Linezolid

Działanie hematologiczne

Zgłaszano supresję szpiku (niedokrwistość, leukopenia, pancytopenia, małopłytkowość).

Badania toksyczności u dorosłych i młodych psów i szczurów wskazują na supresję szpiku kostnego (niedokrwistość szpiku kostnego/zmniejszona hematopoeza; zmniejszona hematopoeza pozaszpikowa w śledzionie i wątrobie; obniżony poziom krążących erytrocytów, leukocytów i płytek krwi) oraz niedobór limfocytów w grasicy, węzłach chłonnych i śledzionie.

Cotygodniowo monitoruj stężenie CBC podczas leczenia linezolidem, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących przez >2 tygodnie oraz u osób, u których wcześniej występowała supresja szpiku kostnego, jednocześnie otrzymujących leki powodujące supresję szpiku kostnego lub u pacjentów z przewlekłą infekcją, która była lub jest leczona jednocześnie stosowanym leczeniem przeciwinfekcyjnym.

Rozważ przerwanie leczenia linezolid, jeśli rozwinie się lub pogorszy mielosupresja. Po odstawieniu leku parametry hematologiczne na ogół wzrosły w kierunku wartości sprzed leczenia.

Neuropatia obwodowa i wzrokowa

Neuropatia obwodowa i wzrokowa zgłaszana u dorosłych i dzieci otrzymujących linezolid, głównie u osób otrzymujących lek przez >28 dni. W przypadku stosowania linezolidu przez >28 dni zgłaszano neuropatię wzrokową postępującą do utraty wzroku. U niektórych pacjentów otrzymujących lek przez <28 dni zgłaszano niewyraźne widzenie.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy upośledzenia wzroku (np. zmiany w ostrości wzroku lub widzeniu barw, niewyraźne widzenie, ubytek pola widzenia), należy niezwłocznie wykonać ocenę okulistyczną. Należy monitorować funkcję wzroku u wszystkich pacjentów otrzymujących linezolid przez dłuższy czas (tj. ≥3 miesiące). Ponadto należy monitorować funkcję wzroku u wszystkich pacjentów zgłaszających nowe objawy wzrokowe, niezależnie od długości leczenia linezolidem.

W przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej lub nerwu wzrokowego należy rozważyć potencjalne korzyści w porównaniu z ryzykiem kontynuacji leczenia linezolidem.

Zespół serotoninowy

Zespół serotoninowy (w tym kilka zgonów) zgłaszany u pacjentów otrzymujących linezolid jednocześnie z lekami serotoninergicznymi. Oznaki i objawy zespołu serotoninowego obejmują zmiany psychiczne (splątanie, nadpobudliwość, problemy z pamięcią), drżenie mięśni, nadmierne pocenie się, dreszcze, drżenie, biegunkę, utratę koordynacji i/lub gorączkę.

Wystąpiło najwięcej zgłaszanych przypadków u pacjentów otrzymujących linezolid jednocześnie z SSRI lub SNRI. FDA nie stwierdziła, czy jednoczesne stosowanie linezolidu z innymi lekami o mniejszym stopniu działania serotoninergicznego (np. trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami MAO) wiąże się z ryzykiem porównywalnym z ryzykiem zgłaszanym w przypadku leków z grupy SSRI lub SNRI.

O ile nie jest brane pod uwagę klinicznie uzasadnione i pacjentów można uważnie monitorować pod kątem przedmiotowych i (lub) podmiotowych objawów zespołu serotoninowego lub reakcji podobnych do złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS), nie należy stosować linezolidu u pacjentów z zespołem rakowiaka lub u pacjentów otrzymujących leki z grupy SSRI, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, serotoninę 5 Agoniści receptora -HT1 (tryptany), meperydyna, Bupropion lub buspiron. (Patrz „Specyficzne leki” w części „Interakcje”).

W przypadkach, gdy pacjent otrzymuje już serotoninergiczny lek przeciwdepresyjny lub buspiron i konieczne jest pilne leczenie linezolidem (np. zagrażające życiu zakażenie wywołane przez MRSA lub oporne na wankomycynę E. faecium) i alternatywy dla linezolidu nie są dostępne, a potencjalne korzyści ze stosowania leku przewyższają ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego lub reakcji podobnych do NMS, należy natychmiast odstawić serotoninergiczny lek przeciwdepresyjny i podać linezolid. Monitoruj pod kątem objawów zespołu serotoninowego lub reakcji podobnych do NMS (np. hipertermii, sztywności, mioklonii, niestabilności układu autonomicznego, zmian stanu psychicznego, w tym skrajnego pobudzenia prowadzącego do delirium i śpiączki) przez 2 tygodnie (5 tygodni, jeśli przyjmowano fluoksetynę) lub do 24. godzin po ostatniej dawce linezolidu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Monitoruj także objawy związane z odstawieniem leku przeciwdepresyjnego.

Śmiertelność

W badaniu eksperymentalnym z udziałem ciężko chorych pacjentów z zakażeniami wewnątrznaczyniowymi związanymi z cewnikiem† [poza wskazaniami rejestracyjnymi], śmiertelność była wyższa u pacjentów otrzymujących linezolid niż u pacjentów otrzymujących porównawczy lek przeciwzakaźny (wankomycyna , oksacylina, dikloksacylina); pacjenci mogli także otrzymywać jednoczesne leczenie zakażenia Gram-ujemnego. Nie stwierdzono różnicy w śmiertelności pomiędzy schematem linezolidu a schematem porównawczym u pacjentów, u których w początkowej hodowli zidentyfikowano wyłącznie bakterie Gram-dodatnie; śmiertelność była większa u pacjentów leczonych linezolidem z zakażeniami bakteriami Gram-ujemnymi, mieszanymi zakażeniami Gram-dodatnimi i Gram-ujemnymi lub u pacjentów, u których na początku leczenia nie zidentyfikowano patogenu. Nie ustalono związku przyczynowego.

Niezatwierdzony przez FDA do leczenia bakteriemii związanej z cewnikiem lub infekcji w miejscu cewnika; niezatwierdzony do leczenia zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi.

Hamowanie monoaminooksydazy

Linezolid jest słabym, nieselektywnym, odwracalnym inhibitorem MAO i potencjalnie może wchodzić w interakcje z inhibitorami MAO oraz środkami adrenergicznymi i serotoninergicznymi. (Patrz „Specyficzne leki” w części „Interakcje”).

Zgłaszano znaczącą reakcję presyjną po zastosowaniu tyraminy w dawkach > 100 mg u dorosłych otrzymujących linezolid. Należy poinstruować pacjentów, aby podczas leczenia linezolidem unikali spożywania dużych ilości pokarmów i napojów zawierających dużą zawartość tyraminy. Do żywności o wysokiej zawartości tyraminy zalicza się żywność, w której mogły zostać zmienione białka w wyniku starzenia, fermentacji, marynowania lub wędzenia w celu poprawy smaku (np. sery dojrzewające, mięso sfermentowane lub suszone na powietrzu, kapusta kiszona, sos sojowy, piwo z kranu, czerwone wino). Weź pod uwagę, że zawartość tyraminy w jakiejkolwiek żywności bogatej w białko może wzrosnąć, jeśli jest przechowywana przez długi czas lub niewłaściwie przechowywana w lodówce.

Ryzyko nadciśnienia

Jeśli nie monitoruje się potencjalnego wzrostu ciśnienia krwi, nie należy stosować linezolidu u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, guzem chromochłonnym lub tyreotoksykozą, ani u pacjentów otrzymujących leki sympatykomimetyczne działające bezpośrednio lub pośrednio (np. pseudoefedryna), leki wazopresyjne (np. epinefryna, norepinefryna) lub środki dopaminergiczne (np. dopamina, dobutamina). (Patrz „Specyficzne leki” w sekcji „Interakcje”).

Kwasica mleczanowa

Zgłaszano kwasicę mleczanową, charakteryzującą się nawracającymi nudnościami i wymiotami. Pacjenci, u których podczas przyjmowania linezolidu wystąpią nawracające nudności i wymioty, niewyjaśniona kwasica lub niskie stężenie wodorowęglanów, powinni zostać natychmiast poddani ocenie lekarskiej.

Napady

Zgłoszone napady; historia napadów lub czynniki ryzyka napadów odnotowane w niektórych przypadkach.

Hipoglikemia

Objawowa hipoglikemia zgłaszana u pacjentów z cukrzycą otrzymujących linezolid jednocześnie z insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi.

Chociaż nie ustalono związku przyczynowego pomiędzy linezolidem a hipoglikemią, należy zachować ostrożność u pacjentów chorych na cukrzycę na temat możliwości wystąpienia hipoglikemii podczas leczenia linezolidem.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych albo odstawienie linezolidu, insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy i pęcherzowe choroby skóry, w tym ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), takie jak toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół Stevensa-Johnsona.

Przebarwienia zębów

Zgłaszano powierzchowne przebarwienia zębów i przebarwienia języka. W przypadkach, w których wynik był znany, przebarwienia zębów można było usunąć podczas profesjonalnego czyszczenia zębów (ręcznego usuwania kamienia).

Fenyloketonuria

Zawiesina doustna zawiera aspartam, który jest metabolizowany w przewodzie pokarmowym, dając 20 mg fenyloalaniny na 5 ml zawiesiny.

Tabletki linezolidu nie zawierają aspartamu i należy je stosować u osób chorych na fenyloketonurię (tj. homozygotyczny genetyczny niedobór hydroksylazy fenyloalaniny) i innych osób, które muszą ograniczyć spożycie fenyloalaniny.

Nadkażenie/biegunka i zapalenie jelita grubego związane z Clostridioides difficile (CDAD)

Możliwe pojawienie się i nadmierny wzrost niewrażliwych organizmów. Uważnie monitoruj; w przypadku wystąpienia nadkażenia należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

Leczenie środkami przeciwinfekcyjnymi zmienia prawidłową florę okrężnicy i może pozwolić na nadmierny wzrost Clostridioides difficile (dawniej Clostridium difficile).

C. difficile (CDI) i C. difficile-associated biegunka i zapalenie jelita grubego (CDAD; znane również jako biegunka i zapalenie jelita grubego związane ze antybiotykami lub rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego) zgłaszane w przypadku prawie wszystkich leków przeciwinfekcyjnych, w tym linezolidu, i może mieć różny stopień nasilenia, od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia jelita grubego. C. difficile wytwarza toksyny A i B, które przyczyniają się do rozwoju CDAD; Wytwarzające hipertoksyny szczepy C. difficile wiążą się ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością, ponieważ mogą być oporne na leki przeciwzakaźne i może być konieczna kolektomia.

Rozważ CDAD, jeśli w trakcie lub po leczeniu wystąpi biegunka i odpowiednio postępuj. Należy zebrać dokładny wywiad, ponieważ CDAD może wystąpić dopiero po ≥2 miesiącach lub dłużej po zaprzestaniu leczenia przeciwinfekcyjnego.

W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia CDAD, o ile to możliwe, należy przerwać stosowanie leków przeciwinfekcyjnych nieprzeznaczonych przeciwko C. difficile . Rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwinfekcyjne skierowane przeciwko C. difficile (np. fidaksomycyna, wankomycyna, metronidazol), leczenie wspomagające (np. uzupełnianie płynów i elektrolitów, suplementacja białka) oraz ocenę chirurgiczną, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Wybór i stosowanie leków przeciwinfekcyjnych

Linezolid jest wskazany wyłącznie w leczeniu niektórych zakażeń wywołanych przez niektóre bakterie Gram-dodatnie. Lek nie ma działania klinicznego przeciwko bakteriom Gram-ujemnym i nie jest wskazany w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-ujemne.

Konieczne jest jednoczesne stosowanie leku przeciwzakaźnego przeciwko bakteriom Gram-ujemnym jeśli udokumentowane lub domniemane patogeny obejmują także bakterie Gram-ujemne. (Patrz Zastosowania.)

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu podawanego przez >28 dni nie zostało ocenione w kontrolowanych badaniach klinicznych. (Patrz Dawkowanie w części Dawkowanie i sposób podawania.)

Aby ograniczyć rozwój bakterii lekoopornych i utrzymać skuteczność linezolidu i innych leków przeciwbakteryjnych, należy stosować wyłącznie w leczeniu zakażeń, o których udowodniono lub istnieje duże podejrzenie, że są spowodowane przez wrażliwe bakterie.

Przy wyborze lub modyfikacji terapii przeciwinfekcyjnej należy wykorzystywać wyniki hodowli i badania wrażliwości in vitro. W przypadku braku takich danych przy wyborze leków przeciwinfekcyjnych do terapii empirycznej należy wziąć pod uwagę lokalną epidemiologię i wzorce wrażliwości.

Informacje na temat metod badawczych i standardów kontroli jakości w przypadku badania wrażliwości in vitro środków przeciwbakteryjnych oraz szczegółowe kryteria interpretacji takich badań testy uznane przez FDA są dostępne na stronie [Web]. W przypadku większości leków przeciwbakteryjnych, w tym linezolidu, FDA uznaje standardy opublikowane przez Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI).

Określone populacje

Dostępne dane z opublikowanych raportów przypadków i postmarketingowe, dotyczące stosowania linezolidu u kobiet w ciąży, nie wykazały związanego z lekiem ryzyka poważnych wad wrodzonych, poronień lub niekorzystnych skutków dla matki lub płodu

U myszy, szczurów i królików linezolid nie wykazywał działania teratogennego; jednakże zgłaszano toksyczne działanie na zarodek i płód (np. śmierć zarodka po implantacji, zmniejszenie masy ciała płodu, zwiększoną częstość występowania fuzji chrząstki żebrowej, zmniejszone kostnienie).

Przenika do mleka kobiecego; nie wiadomo, czy lek wpływa na niemowlę karmione piersią lub na wytwarzanie mleka.

Rozważ korzyści wynikające z karmienia piersią i znaczenie linezolidu dla kobiety, a także potencjalny niekorzystny wpływ leku na dziecko karmione piersią ze względu na leku lub choroby podstawowej matki.

W przypadku stosowania u kobiet karmiących piersią producent zaleca monitorowanie karmionego piersią niemowlęcia pod kątem biegunki i wymiotów, ponieważ są to najczęstsze działania niepożądane zgłaszane u niemowląt leczonych linezolidem.

Na podstawie wyników badań na zwierzętach stwierdzono, że linezolid może odwracalnie upośledzać płodność u samców.

U dorosłych samców szczurów zgłaszano odwracalne zmniejszenie płodności i zdolności rozrodczych. Wpływ na płodność wynikał ze zmienionej spermatogenezy; dotknięte plemniki zawierały nieprawidłowo utworzone i zorientowane mitochondria i były niezdolne do życia. Przerost i rozrost komórek nabłonka najądrza obserwowany w związku ze zmniejszoną płodnością.

Bezpieczeństwo i skuteczność w leczeniu PZP, szpitalnego zapalenia płuc, powikłanych infekcji skóry i struktury skóry oraz zakażeń E. faecium opornych na wankomycynę u dzieci i młodzieży potwierdzają odpowiednie i dobrze kontrolowane badania u dorosłych, badania farmakokinetyczne u dzieci i dodatkowe dane z kontrolowanego lekiem porównawczym badania zakażeń Gram-dodatnich u noworodków i dzieci w wieku do 11 lat. Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia PZP u dzieci i młodzieży potwierdzają także dowody z niekontrolowanego badania przeprowadzonego u pacjentów w wieku od 8 miesięcy do 12 lat.

Bezpieczeństwo i skuteczność w leczeniu niepowikłanych zakażeń skóry i struktur skóry u dzieci i młodzieży pacjentów ustalonych w badaniu kontrolowanym komparatorem u dzieci i młodzieży w wieku 5–17 lat.

U dzieci z suboptymalną odpowiedzią na linezolid, szczególnie u dzieci z zakażeniami wywołanymi przez patogeny, przy wartości MIC linezolidu wynoszącej 4 µg/ml, należy wziąć pod uwagę nieodpowiednią ekspozycję ogólnoustrojową, miejsce i ciężkość zakażenia oraz podstawowe schorzenia.

Stanowi producenta nie zaleca się stosowania w empirycznym leczeniu zakażeń OUN u dzieci i młodzieży. (Patrz Dystrybucja w części Farmakokinetyka.)

Profile farmakokinetyczne, bezpieczeństwa i skuteczności podobne do tych u młodszych dorosłych. Nie można wykluczyć możliwości większej wrażliwości u niektórych starszych osób.

Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa A lub B w skali Child-Pugh): Farmakokinetyka niezmieniona.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby zaburzenia czynności nerek: nie oceniano farmakokinetyki.

Chociaż znaczenie kliniczne nie zostało określone, 2 główne metabolity linezolidu mogą kumulować się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; ilość kumulacji zwiększa się wraz z ciężkością zaburzeń czynności nerek. Należy rozważyć potencjalne korzyści i potencjalne ryzyko kumulacji metabolitów linezolidu. (Patrz „Zaburzenia czynności nerek” w części „Dawkowanie i sposób podawania”).