Lecanemab

Anormalidades en las imágenes relacionadas con el amiloide

Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra formas agregadas de beta amiloide, incluido lecanemab, pueden causar anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide (ARIA), caracterizadas como ARIA con edema (ARIA-E), que pueden observarse en resonancia magnética como edema cerebral o derrame sulcal, y ARIA con depósito de hemosiderina (ARIA-H), que incluye microhemorragia y siderosis superficial. ARIA-H puede ocurrir espontáneamente en pacientes con enfermedad de Alzheimer. ARIA-H asociado con anticuerpos monoclonales dirigidos contra formas agregadas de beta amiloide generalmente ocurre en asociación con la aparición de ARIA-E. ARIA-H de cualquier causa y ARIA-E pueden ocurrir juntos. La ARIA generalmente ocurre temprano en el tratamiento y generalmente es asintomática, aunque rara vez pueden ocurrir eventos graves y potencialmente mortales, incluidas convulsiones y estado epiléptico. Cuando están presentes, los síntomas informados asociados con ARIA pueden incluir dolor de cabeza, confusión, cambios visuales, mareos, náuseas y dificultad para caminar. También pueden ocurrir déficits neurológicos focales. Los síntomas asociados con ARIA generalmente se resuelven con el tiempo. El riesgo de ARIA, incluida la ARIA sintomática y grave, aumenta en los homocigotos de apolipoproteína E ε4 (ApoE ε4). Además de ARIA, se han producido hemorragias intracerebrales de más de 1 cm de diámetro en pacientes tratados con lecanemab.

Considere el beneficio de lecanemab para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y el riesgo potencial de eventos adversos graves asociados con ARIA cuando decidir iniciar el tratamiento con el fármaco.

Se produjo ARIA sintomática en el 3 % (29/898) de los pacientes tratados con lecanemab en el Estudio 2. Se informaron síntomas graves asociados con ARIA en el 0,7 % (6/898) de pacientes tratados con lecanemab. Los síntomas clínicos asociados con ARIA se resolvieron en el 79% (23/29) de los pacientes durante el período de observación. Se observaron hallazgos similares en el Estudio 1. Incluyendo eventos radiográficos asintomáticos, ARIA se observó en el 21 % (191/898) de los pacientes tratados con lecanemab, en comparación con el 9 % (84/897) de los pacientes que recibieron placebo en el Estudio 2. ARIA-E se observó en el 13% (113/898) de los pacientes tratados con lecanemab en comparación con el 2% (15/897) de los pacientes tratados con placebo. ARIA-H se observó en el 17 % (152/898) de los pacientes tratados con lecanemab en comparación con el 9 % (80/897) de los pacientes que recibieron placebo. No hubo ningún aumento en ARIA-H aislado (es decir, ARIA-H en pacientes que no experimentaron también ARIA-E) con lecanemab en comparación con placebo.

Aproximadamente el 15 % de los pacientes con enfermedad de Alzheimer son homocigotos ApoE ε4 . En el estudio 2, el 16 % (141/898) de los pacientes en el grupo de lecanemab eran homocigotos ApoE ε4, el 53 % (479/898) eran heterocigotos y el 31 % (278/898) no eran portadores. La incidencia de ARIA fue mayor en los homocigotos ApoE ε4 (45 % con lecanemab frente a 22 % con placebo) que en los heterocigotos (19 % con lecanemab frente a 9 % con placebo) y en los no portadores (13 % con lecanemab frente a 4 % con placebo). Entre los pacientes tratados con lecanemab, se produjo ARIA-E sintomática en el 9% de los homocigotos ApoE ε4 en comparación con el 2% de los heterocigotos y el 1% de los no portadores. Se produjeron eventos graves de ARIA en el 3% de los homocigotos ApoE ε4 y aproximadamente en el 1% de los heterocigotos y no portadores. Las recomendaciones sobre el tratamiento de ARIA no difieren entre portadores y no portadores de ApoE ε4. Se deben realizar pruebas del estado de ApoE ε4 antes de iniciar el tratamiento para informar el riesgo de desarrollar ARIA. Antes de realizar las pruebas, los médicos deben discutir con los pacientes el riesgo de ARIA entre genotipos y las implicaciones de los resultados de las pruebas genéticas. Los médicos deben informar a los pacientes que si no se realizan pruebas de genotipo, aún pueden ser tratados con lecanemab; sin embargo, no se puede determinar si son homocigotos ApoE ε4 y tienen mayor riesgo de ARIA. Actualmente no está disponible una prueba autorizada por la FDA para la detección de alelos ApoE ε4 para identificar pacientes con riesgo de ARIA si son tratados con lecanemab. Las pruebas actualmente disponibles utilizadas para identificar los alelos ApoE ε4 pueden variar en precisión y diseño.

La gravedad radiográfica de ARIA asociada con lecanemab-irmb se clasificó según los criterios que se muestran en la Tabla 3.

Tipo de ARIA

Severidad radiográfica leve

Severidad radiográfica moderada

Severidad radiográfica grave

ARIA-E

Hiperintensidad FLAIR confinada al surco y/o sustancia blanca de la corteza/suBCorteza en un lugar <5 cm

Hiperintensidad FLAIR de 5 a 10 cm en una única dimensión mayor, o más de un sitio de afectación , cada uno mide <10 cm

Hiperintensidad FLAIR >10 cm con hinchazón de las circunvoluciones y borramiento de los surcos asociados. Se pueden observar uno o más sitios de afectación separados/inDependientes.

Microhemorragia ARIA-H

≤ 4 nuevas microhemorragias incidentes

5 a 9 nuevas microhemorragias incidentes

10 o más nuevas microhemorragias incidentes

Siderosis superficial ARIA-H

1 área focal de siderosis superficial

2 áreas focales de siderosis superficial

> 2 áreas de siderosis superficial

La mayoría de los eventos radiológicos de ARIA-E ocurrieron temprano en el tratamiento (dentro de las primeras 7 dosis), aunque ARIA puede ocurrir en cualquier momento y los pacientes pueden tener más de 1 episodio. La gravedad radiográfica máxima de ARIA-E en pacientes tratados con lecanemab-irmb fue leve en el 4 % (37/398) de los pacientes, moderada en el 7 % (66/898) de los pacientes y grave en el 1 % (9/898) de pacientes. La resolución en la resonancia magnética se produjo en el 62 % de los pacientes con ARIA-E a las 12 semanas, el 81 % a las 17 semanas y el 100 % en general después de la detección. La gravedad radiográfica máxima de la microhemorragia ARIA-H en pacientes tratados con lecanemab-irmb fue leve en el 9 % (79/898), moderada en el 2 % (19/898) y grave en el 3 % (28/898) de los pacientes; La siderosis superficial fue leve en el 4% (38/898), moderada en el 1% (8/898) y grave en el 0,4% (4/898). Entre los pacientes tratados con lecanemab, la tasa de ARIA-E radiológica grave fue más alta en los homocigotos ApoE ε4 5% (7/141), en comparación con los heterocigotos 0,4% (2/479) o no portadores 0% (0/278). Entre los pacientes tratados con lecanemab, la tasa de ARIA-H radiológica grave fue más alta en los homocigotos ApoE ε4 13,5 % (19/141), en comparación con los heterocigotos 2,1 % (10/479) o no portadores 1,1 % (3/278).

Se informó hemorragia intracerebral mayor de 1 cm de diámetro en el 0,7 % (6/898) de los pacientes en el Estudio 2 después del tratamiento con lecanemab en comparación con el 0,1 % (1/897) del grupo placebo. Se han observado eventos fatales de hemorragia intracerebral en pacientes que toman lecanemab.

En el estudio 2, se permitió el uso inicial de medicación antitrombótica (aspirina, otros antiplaquetarios o anticoagulantes) si el paciente estaba tomando una dosis estable. La mayoría de las exposiciones a medicamentos antitrombóticos fueron a la aspirina. Los medicamentos antitrombóticos no aumentaron el riesgo de ARIA con lecanemab. La incidencia de hemorragia intracerebral fue del 0,9% (3/328 pacientes) en pacientes que tomaban lecanemab con un medicamento antitrombótico concomitante en el momento del evento en comparación con el 0,6% (3/545 pacientes) en aquellos que no recibieron un antitrombótico. Los pacientes que tomaron lecanemab con un anticoagulante solo o combinado con un medicamento antiplaquetario o aspirina tuvieron una incidencia de hemorragia intracerebral del 2,5 % (2/79 pacientes) en comparación con ninguna en los pacientes que recibieron placebo.

Debido a que las hemorragias intracerebral son mayores Se han observado más de 1 cm de diámetro en pacientes que toman lecanemab, se debe tener precaución adicional al considerar la administración de anticoagulantes o un agente trombolítico (p. ej., activador del plasminógeno tisular) a un paciente que ya está siendo tratado con lecanemab.

Los pacientes fueron excluidos de la inscripción en el Estudio 2 por hallazgos en neuroimagen que indicaban un mayor riesgo de hemorragia intracerebral. Estos incluyeron hallazgos sugestivos de angiopatía amiloide cerebral (hemorragia cerebral previa de más de 1 cm de diámetro mayor, más de 4 microhemorragias, siderosis superficial, edema vasogénico) u otras lesiones (aneurisma, malformación vascular) que podrían aumentar potencialmente el riesgo de hemorragia intracerebral. La presencia de un alelo ApoE ε4 también se asocia con angiopatía amiloide cerebral, que tiene un mayor riesgo de hemorragia intracerebral. Se debe tener precaución al considerar el uso de lecanemab en pacientes con factores que indican un mayor riesgo de hemorragia intracerebral y, en particular, en pacientes que necesitan estar en tratamiento anticoagulante.

Recomendaciones de dosificación en pacientes con ARIA- E depende de los síntomas clínicos y la gravedad radiográfica. Las recomendaciones de dosificación en pacientes con ARIA-H dependen del tipo de ARIA-H y de la gravedad radiográfica. Utilice el criterio clínico al considerar si se debe continuar la dosificación en pacientes con ARIA-E recurrente.

Se recomienda la resonancia magnética cerebral inicial y la monitorización periódica con resonancia magnética. Se recomienda una vigilancia clínica mejorada para ARIA durante las primeras 14 semanas de tratamiento con lecanemab-irmb. Si un paciente experimenta síntomas que sugieran ARIA, se debe realizar una evaluación clínica, incluida una resonancia magnética si está indicada. Si se observa ARIA en la resonancia magnética, se debe realizar una evaluación clínica cuidadosa antes de continuar el tratamiento.

No hay experiencia en pacientes que continuaron la dosificación mediante ARIA-E sintomático o mediante ARIA-E asintomático, pero radiográficamente grave. . Existe experiencia limitada en pacientes que continuaron la dosificación durante ARIA-E asintomáticos pero radiográficamente leves a moderados. Hay datos limitados sobre la dosificación de pacientes que experimentaron ARIA-E recurrente.

La Red de Tratamiento y Diagnóstico de Alzheimer (ALZ-NET) es un registro voluntario de pacientes inscritos por proveedores que recopila información sobre tratamientos para la enfermedad de Alzheimer. incluido lecanemab-irmb. Los proveedores pueden obtener información sobre el registro en [Web] o comunicarse con [email protected].

Reacciones de hipersensibilidad

Se han producido reacciones de hipersensibilidad, incluidos angioedema, broncoespasmo y anafilaxia, en pacientes tratados con lecanemab. Suspenda inmediatamente la infusión ante la primera observación de cualquier signo o síntoma compatible con una reacción de hipersensibilidad e inicie la terapia adecuada. Lecanemab está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad grave a lecanemab-irmb o a cualquiera de los excipientes del fármaco.

Reacciones relacionadas con la perfusión

En el estudio 2, se observaron reacciones relacionadas con la perfusión en el 26 % (237/898) de los pacientes tratados con lecanemab en comparación con el 7 % (66/897) de los pacientes que recibieron placebo. ; y la mayoría (75 %, 178/237) ocurrió con la primera infusión. Las reacciones relacionadas con la infusión fueron en su mayoría de gravedad leve (69%) o moderada (28%). Las reacciones relacionadas con la perfusión provocaron interrupciones en el 1% (12/898) de los pacientes tratados con lecanemab. Los síntomas de reacciones relacionadas con la infusión incluyen fiebre y síntomas similares a los de la gripe (escalofríos, dolores generalizados, sensación de temblores y dolor en las articulaciones), náuseas, vómitos, hipotensión, hipertensión y desaturación de oxígeno.

Después de la primera infusión En el estudio 1, el 38 % de los pacientes tratados con lecanemab tuvieron una disminución transitoria del recuento de linfocitos a menos de 0,9 x 109/l en comparación con el 2 % de los pacientes tratados con placebo, y el 22 % de los pacientes tratados con lecanemab tuvieron un aumento transitorio del recuento de Neutrófilos a más de 7,9 x 109/l. L en comparación con el 1% de los pacientes que recibieron placebo. No se obtuvieron recuentos de linfocitos y neutrófilos después de la primera infusión en el Estudio 2.

En caso de una reacción relacionada con la infusión, se puede reducir la velocidad de la infusión o se puede suspender la infusión e iniciar la terapia adecuada. según esté clínicamente indicado. Se puede considerar el tratamiento profiláctico con antihistamínicos, paracetamol, antiinflamatorios no esteroides o corticosteroides antes de futuras infusiones.

Poblaciones específicas

No hay datos adecuados sobre el uso de lecanemab-irmb en mujeres embarazadas para evaluar el riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos importantes, abortos espontáneos u otros resultados maternos o fetales adversos. No se han realizado estudios en animales para evaluar la posible toxicidad reproductiva o del desarrollo de lecanemab-irmb.

En la población general de EE. UU., el riesgo estimado de defectos congénitos importantes y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es de 2 a 4 % y del 15 al 20%, respectivamente. Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y abortos espontáneos para la población indicada.

No hay datos sobre la presencia de lecanemab-irmb en la leche humana, los efectos en el lactante ni los efectos de el fármaco sobre la producción de leche. Los datos publicados sobre otros anticuerpos monoclonales generalmente indican un paso bajo de los anticuerpos monoclonales a la leche humana y una exposición sistémica limitada en el lactante. Se desconocen los efectos de esta exposición limitada. Los beneficios para la salud y el desarrollo de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de recibir lecanemab y cualquier posible efecto adverso en el lactante debido al fármaco o a la afección materna subyacente.

Seguridad y eficacia de No se ha establecido lecanemab-irmb en pacientes pediátricos.

En los estudios 1 y 2, la edad de los pacientes expuestos a 10 mg/kg de lecanemab cada dos semanas (n=1059) osciló entre 50 y 90 años. años, con una edad media de 72 años; El 81% tenía 65 años o más y el 39% tenía 75 años o más. No se han observado diferencias generales en la seguridad o eficacia de lecanemab entre pacientes de 65 años y pacientes adultos más jóvenes y mayores.