Lecanemab

Nieprawidłowości w obrazowaniu związane z amyloidem

Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko zagregowanym formom beta amyloidu, w tym lekanemabowi, mogą powodować nieprawidłowości w obrazowaniu związane z amyloidem (ARIA), określane jako ARIA z obrzękiem (ARIA-E), które mogą powodować w badaniu MRI objawia się obrzękiem mózgu lub wysiękiem bruzdowym, a ARIA objawia się odkładaniem hemosyderyny (ARIA-H), co obejmuje mikrokrwotok i powierzchowną syderozę. ARIA-H może wystąpić samoistnie u pacjentów z chorobą Alzheimera. ARIA-H związana z przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi przeciwko zagregowanym formom beta amyloidu zwykle występuje w związku z występowaniem ARIA-E. ARIA-H dowolnej przyczyny i ARIA-E mogą występować razem. ARIA zwykle pojawia się na początku leczenia i zwykle przebiega bezobjawowo, chociaż rzadko mogą wystąpić poważne i zagrażające życiu zdarzenia, w tym drgawki i stan padaczkowy. Jeśli występują, zgłaszane objawy związane z ARIA mogą obejmować ból głowy, dezorientację, zmiany widzenia, zawroty głowy, nudności i trudności z chodzeniem. Mogą również wystąpić ogniskowe deficyty neurologiczne. Objawy związane z ARIA zwykle ustępują z czasem. Ryzyko ARIA, w tym objawowej i ciężkiej ARIA, jest zwiększone u homozygot apolipoproteiny E ε4 (ApoE ε4). Oprócz ARIA u pacjentów leczonych lekanemabem występowały krwotoki śródmózgowe o średnicy większej niż 1 cm.

Należy rozważyć korzyści stosowania lekanemabu w leczeniu choroby Alzheimera i potencjalne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych związanych z lekiem ARIA, gdy podjęcia decyzji o rozpoczęciu leczenia lekiem.

Objawowa ARIA wystąpiła u 3% (29/898) pacjentów leczonych lekanemabem w Badaniu 2. Poważne objawy związane z ARIA zgłoszono u 0,7% (6/898) pacjentów leczonych lekanemabem. Objawy kliniczne związane z ARIA ustąpiły w okresie obserwacji u 79% (23/29) pacjentów. Podobne wyniki zaobserwowano w Badaniu 1. Uwzględniając bezobjawowe zdarzenia radiograficzne, ARIA zaobserwowano u 21% (191/898) pacjentów leczonych lekanemabem w porównaniu z 9% (84/897) pacjentów otrzymujących placebo w Badaniu 2. ARIA-E zaobserwowano u 13% (113/898) pacjentów leczonych lekanemabem w porównaniu z 2% (15/897) pacjentów otrzymujących placebo. ARIA-H obserwowano u 17% (152/898) pacjentów leczonych lekanemabem w porównaniu z 9% (80/897) pacjentów otrzymujących placebo. Nie zaobserwowano wzrostu izolowanego ARIA-H (tj. ARIA-H u pacjentów, u których nie wystąpił również ARIA-E) dla lekanemabu w porównaniu z placebo.

Około 15% pacjentów z chorobą Alzheimera to homozygoty ApoE ε4 . W Badaniu 2 16% (141/898) pacjentów w grupie leczonej lekanemabem było homozygotami ApoE ε4, 53% (479/898) było heterozygotami, a 31% (278/898) nie było nosicielami. Częstość występowania ARIA była większa u homozygot ApoE ε4 (45% w grupie leczonej lekanemabem w porównaniu z 22% w grupie placebo) w porównaniu z heterozygotami (19% w grupie leczonej lekanemabem w porównaniu z 9% w grupie placebo) i u osób niebędących nosicielami (13% w grupie leczonej lekanemabem w porównaniu z 4% w grupie placebo). Wśród pacjentów leczonych lekanemabem objawowa ARIA-E wystąpiła u 9% homozygot ApoE ε4 w porównaniu z 2% heterozygot i 1% osób niebędących nosicielami. Poważne zdarzenia ARIA wystąpiły u 3% homozygot ApoE ε4 i około 1% heterozygot i osób niebędących nosicielami. Zalecenia dotyczące zarządzania ARIA nie różnią się pomiędzy nośnikami ApoE ε4 i urządzeniami nienośnymi. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie na obecność ApoE ε4, aby określić ryzyko rozwoju ARIA. Przed wykonaniem badania lekarze przepisujący lek powinni omówić z pacjentami ryzyko wystąpienia ARIA w zależności od genotypu oraz implikacje wyników badań genetycznych. Lekarze przepisujący leki powinni informować pacjentów, że jeśli nie zostaną przeprowadzone badania genotypowe, nadal będą mogli być leczeni lekanemabem; jednakże nie można określić, czy są to homozygoty ApoE ε4 i czy są obarczeni większym ryzykiem ARIA. Zatwierdzony przez FDA test do wykrywania alleli ApoE ε4 w celu identyfikacji pacjentów z ryzykiem ARIA leczonych lekanemabem nie jest obecnie dostępny. Obecnie dostępne testy stosowane do identyfikacji alleli ApoE ε4 mogą różnić się dokładnością i projektem.

Radiograficzne nasilenie ARIA związanego ze stosowaniem lekanemabu-irmb sklasyfikowano według kryteriów przedstawionych w Tabeli 3.

Typ ARIA

Łagodne nasilenie radiograficzne

Umiarkowane nasilenie radiograficzne

Ciężkie nasilenie radiograficzne

ARIA-E

Nadintensywność FLAIR ograniczona do bruzdy i/lub istoty białej kory/podkory w jednym miejscu <5 cm

Nadintensywność FLAIR od 5 do 10 cm w jednym największym wymiarze lub więcej niż 1 zajęte miejsce , każdy o wymiarach <10 cm

Nadintensywność FLAIR > 10 cm z towarzyszącym obrzękiem zakrętów i zatarciem bruzd. Można zauważyć jedno lub więcej oddzielnych/niezależnych miejsc zajęcia.

Mikrokrwotok ARIA-H

≤ 4 nowe incydentalne mikrokrwotoki

5 do 9 nowych incydentalnych mikrokrwotoków

10 lub więcej nowych incydentów mikrokrwotoków

ARIA-H stwardnienie powierzchowne

1 ogniskowe stwardnienie powierzchowne

2 ogniskowe stwardnienie powierzchowne

> 2 obszary powierzchownej siderozy

Większość zdarzeń radiologicznych ARIA-E wystąpiła na początku leczenia (w ciągu pierwszych 7 dawek), chociaż ARIA może wystąpić w dowolnym momencie i pacjenci mogą mieć więcej niż 1 odcinek. Maksymalne radiograficzne nasilenie ARIA-E u pacjentów leczonych lekanemabem-irmbem było łagodne u 4% (37/398) pacjentów, umiarkowane u 7% (66/898) pacjentów i ciężkie u 1% (9/898). pacjentów. Ustąpienie zmian w badaniu MRI nastąpiło u 62% pacjentów z ARIA-E po 12 tygodniach, u 81% po 17 tygodniach i ogólnie u 100% po wykryciu. Maksymalne radiograficzne nasilenie mikrokrwotoku ARIA-H u pacjentów leczonych lekanemabem-irmbem było łagodne u 9% (79/898), umiarkowane u 2% (19/898) i ciężkie u 3% (28/898) pacjentów; powierzchowna syderoza była łagodna u 4% (38/898), umiarkowana u 1% (8/898) i ciężka u 0,4% (4/898). Wśród pacjentów leczonych lekanemabem częstość występowania ciężkiego radiologicznego ARIA-E była najwyższa u homozygot ApoE ε4 5% (7/141), w porównaniu z heterozygotami 0,4% (2/479) lub osobami niebędącymi nosicielami 0% (0/278). Wśród pacjentów leczonych lekanemabem częstość występowania ciężkiego radiologicznego ARIA-H była najwyższa u homozygot ApoE ε4 13,5% (19/141), w porównaniu z heterozygotami 2,1% (10/479) lub osobami niebędącymi nosicielami 1,1% (3/278).

Krwotok śródmózgowy o średnicy większej niż 1 cm zgłoszono u 0,7% (6/898) pacjentów w Badaniu 2 po leczeniu lekanemabem w porównaniu z 0,1% (1/897) w grupie placebo. U pacjentów przyjmujących lekanemab obserwowano śmiertelne przypadki krwotoku śródmózgowego.

W Badaniu 2 dozwolone było wyjściowe stosowanie leków przeciwzakrzepowych (aspiryny, innych leków przeciwpłytkowych lub leków przeciwzakrzepowych), jeśli pacjent przyjmował stałą dawkę. Większość ekspozycji na leki przeciwzakrzepowe dotyczyła aspiryny. Leki przeciwzakrzepowe nie zwiększały ryzyka ARIA podczas stosowania lekanemabu. Częstość występowania krwotoku śródmózgowego wynosiła 0,9% (3/328 pacjentów) u pacjentów przyjmujących lekanemab w skojarzeniu z lekiem przeciwzakrzepowym w momencie wystąpienia zdarzenia w porównaniu z 0,6% (3/545 pacjentów) u pacjentów, którzy nie otrzymywali leku przeciwzakrzepowego. U pacjentów przyjmujących lekanemab z samym lekiem przeciwzakrzepowym lub w skojarzeniu z lekiem przeciwpłytkowym lub aspiryną częstość występowania krwotoku śródmózgowego wynosiła 2,5% (2/79 pacjentów) w porównaniu z brakiem u pacjentów otrzymujących placebo.

Ponieważ krwotoki śródmózgowe są częstsze u pacjentów przyjmujących lekanemab zaobserwowano średnicę większą niż 1 cm, należy zachować dodatkową ostrożność rozważając podanie leków przeciwzakrzepowych lub środka trombolitycznego (np. tkankowego aktywatora plazminogenu) pacjentowi już leczonemu lekanemabem.

Pacjenci zostali wykluczeni z włączenia do Badania 2 ze względu na wyniki badań neuroobrazowych wskazujące na zwiększone ryzyko krwotoku śródmózgowego. Obejmowały one wyniki sugerujące mózgową angiopatię amyloidową (wcześniejszy krwotok mózgowy o największej średnicy większej niż 1 cm, więcej niż 4 mikrokrwotoki, powierzchowne siderozę, obrzęk naczyniopochodny) lub inne zmiany (tętniak, malformacja naczyniowa), które mogą potencjalnie zwiększać ryzyko krwotoku śródmózgowego. Obecność allelu ApoE ε4 jest również powiązana z mózgową angiopatią amyloidową, która wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwotoku śródmózgowego. Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie lekanemabu u pacjentów, u których występują czynniki wskazujące na zwiększone ryzyko krwotoku śródmózgowego, a zwłaszcza u pacjentów wymagających leczenia przeciwzakrzepowego.

Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z ARIA- E zależą od objawów klinicznych i nasilenia radiologicznego. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z ARIA-H zależą od typu ARIA-H i ciężkości badania radiologicznego. Podejmując decyzję o kontynuowaniu dawkowania u pacjentów z nawrotowym ARIA-E, należy kierować się oceną kliniczną.

Zaleca się wyjściowe badanie MRI mózgu i okresowe monitorowanie za pomocą MRI. Zaleca się wzmożoną czujność kliniczną w przypadku ARIA podczas pierwszych 14 tygodni leczenia lekanemabem-irmbem. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy sugerujące ARIA, należy przeprowadzić ocenę kliniczną, w tym MRI, jeśli jest to wskazane. Jeśli w badaniu MRI zostanie zaobserwowana ARIA, przed kontynuacją leczenia należy przeprowadzić dokładną ocenę kliniczną.

Brak doświadczenia u pacjentów, którzy kontynuowali dawkowanie przez objawową ARIA-E lub bezobjawową, ale radiologicznie ciężką ARIA-E . Doświadczenie u pacjentów, którzy kontynuowali dawkowanie przez bezobjawową, ale radiologicznie łagodną do umiarkowanej ARIA-E, jest ograniczone. Dane dotyczące dawkowania u pacjentów, u których wystąpił nawrót ARIA-E.

Alzheimer's Network for Treatment and Diagnostics (ALZ-NET) to dobrowolnie rejestrowany przez świadczeniodawców rejestr pacjentów, który gromadzi informacje na temat leczenia choroby Alzheimera, w tym lekanemab-irmb. Dostawcy mogą uzyskać informacje na temat rejestru pod adresem [Web] lub pisząc na adres [email protected].

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów leczonych lekanemabem występowały reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli i anafilaksja. Po pierwszej obserwacji jakichkolwiek oznak lub objawów wskazujących na reakcję nadwrażliwości należy niezwłocznie przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie. Lekanemab jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką nadwrażliwością na lekanemab-irmb lub na którąkolwiek substancję pomocniczą w wywiadzie.

Reakcje związane z wlewem

W Badaniu 2 reakcje związane z wlewem zaobserwowano u 26% (237/898) pacjentów leczonych lekanemabem w porównaniu z 7% (66/897) pacjentów otrzymujących placebo ; a większość (75%, 178/237) wystąpiła podczas pierwszego wlewu. Reakcje związane z wlewem miały przeważnie nasilenie łagodne (69%) lub umiarkowane (28%). Reakcje związane z wlewem spowodowały przerwanie leczenia u 1% (12/898) pacjentów leczonych lekanemabem. Objawy reakcji związanych z wlewem obejmują gorączkę i objawy grypopodobne (dreszcze, uogólnione bóle, uczucie drżenia i bóle stawów), nudności, wymioty, niedociśnienie, nadciśnienie i desaturację tlenu.

Po pierwszym wlewie w Badaniu 1 u 38% pacjentów leczonych lekanemabem wystąpiło przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów do mniej niż 0,9 x 109/l w porównaniu z 2% pacjentów otrzymujących placebo, a u 22% pacjentów leczonych lekanemabem wystąpiło przejściowe zwiększenie liczby Neutrofili do ponad 7,9 x 109/l L w porównaniu z 1% pacjentów otrzymujących placebo. W Badaniu 2 nie oznaczono liczby limfocytów ani neutrofilów po pierwszym wlewie.

W przypadku reakcji związanej z wlewem można zmniejszyć szybkość wlewu lub można przerwać wlew i rozpocząć odpowiednie leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Można rozważyć profilaktyczne leczenie lekami przeciwhistaminowymi, acetaminofenem, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub kortykosteroidami przed przyszłymi wlewami.

Określone populacje

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania lekanemabu-irmb u kobiet w ciąży, aby ocenić związane z lekiem ryzyko poważnych wad wrodzonych, poronień lub innych niekorzystnych skutków dla matki lub płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego toksycznego wpływu lekanemabu-irmb na reprodukcję lub rozwój.

W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko podstawowe poważnych wad wrodzonych i poronień w klinicznie rozpoznanych ciążach wynosi 2 do 4 odpowiednio 15–20%. Podstawowe ryzyko poważnych wad wrodzonych i poronień we wskazanej populacji jest nieznane.

Brak danych na temat obecności lekanemabu-irmb w mleku kobiecym, wpływu na niemowlę karmione piersią lub wpływu lek na produkcję mleka. Opublikowane dane dotyczące innych przeciwciał monoklonalnych ogólnie wskazują na niewielkie przenikanie przeciwciał monoklonalnych do mleka kobiecego i ograniczoną ekspozycję ogólnoustrojową u niemowlęcia karmionego piersią. Skutki tego ograniczonego narażenia nie są znane. Należy wziąć pod uwagę korzyści rozwojowe i zdrowotne karmienia piersią, kliniczne zapotrzebowanie matki na lekanemab oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku lub choroby matki na karmione piersią niemowlę.

Bezpieczeństwo i skuteczność Nie ustalono stosowania lekanemabu-irmb u dzieci i młodzieży.

W badaniach 1 i 2 wiek pacjentów otrzymujących lekanemab w dawce 10 mg/kg co dwa tygodnie (n=1059) wahał się od 50 do 90 lat lat, średnia wieku 72 lata; 81% było w wieku 65 lat i więcej, a 39% było w wieku 75 lat i więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności lekanemabu pomiędzy pacjentami w wieku 65 lat a starszymi i młodszymi dorosłymi pacjentami.