total >1,5 vezes o LSN: Dados limitados; nenhuma recomendação de dosagem específica.

    Insuficiência Renal

    Clcr 15–89 mL/minuto: Nenhuma recomendação de dosagem específica. (Consulte Populações Especiais em Farmacocinética.)

    Doença renal em estágio terminal (incluindo aqueles em diálise): Não estudado; não há recomendações de dosagem específicas neste momento.

    Pacientes geriátricos

    Não é necessário ajuste inicial da dose.

    Avisos

    Contra-indicações
  • Não há contra-indicações conhecidas.
    • Avisos/Precauções

    Advertências

    Hepatotoxicidade, incluindo VOD hepática

    Hepatotoxicidade, incluindo VOD grave, com risco de vida e às vezes fatal (também conhecida como síndrome de obstrução sinusoidal) e anormalidades nos testes de função hepática, relatadas em pacientes tratados com inotuzumabe ozogamicina . No estudo INO-VATE ALL, a DVO hepática ocorreu com mais frequência em pacientes tratados com inotuzumabe ozogamicina submetidos a TCTH após terapia com o medicamento do que naqueles sem TCTH. A maioria dos casos de DVO hepática foi de grau 3 ou pior. Tempo mediano para início da DVO hepática em pacientes submetidos ao TCTH: 15 dias (variação: 3–57 dias). Entre aqueles que não foram submetidos ao TCTH, a DVO hepática foi relatada até 56 dias após a última dose do medicamento ou durante o acompanhamento.

    O risco de DVO hepática aumentou em pacientes submetidos ao TCTH após terapia com inotuzumabe ozogamicina , aqueles que recebem regimes de condicionamento contendo 2 agentes alquilantes e aqueles cuja concentração de bilirrubina total mais recente é igual ou superior ao LSN antes do TCTH. Outros fatores de risco incluem doença hepática anterior ou em curso, história de TCTH, idade avançada, doença fortemente pré-tratada (ou seja, linha de terapia de resgate posterior) e aumento do número de ciclos de tratamento com inotuzumabe ozogamicina. Pacientes que tiveram DVO anterior ou que têm doença hepática grave em curso também apresentam risco aumentado de agravamento da doença hepática, incluindo desenvolvimento de DVO, após terapia com o medicamento.

    Reduza a duração do tratamento para 2 ciclos em pacientes. submetidos ao TCTH. (Consulte Leucemia Linfoblástica Aguda Precursora de Células B em Dosagem e Administração.)

    Alguns especialistas recomendam a administração simultânea de medicamentos como o ursodiol para prevenir o desenvolvimento de DVO hepática.

    Monitore de perto os sinais e sintomas de DVO hepática (por exemplo, concentrações elevadas de bilirrubina total, hepatomegalia, rápido ganho de peso, ascite, edema, icterícia).

    Avaliar os testes de função hepática (ou seja, ALT, AST, bilirrubina total, fosfatase alcalina) antes e após cada dose de inotuzumab ozogamicina; além disso, monitore de perto os testes de função hepática durante o primeiro mês após o TCTH e depois com menos frequência, de acordo com a prática clínica padrão.

    Se ocorrer hepatotoxicidade, pode ser necessária a interrupção temporária da terapia, redução da dose ou descontinuação do medicamento. . (Consulte Hepatotoxicidade em Dosagem e Administração.)

    Se ocorrer DVO hepática, interrompa permanentemente o medicamento. Cuidados de suporte, incluindo a manutenção de um equilíbrio hídrico adequado, são recomendados por alguns especialistas; a administração continuada de ursodiol também é recomendada. O defibrotídeo de sódio pode ser usado no tratamento de pacientes com DVO hepática com comprometimento renal ou pulmonar.

    Aumento do risco de mortalidade sem recidiva pós-transplante

    Aumento da mortalidade no dia 100 pós-TCTH em pacientes submetidos ao TCTH após terapia com inotuzumabe ozogamicina. As causas mais comuns de mortalidade sem recidiva pós-TCTH foram DVO hepática e complicações infecciosas.

    Monitore de perto as manifestações de complicações pós-TCTH, incluindo infecção e DVO hepática. (Consulte Hepatotoxicidade, incluindo VOD hepática, em Cuidados.)

    Outras Advertências e Precauções

    Mielossupressão

    Neutropenia e trombocitopenia, resultando em complicações graves, potencialmente fatais e às vezes fatais (por exemplo, pneumonia, sepse neutropênica, sepse, choque séptico, sepse pseudomonal, hemorragia), relatado. Complicações infecciosas associadas à neutropenia ocorrem frequentemente. O evento hemorrágico mais comum é a epistaxe.

    Monitore a contagem de hemogramas antes de cada dose.

    Inicie a terapia antiinfecciosa profilática e utilize testes de vigilância durante e após a terapia, conforme apropriado.

    Monitore sinais e sintomas de complicações relacionadas à mielossupressão (por exemplo, infecção, hemorragia). Se ocorrer neutropenia, trombocitopenia ou complicações relacionadas à mielossupressão, pode ser necessária a interrupção temporária da terapia, redução da dose ou descontinuação do medicamento. (Ver Toxicidade Hematológica em Posologia e Administração.)

    Reações relacionadas à infusão

    Reações relacionadas à infusão relatadas, geralmente logo após o término da infusão durante o primeiro ciclo de tratamento. As reações relacionadas à infusão desaparecem espontaneamente ou após intervenção médica.

    Pré-medicar com corticosteróide, antipirético e anti-histamínico antes de cada dose.

    Monitorar de perto as manifestações de reações relacionadas à infusão (por exemplo, , febre, calafrios, erupção cutânea, dificuldade respiratória) durante e por ≥1 hora após o término da infusão. Se ocorrerem reações relacionadas à infusão, pode ser necessária a interrupção temporária da infusão ou a descontinuação permanente do medicamento, juntamente com tratamento adequado e cuidados de suporte. (Consulte Reações relacionadas à infusão em Posologia e administração.)

    Prolongamento do intervalo QT

    Prolongamento do intervalo QT relatado.

    Use com cautela em pacientes com histórico ou predisposição para prolongamento. do intervalo QTc, pacientes que recebem concomitantemente outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e pacientes com anormalidades eletrolíticas. (Consulte Medicamentos que prolongam o intervalo QT em Interações.)

    Monitore ECGs e eletrólitos séricos antes do início do tratamento com inotuzumabe ozogamicina, após o início de qualquer medicamento conhecido por prolongar o intervalo QTc e periodicamente durante a terapia, conforme indicado clinicamente. .

    Morbidade e mortalidade fetal/neonatal

    Com base em seu mecanismo de ação e achados em animais, pode causar danos fetais. Toxicidade embriofetal demonstrada em animais.

    Verifique o estado de gravidez antes de iniciar a terapia. Evite a gravidez durante a terapia. Mulheres com potencial para engravidar e homens parceiros dessas mulheres devem usar métodos contraceptivos eficazes enquanto recebem inotuzumabe ozogamicina e por ≥8 e ≥5 meses, respectivamente, após a descontinuação do medicamento.

    Se usado durante a gravidez ou a paciente engravida, informada sobre o potencial risco fetal.

    Prejuízo da fertilidade

    Pode prejudicar a fertilidade masculina e feminina.

    Imunogenicidade

    Foram relatados anticorpos para inotuzumabe ozogamicina. A depuração não é afetada pela presença de anticorpos. Anticorpos neutralizantes não relatados.

    Populações Específicas

    Gravidez

    Pode causar danos fetais. (Consulte Morbidade e mortalidade fetal/neonatal em Cuidados.)

    Confirme o estado de gravidez antes de iniciar a terapia.

    Aleitamento

    Não se sabe se inotuzumabe ozogamicina ou seus metabólitos são distribuídos no leite. Os efeitos nos lactentes e na produção de leite também são desconhecidos. Evite amamentar durante a terapia e por ≥2 meses após a descontinuação do medicamento.

    Uso Pediátrico

    Segurança e eficácia não estabelecidas.

    Uso Geriátrico

    No estudo INO-VATE ALL, 18% dos os pacientes tinham ≥65 anos de idade. Não foram observadas diferenças na eficácia ou segurança em relação aos adultos mais jovens; no entanto, trombocitopenia, neutropenia febril e concentrações elevadas de γ-glutamiltransferase (γ-glutamiltranspeptidase, GGT, GGTP) ocorreram com mais frequência em pacientes geriátricos.

    A idade avançada está associada a um risco aumentado de desenvolver DVO hepática em pacientes tratados com inotuzumabe ozogamicina. (Consulte Hepatotoxicidade, incluindo VOD hepática, em Cuidados.)

    A farmacocinética não parece ser substancialmente afetada pela idade do paciente; não é necessário ajuste posológico inicial em pacientes geriátricos. (Consulte Populações Especiais em Farmacocinética.)

    Insuficiência Hepática

    A depuração não é afetada por insuficiência hepática leve preexistente.

    Dados limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave preexistente; no entanto, a depuração não pareceu ser reduzida. (Consulte Populações Especiais em Farmacocinética.)

    Insuficiência Renal

    Depuração não afetada pela insuficiência renal (Clcr 15–89 mL/minuto). (Consulte Populações Especiais em Farmacocinética.)

    Eficácia e segurança em pacientes com doença renal em estágio terminal (com ou sem hemodiálise) desconhecidas.

    Efeitos adversos comuns

    LLA recidivante ou refratária: Trombocitopenia, neutropenia, infecção, anemia, leucopenia, fadiga, hemorragia, pirexia, náusea, dor de cabeça, neutropenia febril, concentrações elevadas de ALT e/ou AST , dor abdominal, concentrações elevadas de γ-glutamiltransferase, hiperbilirrubinemia.

    Que outras drogas afetarão Inotuzumab

    In vitro, a N-acetil-γ-caliqueamicina dimetilhidrazida é metabolizada principalmente por redução não enzimática. In vitro, a inibição das isoenzimas CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4/5 e das isoenzimas UGT 1A1, 1A4, 1A6, 1A9 e 2B7 é improvável em concentrações clinicamente relevantes. In vitro, a indução das isoenzimas CYP 1A2, 2B6 e 3A4 é improvável em concentrações clinicamente relevantes.

    A N-acetil-γ-caliqueamicina dimetilhidrazida é um substrato da glicoproteína-P (P-gp). É improvável que iniba a gp-P, a proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), o transportador de ânions orgânicos (OAT) 1 ou OAT3, o transportador de cátions orgânicos (OCT) 2 e a proteína de transporte de ânions orgânicos (OATP) 1B1 e OATP1B3.

    In vitro, é improvável que inotuzumab ozogamicina iniba substancialmente as isoenzimas CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4/5 ou induza as isoenzimas CYP 1A2, 2B6 e 3A4 em concentrações clinicamente relevantes.

    Medicamentos que prolongam o intervalo QT

    Possíveis efeitos aditivos no prolongamento corrigido do intervalo QT (QTc) com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT ou causar torsades de pointes. Evite o uso concomitante; interromper o uso de tais medicamentos ou considerar o uso de medicamentos alternativos sem potencial de prolongamento do intervalo QT. Se o uso concomitante não puder ser evitado, monitore os ECGs e as concentrações séricas de eletrólitos com mais frequência (ou seja, antes do início da terapia com inotuzumabe ozogamicina, após o início de qualquer medicamento conhecido por prolongar o intervalo QTc e periodicamente durante a terapia, conforme clinicamente indicado). (Consulte Prolongamento do intervalo QT em Cuidados.)

    Fármacos hepatotóxicos

    Como a DVO hepática e as anormalidades nos testes de função hepática estão associadas à terapia com inotuzumabe ozogamicina, alguns especialistas recomendam evitar a terapia concomitante com outros medicamentos. conhecido por causar hepatotoxicidade em pacientes recebendo inotuzumabe ozogamicina e regimes de condicionamento em altas doses com agentes alquilantes, se possível. (Consulte Hepatotoxicidade, incluindo VOD hepática, em Cuidados.)

    Medicamentos Específicos

    Medicamentos

    Interação

    Comentários

    Agentes alquilantes (por exemplo, bussulfano, melfalano, tiotepa)

    Aumento do risco de DVO hepática em pacientes submetidos a TCTH após terapia com inotuzumabe ozogamicina, incluindo aqueles que receberam regimes de condicionamento contendo 2 agentes alquilantes (ver Hepatotoxicidade, incluindo VOD hepático, sob Cuidados)

    Evite regimes de condicionamento contendo 2 agentes alquilantes em pacientes submetidos a TCTH após terapia com inotuzumabe ozogamicina

    Antifúngicos, azóis

    Possível aumento do risco de hepatotoxicidade

    Alguns especialistas recomendam evitando o uso concomitante, se possível

    Isenção de responsabilidade

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