Nilotinib (Systemic)

Nombres de marca: Tasigna
Clase de droga: Agentes antineoplásicos

Uso de Nilotinib (Systemic)

Leucemia mielógena crónica (LMC)

Tratamiento de la leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) recién diagnosticada en adultos y pacientes pediátricos ≥1 año de edad que se encuentran en la fase crónica de la enfermedad.

Tratamiento de la LMC Ph+ en adultos que se encuentran en fase crónica o acelerada de la enfermedad, tras el fracaso (secundario a resistencia o intolerancia) de una terapia previa que incluía imatinib. Eficacia basada en tasas de respuesta hematológica y citogenética.

Tratamiento de la LMC Ph+ en pacientes pediátricos ≥1 año de edad que se encuentran en la fase crónica o acelerada de la enfermedad, después del fracaso (secundario a resistencia o intolerancia) de tratamientos previos. Terapia con inhibidores de la tirosina quinasa.

Designado medicamento huérfano por la FDA para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica.

Otros usos

Nilotinib se ha utilizado en combinación con quimioterapia† [fuera de etiqueta] para el tratamiento de primera línea de la leucemia linfocítica aguda (LLA) Ph+† [fuera de etiqueta].

Nilotinib se ha utilizado en adultos con LLA tras el fracaso de un tratamiento previo† [fuera de etiqueta].

Nilotinib se ha utilizado para el tratamiento de tumores malignos del estroma gastrointestinal (GIST)† [fuera de etiqueta]. ].

Relacionar drogas

Cómo utilizar Nilotinib (Systemic)

General

Detección previa al tratamiento

  • Recuento completo de células sanguíneas (CBC).
  • Evaluar los electrolitos séricos; corregir la hipopotasemia y la hipomagnesemia antes de la administración de nilotinib.
  • corregir los niveles de ácido úrico antes del inicio de la terapia.
  • Evaluar el sistema cardiovascular estado y factores de riesgo de eventos cardiovasculares.
  • Electrocardiograma (ECG) inicial y repetido 7 días después del inicio de nilotinib.
  • Verificar el estado de embarazo en mujeres en edad fértil.

    • Monitoreo del paciente

  • Monitorear el hemograma cada 2 semanas durante los primeros 2 meses de la terapia y luego mensualmente o según esté clínicamente indicado.
  • Realice un ECG periódicamente durante la terapia y aproximadamente 7 días después de cualquier ajuste de dosis.
  • Monitorear los electrolitos séricos periódicamente durante el tratamiento.
  • Evaluar periódicamente el estado cardiovascular y los factores de riesgo de eventos cardiovasculares durante el tratamiento.
  • Monitorear las manifestaciones de sangrado.
  • Monitorear la lipasa sérica mensualmente o según esté clínicamente indicado.
  • Monitorear las pruebas de función hepática mensualmente o según esté clínicamente indicado.
  • Monitoree los signos o síntomas de retención de líquidos y compromiso respiratorio o cardíaco durante la terapia.
  • Monitorear el crecimiento y desarrollo en pacientes pediátricos.
    • Monitoreo después de la interrupción del tratamiento
  • Monitorear los niveles de transcripción de Bcr-Abl y el hemograma completo con diferencial cada mes durante 1 año. cada 6 semanas durante el segundo año y luego cada 12 semanas a partir de entonces.
  • Si hay pérdida de respuesta molecular (MR4.0; definida como Bcr-Abl de 0,01 % o menos) ocurre durante la fase sin tratamiento, monitoree los niveles de transcripción de Bcr-Abl cada 2 semanas hasta que los niveles de Bcr-Abl permanezcan por debajo de la respuesta molecular principal (MR3.0; definida como Bcr-Abl 0,1% o menos) durante 4 mediciones consecutivas, luego reanude programa de monitoreo regular.
  • Utilice constantemente la misma prueba autorizada por la FDA para monitorear los niveles de transcripción de Bcr-Abl durante la terapia y después de la interrupción.
    • Monitoreo después del reinicio del tratamiento
  • En pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica recién diagnosticada que reinician el tratamiento con nilotinib debido a la pérdida de una respuesta molecular importante, controle los niveles de transcripción de Bcr-Abl mensualmente hasta que se restablezca la respuesta molecular importante. y luego cada 12 semanas a partir de entonces.
  • En pacientes con leucemia mieloide crónica después del fracaso o la intolerancia de un tratamiento anterior que tienen una pérdida confirmada de MR4.0 (2 medidas consecutivas con al menos 4 semanas de diferencia ) o pérdida de la respuesta molecular importante que reinician el tratamiento con nilotinib, controlen los niveles de transcripción de Bcr-Abl mensualmente hasta que se restablezca la respuesta molecular importante anterior o MR4.0 y luego cada 12 semanas a partir de entonces.

    • Precauciones de dispensación y administración

  • Según el Instituto de Prácticas Seguras de Medicamentos (ISMP), el nilotinib es un medicamento de alto nivel de alerta que tiene un mayor riesgo de causar un daño significativo al paciente cuando se usa por error.
    • < h4>Otras consideraciones generales
  • Mantener una hidratación adecuada durante toda la terapia.

    • Administración

    Administración oral< /h4>

    Administrar por vía oral dos veces al día (aproximadamente con 12 horas de diferencia entre la mañana y la noche).

    Administrar con el estómago vacío, al menos 1 hora antes o 2 horas después de cualquier alimento.

    Trague las cápsulas enteras con agua. Alternativamente, los pacientes que no pueden tragar las cápsulas pueden abrir las cápsulas de nilotinib, dispersar el contenido de cada cápsula en una cucharadita de puré de manzana y tragar la mezcla inmediatamente (en un plazo de 15 minutos). No guarde la mezcla para su uso posterior. No utilice otros alimentos que no sean puré de manzana. No mezcle el contenido de cada cápsula con más de una cucharadita de puré de manzana.

    Se puede administrar junto con factores de crecimiento hematopoyético (p. ej., eritropoyetina, filgrastim, sargramostim), si está clínicamente indicado. Si está clínicamente indicado, se puede administrar concomitantemente con hidroxiurea o anagrelida.

    Dosis

    Pacientes pediátricos

    LMC LMC en fase crónica recién diagnosticada Oral

    ≥1 año de edad: 230 mg/m2 (dosis máxima de 400 mg) dos veces al día . Redondear la dosis a la dosis de 50 mg más cercana (ver Tabla 1). Continúe el tratamiento mientras dure el beneficio clínico o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable.

    Tabla 1. Dosificación de nilotinib en pacientes pediátricos con leucemia mieloide crónica en fase crónica1

    Área de superficie corporal

    Dosis de nilotinib

    ≤0,32 m2

    50 mg dos veces al día

    0,33–0,54 m2

    100 mg dos veces al día

    0,55–0,76 m2

    150 mg dos veces al día diario

    0,77–0,97 m2

    200 mg dos veces al día

    0,98–1,19 m2

    250 ​​mg dos veces al día

    1,2–1,41 m2

    300 mg dos veces al día

    1,42–1,63 m2

    350 mg dos veces al día

    ≥1,64 m2

    400 mg dos veces al día

    Se puede considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que cumplen los siguientes criterios:

  • Recibieron ≥3 años de tratamiento con nilotinib
    • <

    Respuesta molecular sostenida (MR4.0; definida como transcripciones Bcr-Abl de ≤0,01 % durante 1 año)

  • Respuesta molecular profunda lograda (MR4.5; definido como transcripciones de Bcr-Abl de ≤0,0032%) inmediatamente antes de suspender el tratamiento
  • Expresión confirmada de transcripciones de Bcr-Abl típicas (e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2)

  • Sin antecedentes de fase acelerada o crisis explosiva
  • Sin antecedentes de recaída después de una remisión sin tratamiento

    • Mida la respuesta molecular durante y después de la interrupción del tratamiento con la misma prueba autorizada por la FDA.

    Los pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica recién diagnosticada que pierden una respuesta molecular importante deben reiniciar el tratamiento dentro de las 4 semanas con la dosis utilizada antes de la interrupción del tratamiento. terapia; controle los niveles de transcripción de Bcr-Abl mensualmente hasta que se restablezca la respuesta molecular principal y luego cada 12 semanas.

    LMC en fase crónica o acelerada después del fracaso de un tratamiento previo Oral

    ≥1 año de edad: 230 mg/m2 (dosis máxima de 400 mg) dos veces al día. Redondear la dosis a la dosis de 50 mg más cercana (ver Tabla 1). Continúe el tratamiento mientras dure el beneficio clínico o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable.

    Se puede considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que cumplan los siguientes criterios:

  • Recibido ≥ 3 años de tratamiento con nilotinib
  • Terapia previa solo con imatinib
  • Se logró una respuesta molecular profunda (MR4,5; definida como Bcr -Transcripciones Abl de ≤0,0032%)
  • MR4,5 sostenido durante ≥1 año inmediatamente antes de suspender el tratamiento
  • Expresión confirmada de transcripciones Bcr-Abl típicas (e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2)
  • Sin antecedentes de fase acelerada o crisis explosiva
  • Sin antecedentes de recaída después de una remisión sin tratamiento

    • Mida la respuesta molecular durante y después de la interrupción del tratamiento con la misma prueba autorizada por la FDA.

    Los pacientes con leucemia mieloide crónica después del fracaso o la intolerancia de una terapia anterior que tengan una pérdida confirmada de MR4.0 (2 medidas consecutivas con al menos 4 semanas de diferencia) o una pérdida de la respuesta molecular importante deben reiniciar el tratamiento dentro de las 4 semanas con la dosis utilizada. antes de la interrupción del tratamiento; controle los niveles de transcripción de Bcr-Abl mensualmente hasta que se restablezca la respuesta molecular principal y luego cada 12 semanas.

    Pacientes pediátricos: modificación de la dosis por toxicidad Prolongación del intervalo QT oral

    Si el QTc es >480 ms, suspenda nilotinib . Reanude el tratamiento dentro de las 2 semanas con la dosis anterior si el QTcF (intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia) regresa a <450 ms y dentro de los 20 ms del valor inicial. Si el QTcF es de 450 a 480 ms después de suspender nilotinib durante 2 semanas, reanude el tratamiento con una dosis reducida de 230 mg/m2 una vez al día. Si QTcF >480 ms después de esta reducción de dosis, suspenda nilotinib.

    Efectos hematológicos adversos Oral

    Ajuste la dosis si se produce neutropenia y/o trombocitopenia (no relacionada con la leucemia).

    Si RAN <1500 /mm3 y recuentos de plaquetas <50.000/mm3, suspender nilotinib. Reanudar el tratamiento dentro de las 2 semanas con la dosis anterior si el RAN >1500/mm3 y el recuento de plaquetas >75 000/mm3. Si los recuentos sanguíneos permanecen bajos durante >2 semanas, reduzca la dosis a 230 mg/m2 una vez al día.

    Si la toxicidad reaparece con una dosis reducida, suspenda el tratamiento con nilotinib.

    Otros efectos adversos no hematológicos Oral

    Suspender el tratamiento en pacientes con concentraciones de lipasa, amilasa o aminotransferasa hepática de grado 3 o superior o concentraciones de bilirrubina de grado 2 o superior. Si la toxicidad disminuye a grado 1 o menos, reanude el tratamiento con una dosis reducida de 230 mg/m2 una vez al día. Si las elevaciones de bilirrubina y/o aminotransferasas hepáticas no se recuperan a grado 1 o menos dentro de 28 días, suspenda el tratamiento con nilotinib. Si las concentraciones elevadas de lipasa o amilasa de grado 3 o superior o de bilirrubina y/o aminotransferasa hepática reaparecen con una dosis reducida de 230 mg/m2 una vez al día, suspenda el tratamiento con nilotinib.

    Suspender el tratamiento si se producen otras toxicidades no hematológicas moderadas o graves (grado 2 o superior); Una vez que se resuelva la toxicidad, reanude el tratamiento, según corresponda, a una dosis reducida de 230 mg/m2 una vez al día. Si la toxicidad reaparece con una dosis reducida, suspenda el tratamiento con nilotinib. Si es clínicamente apropiado, considere aumentar la dosis nuevamente a 230 mg/m2 dos veces al día.

    Adultos

    LMC en fase crónica recién diagnosticada LMC Oral

    300 mg dos veces al día. El fabricante recomienda 200 mg una vez al día si se requiere el uso concomitante de un inhibidor potente de CYP3A4.

    En un ensayo clínico de fase 3, la duración media del tratamiento fue de 82,8 meses.

    La interrupción del tratamiento puede considerarse en pacientes que cumplen los siguientes criterios:

  • Recibieron ≥3 años de tratamiento con nilotinib
  • Respuesta molecular sostenida (MR4. 0; definido como transcritos de Bcr-Abl de ≤0,01 % durante 1 año)
  • Se logró una respuesta molecular profunda (MR4,5; definida como transcritos de Bcr-Abl de ≤0,0032 %) inmediatamente antes de suspender el tratamiento
  • Expresión confirmada de transcripciones Bcr-Abl típicas (e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2)
  • Sin antecedentes de fase acelerada o crisis explosiva
  • Sin antecedentes de recaída después de una remisión sin tratamiento

    • Mida la respuesta molecular durante y después de la interrupción del tratamiento con la misma prueba autorizada por la FDA.

    Los pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica recién diagnosticada que pierden una respuesta molecular importante deben reiniciar el tratamiento dentro de las 4 semanas con la dosis utilizada antes. a la interrupción de la terapia; controle los niveles de transcripción de Bcr-Abl mensualmente hasta que se restablezca la respuesta molecular principal y luego cada 12 semanas.

    LMC en fase crónica o acelerada después del fracaso de una terapia previa que incluía imatinib oral

    400 mg dos veces al día. El fabricante recomienda 300 mg una vez al día si se requiere el uso concomitante de un inhibidor potente de CYP3A4.

    En un ensayo clínico de fase 2, la duración media del tratamiento fue de 87,5 meses.

    La interrupción del tratamiento puede debe considerarse en pacientes que cumplen con los siguientes criterios:

  • Recibieron ≥3 años de terapia con nilotinib
  • Terapia previa solo con imatinib
  • Respuesta molecular profunda lograda (MR4.5; definida como transcripciones Bcr-Abl de ≤0.0032%)
  • MR4 sostenida. 5 durante ≥1 año inmediatamente antes de suspender el tratamiento
  • Expresión confirmada de transcripciones típicas de Bcr-Abl (e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2)
  • Sin antecedentes de fase acelerada o crisis explosiva
  • Sin antecedentes de recaída después de una remisión sin tratamiento

    • Mida la respuesta molecular durante y después de la interrupción del tratamiento con la misma prueba autorizada por la FDA.

    Pacientes con leucemia mieloide crónica después del fracaso o la intolerancia de un tratamiento anterior que tengan una pérdida confirmada de MR4.0 (2 medidas consecutivas al menos 4 semanas de diferencia) o pérdida de una respuesta molecular importante, se debe reiniciar el tratamiento dentro de las 4 semanas con la dosis utilizada antes de suspender la terapia; controle los niveles de transcripción de Bcr-Abl mensualmente hasta que se restablezca la respuesta molecular principal y luego cada 12 semanas.

    Adultos: modificación de la dosis para la toxicidad y prolongación del intervalo QT oral

    Si el QTc es >480 ms, suspenda el nilotinib. Reanude el tratamiento dentro de las 2 semanas con la dosis anterior si el QTcF (intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia) regresa a <450 ms y dentro de los 20 ms del valor inicial. Si el QTcF es de 450 a 480 ms después de suspender nilotinib durante 2 semanas, reanude el tratamiento con una dosis reducida de 400 mg una vez al día. Si QTcF >480 ms después de esta reducción de dosis, suspenda nilotinib.

    Efectos hematológicos adversos Oral

    Ajuste la dosis si se produce neutropenia y/o trombocitopenia (no relacionada con la leucemia).

    Si RAN <1000 /mm3 y/o plaquetas <50.000/mm3, suspender nilotinib. Reanudar el tratamiento dentro de las 2 semanas con la dosis anterior si RAN >1000/mm3 y plaquetas >50 000/mm3. Si los recuentos sanguíneos permanecen bajos durante >2 semanas, reduzca la dosis a 400 mg una vez al día.

    Otros efectos adversos no hematológicos Oral

    Interrumpa el tratamiento en pacientes con concentraciones elevadas de lipasa, amilasa, bilirrubina y/o aminotransferasa hepática de grado 3 o superior. Si la toxicidad disminuye a grado 1 o menos, reanude el tratamiento con una dosis reducida de 400 mg una vez al día (en adultos que reciben nilotinib como tratamiento de primera línea para la leucemia mieloide crónica o después del fracaso de un tratamiento anterior).

    Interrumpa el tratamiento si ocurren otras toxicidades no hematológicas moderadas o graves; Una vez que se resuelva la toxicidad, reanude el tratamiento, según corresponda, a una dosis reducida de 400 mg una vez al día. Si la toxicidad reaparece con una dosis reducida, suspenda el tratamiento con nilotinib. Si es clínicamente apropiado, considere aumentar la dosis nuevamente a 300 mg dos veces al día (en adultos que reciben nilotinib como tratamiento de primera línea para la leucemia mieloide crónica) o 400 mg dos veces al día (en aquellos que reciben nilotinib después del fracaso de un tratamiento previo).

    Límites de prescripción

    Pacientes pediátricos

    LMC en fase crónica recién diagnosticada, oral

    ≥1 año de edad: máximo 400 mg por dosis.

    LMC en fase crónica después del fracaso de un tratamiento previo oral

    ≥1 año de edad: Máximo 400 mg por dosis.

    Poblaciones especiales

    Insuficiencia hepática

    Si es posible, considere una terapia alternativa. Si se requiere el uso de nilotinib, considere reducir la dosis inicial.

    LMC en fase crónica recién diagnosticada: en adultos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clase A, B o C de Child-Pugh), reduzca dosis inicial a 200 mg dos veces al día, seguida de un aumento de la dosis a 300 mg dos veces al día, según la tolerancia.

    LMC en fase crónica o acelerada tras el fracaso de un tratamiento previo: en adultos con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh clase A o B), reduzca la dosis inicial a 300 mg dos veces al día, seguida de un aumento de la dosis a 400 mg dos veces al día según la tolerancia. En adultos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), reduzca la dosis inicial a 200 mg dos veces al día, seguida de un aumento de la dosis, según la tolerancia, a 300 mg dos veces al día y luego a 400 mg dos veces al día.

    Insuficiencia renal

    El fabricante no hace recomendaciones de dosificación específicas.

    Pacientes geriátricos

    El fabricante no hace recomendaciones de dosificación específicas.

    Gastrectomía total< /h4>

    La exposición a nilotinib se reduce en pacientes sometidos a gastrectomía total. Considere un seguimiento más frecuente de estos pacientes. Si es necesario, considere aumentar la dosis de nilotinib o instituir una terapia alternativa.

    Advertencias

    Contraindicaciones
  • Hipopotasemia, hipomagnesemia o síndrome de QT largo.
    • Advertencias/Precauciones

    Advertencias

    Prolongación del intervalo QT

    Se ha producido una prolongación del intervalo QT dependiente de la concentración plasmática; puede estar asociado con torsades de pointes, lo que provoca síncope, convulsiones y/o muerte súbita.

    Se recomienda la monitorización del ECG al inicio del estudio, 7 días después del inicio del fármaco, aproximadamente 7 días después de cualquier ajuste de dosis, y periódicamente durante el tratamiento para controlar los efectos del intervalo QT.

    Contraindicado en pacientes con hipopotasemia, hipomagnesemia o síndrome de QT prolongado.

    Uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 o antiarrítmicos u otros fármacos que prolongan El intervalo QT puede provocar una prolongación sustancial del intervalo QT; evite el uso concomitante de estos agentes.

    La administración con alimentos puede provocar una prolongación sustancial del intervalo QT; no administrar con alimentos.

    Mortalidad

    Muertes súbitas reportadas en pacientes que reciben nilotinib. Posibilidad de que las anomalías de la repolarización ventricular hayan contribuido a su aparición.

    Otras advertencias y precauciones

    Efectos hematológicos

    Se informó mielosupresión de grado 3 o 4 (neutropenia, anemia y trombocitopenia); generalmente reversible al suspender o reducir la dosis.

    Realice hemogramas cada 2 semanas durante los primeros 2 meses de tratamiento y mensualmente (o según indicación clínica) a partir de entonces.

    Efectos cardiovasculares

    Efectos cardiovasculares ( es decir, eventos arteriales oclusivos vasculares, eventos cardíacos relacionados con cardiopatía isquémica, enfermedad arterial oclusiva periférica, eventos cerebrovasculares isquémicos) informados.

    Evaluar el estado cardiovascular y los factores de riesgo de eventos cardiovasculares antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo. .

    Pancreatitis y elevación de la lipasa sérica

    Se informaron elevaciones de grado 3 o 4 en la lipasa sérica. Precaución en pacientes con antecedentes previos de pancreatitis. Controle la lipasa sérica mensualmente o según esté clínicamente indicado; puede ser necesaria la interrupción del tratamiento y/o la reducción de la dosis.

    Si las elevaciones de la lipasa se acompañan de síntomas abdominales, interrumpa el tratamiento y considere realizar pruebas de diagnóstico para excluir pancreatitis.

    Efectos hepáticos

    Grado 3 o Se informaron 4 elevaciones de bilirrubina sérica, AST, ALT y/o fosfatasa alcalina. Monitorear las pruebas de función hepática mensualmente o según esté clínicamente indicado y luego de ajustes de dosis; puede ser necesaria la interrupción del tratamiento y/o la reducción de la dosis.

    El análisis farmacogenético que evaluó la posible asociación entre los polimorfismos genéticos de la uridina difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 y la hiperbilirrubinemia asociada al nilotinib encontró un mayor riesgo de hiperbilirrubinemia con el (TA )7/genotipo (TA)7 en relación con los genotipos (TA)6/(TA)6 y (TA)6/(TA)7; Los mayores aumentos de bilirrubina se observaron en pacientes con el genotipo (TA)7/(TA)7 (UGT1A1*28).

    Anomalías electrolíticas

    Anomalías electrolíticas de grado 3 o 4 (hipofosfatemia, hipopotasemia, hiperpotasemia, hipocalcemia y hiponatremia).

    Corrigir las anomalías electrolíticas antes de la administración de nilotinib; controle los electrolitos periódicamente durante la terapia.

    Síndrome de lisis tumoral

    Puede aumentar el riesgo de síndrome de lisis tumoral, principalmente en pacientes con enfermedad avanzada que son resistentes o intolerantes a la terapia con imatinib.

    Corrigir el ácido úrico niveles antes de comenzar la terapia y controlar los electrolitos periódicamente a partir de entonces. Mantenga una hidratación adecuada durante el tratamiento.

    Hemorragia

    Se ha informado de hemorragia grave, a veces mortal.

    Monitoree las manifestaciones de hemorragia. Si se produce un evento hemorrágico, proporcione el tratamiento adecuado.

    Intolerancia a la lactosa

    Contiene lactosa monohidrato; no se recomienda en pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa con intolerancia grave a productos que contienen lactosa o malabsorción de glucosa o galactosa.

    Retención de líquidos o edema

    Se informó retención de líquidos. Se han reportado derrames (incluidos derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis) o edema pulmonar.

    Monitoree los signos y síntomas de retención de líquidos (p. ej., aumento rápido inesperado de peso, hinchazón) y compromiso respiratorio o cardíaco (p. ej., dificultad para respirar). aliento) durante la terapia.

    Efectos sobre el crecimiento y desarrollo de pacientes pediátricos

    Nilotinib se ha asociado con reacciones adversas relacionadas con el crecimiento y desarrollo óseo. Se informó retraso del crecimiento en 3 pacientes.

    Monitorear el crecimiento y el desarrollo durante el tratamiento en pacientes pediátricos.

    Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal

    Puede causar daño fetal; toxicidad materna y embriofetal demostrada en animales.

    Evitar el embarazo durante la terapia. Verifique el estado de embarazo en mujeres con potencial reproductivo antes de comenzar la terapia con nilotinib y recomiende a dichas pacientes que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante la terapia con nilotinib y durante ≥14 días después de la última dosis. Si se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada, informe sobre el posible riesgo fetal.

    Poblaciones específicas

    Embarazo

    Puede causar daño fetal.

    Si se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada, informe del posible riesgo fetal.

    Lactancia

    Distribuido en leche en ratas; No se sabe si nilotinib se distribuye en la leche humana. Interrumpa la lactancia durante el tratamiento y durante ≥14 días después de la última dosis.

    Uso pediátrico

    Se ha evaluado la seguridad y eficacia de nilotinib en pacientes pediátricos ≥1 año de edad con leucemia mieloide crónica Ph+ en la fase crónica, es decir, recién diagnosticado o tratamiento previo fallido. No hay datos en pacientes pediátricos <2 años de edad.

    La frecuencia, el tipo y la gravedad de los efectos adversos en la población pediátrica son generalmente consistentes con los observados en adultos; sin embargo, la hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4 y las elevaciones de las concentraciones séricas de aminotransferasas ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes pediátricos que en adultos. Se han informado efectos adversos sobre el crecimiento y desarrollo en pacientes pediátricos con leucemia mieloide crónica en fase crónica Ph+ que reciben nilotinib. Monitoree el crecimiento y el desarrollo en pacientes pediátricos.

    Uso geriátrico

    En pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica recién diagnosticados, no hay diferencias en las tasas de respuesta molecular principal entre pacientes ≥65 años y adultos más jóvenes.

    En pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica que reciben nilotinib después del fracaso de un tratamiento previo que incluía imatinib, no hubo diferencias en las tasas de respuesta citogenética importante entre pacientes ≥65 años y adultos más jóvenes.

    En pacientes con leucemia mieloide crónica en fase acelerada que reciben nilotinib nilotinib después del fracaso de una terapia previa que incluía imatinib, la tasa de respuesta hematológica fue del 29 % en pacientes ≥65 años de edad en comparación con el 44 % en pacientes <65 años de edad.

    No hay diferencias importantes en la seguridad en comparación con los más jóvenes. adultos.

    Insuficiencia hepática

    Aumento de la exposición a nilotinib en pacientes con insuficiencia hepática. Si es posible, considere una terapia alternativa. Si se requiere terapia con nilotinib, reduzca la dosis inicial y controle de cerca el intervalo QT.

    Insuficiencia renal

    No se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, no se espera que la insuficiencia renal disminuya el aclaramiento de nilotinib.

    Farmacogenómica

    El nilotinib puede aumentar las concentraciones de bilirrubina sérica. Un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de hiperbilirrubinemia en pacientes con genotipo uridina difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 (TA)7/(TA)7 en relación con el genotipo (TA)6/(TA)6 y (TA)6/(TA )7 genotipos. Los mayores aumentos de bilirrubina se observaron en pacientes con el genotipo (TA)7/(TA)7 (UGT1A1*28).

    Efectos adversos comunes

    Los efectos adversos no hematológicos informados en el 20% o más de los pacientes adultos y pediátricos que reciben nilotinib incluyen náuseas, erupción cutánea, dolor de cabeza, fatiga, prurito, vómitos, diarrea, tos, estreñimiento, artralgia, nasofaringitis, pirexia y sudores nocturnos.

    Los efectos hematológicos adversos incluyen trombocitopenia, neutropenia y anemia.

    En pacientes que discontinuaron nilotinib después de lograr una respuesta molecular sostenida, los síntomas musculoesqueléticos fueron se informó con mayor frecuencia durante el primer año de la fase sin tratamiento (34% en LMC recién diagnosticada y 48% en LMC previamente tratada) en comparación con el tratamiento con nilotinib, pero disminuyó en el segundo año (9% en LMC recién diagnosticada y 15% en LMC previamente tratada).

    Entre los pacientes que ingresaron a la fase de reinicio del tratamiento con nilotinib, los síntomas musculoesqueléticos disminuyeron en aquellos con LMC recién diagnosticada o previamente tratada (12,5 o 25 %, respectivamente).

    ¿Qué otras drogas afectarán? Nilotinib (Systemic)

    Metabolizado principalmente por CYP3A4.

    Inhibe CYP2C8, CYP2D6 y UGT1A1; induce CYP2B6 y CYP2C8. Posibles interacciones farmacocinéticas con fármacos metabolizados por estas isoenzimas.

    Sustrato e inhibidor del transportador de eflujo P-gp (ABCB1).

    Fármacos y alimentos que afectan las enzimas microsomales hepáticas

    Inhibidores potentes de CYP3A4: Posible interacción farmacocinética (aumento de las concentraciones séricas de nilotinib). Evite el uso concomitante; interrumpir el tratamiento con nilotinib si se requiere el uso de un inhibidor potente de CYP3A4. Si no es posible interrumpirlo, considere reducir la dosis de nilotinib (200 mg una vez al día como tratamiento de primera línea para la leucemia mieloide crónica en adultos o 300 mg una vez al día en adultos con leucemia mieloide crónica previamente tratada) y controle de cerca la prolongación del intervalo QT. Ajuste de dosis recomendado basado en estudios farmacocinéticos, no en experiencia clínica. Si se suspende el inhibidor de CYP3A4, aumente la dosis de nilotinib a la dosis habitual indicada después de un período de lavado adecuado.

    Potentes inductores de CYP3A4: Posible interacción farmacocinética (disminución de las concentraciones plasmáticas de nilotinib). Evite el uso concomitante.

    Fármacos metabolizados por enzimas microsomales hepáticas

    Sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2D6: Posible interacción farmacocinética (aumento de las concentraciones plasmáticas de sustrato).

    Sustratos de CYP2B6 y CYP2C8: posible interacción farmacocinética (disminución de las concentraciones plasmáticas de sustrato).

    Fármacos metabolizados por la uridina difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT)

    Sustratos de UGT1A1: posible interacción farmacocinética (aumento de las concentraciones de fármacos metabolizados por esta enzima).

    Sustratos o inhibidores de los sistemas de transporte de la glicoproteína P (P-gp)

    Sustratos de P-gp: Posible interacción farmacocinética (aumento de las concentraciones plasmáticas del sustrato) .

    Inhibidores de la gp-P: Posible interacción farmacocinética (aumento de las concentraciones plasmáticas de nilotinib).

    Fármacos que prolongan el intervalo QT

    Posibles interacciones farmacológicas (efecto aditivo sobre la prolongación del intervalo QT). Evite el uso concomitante de nilotinib con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT. Si es necesario el uso de dichos medicamentos, interrumpa el tratamiento con nilotinib. Si no es posible interrumpirlo, vigile de cerca a los pacientes para detectar una prolongación del intervalo QT.

    Medicamentos y alimentos específicos

    Medicamento o alimento

    Interacción

    Comentarios

    Antiácidos

    Posible disminución de la biodisponibilidad de nilotinib secundaria a una disminución de la solubilidad a un pH más alto

    Administrar nilotinib 2 horas antes o 2 horas después de un antiácido

    Antifúngicos, azoles (ketoconazol)

    Posible aumento de las concentraciones plasmáticas de nilotinib

    Ketoconazol: aumento del AUC de nilotinib aproximadamente tres veces

    Evitar el uso concomitante; interrumpa el tratamiento con nilotinib si se requiere el uso de un antifúngico con potente actividad inhibidora de CYP3A4

    Si no es posible interrumpirlo en adultos, considere reducir la dosis de nilotinib (200 mg una vez al día como tratamiento de primera línea para la leucemia mieloide crónica o 300 mg una vez al día después del fracaso de un tratamiento previo para la leucemia mieloide crónica que incluía imatinib) y controlar de cerca la prolongación del intervalo QT

    Si se suspende el antifúngico, aumente la dosis de nilotinib a la dosis habitual indicada después de un período de lavado adecuado

    Antimicobacterianos ( rifampicina)

    Posible disminución de las concentraciones plasmáticas de nilotinib

    Rifampicina: disminución del AUC de nilotinib aproximadamente un 80 %

    Evitar el uso concomitante

    Pomelo

    Posible aumento de las concentraciones plasmáticas de nilotinib

    La toronja de doble potencia aumentó el AUC de nilotinib en 1,3 veces

    Evite los productos de pomelo

    Antagonistas del receptor H2 de histamina

    Posible disminución de la biodisponibilidad de nilotinib secundaria a una disminución de la solubilidad a un pH más alto

    Administrar nilotinib 2 horas antes o 10 horas después de un antagonista del receptor H2 de histamina

    Imatinib

    Aumento de la exposición a nilotinib e imatinib

    Aumento del AUC de nilotinib en un 30-50 %

    Aumento del AUC de imatinib en un 20 %

    Midazolam

    Aumento del AUC de midazolam en 2,6 veces

    Inhibidores de la bomba de protones

    Disminución de la biodisponibilidad de nilotinib y exposición secundaria a una disminución de la solubilidad a un pH más alto

    Esomeprazol: disminución del AUC de nilotinib en un 34 %

    Evitar el uso concomitante usar; seleccione fármacos alternativos como antagonistas del receptor H2 de histamina o antiácidos

    St. Hipérico (Hypericum perforatum)

    Posible disminución de las concentraciones de nilotinib

    Evitar el uso concomitante

    Warfarina

    En individuos sanos, una dosis única de nilotinib no no altera la farmacocinética ni la farmacodinamia de la warfarina

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