Nilotinib (Systemic)

Les noms de marques: Tasigna
Classe de médicament : Agents antinéoplasiques

L'utilisation de Nilotinib (Systemic)

Leucémie myéloïde chronique (LMC)

Traitement de la LMC à chromosome Philadelphie positif (Ph+) nouvellement diagnostiquée chez les adultes et les patients pédiatriques de ≥ 1 an qui sont en phase chronique de la maladie.

Traitement de la LMC Ph+ chez les adultes en phase chronique ou accélérée de la maladie, après échec (secondaire à une résistance ou à une intolérance) d'un traitement antérieur incluant de l'imatinib. Efficacité basée sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique.

Traitement de la LMC Ph+ chez les patients pédiatriques âgés de ≥ 1 an qui sont en phase chronique ou accélérée de la maladie, après échec (secondaire à une résistance ou à une intolérance) d'un traitement antérieur. traitement par inhibiteur de la tyrosine-kinase.

Désigné médicament orphelin par la FDA pour une utilisation dans le traitement de la LMC.

Autres utilisations

Le nilotinib a été utilisé en association avec une chimiothérapie† [hors AMM] pour le traitement de première intention de la leucémie lymphoïde aiguë (LAL) Ph+† [hors AMM] .

Le nilotinib a été utilisé chez des adultes atteints de LAL après l'échec d'un traitement antérieur† [hors AMM].

Le nilotinib a été utilisé pour le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales malignes (GIST)† [hors AMM ].

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Comment utiliser Nilotinib (Systemic)

Général

Dépistage avant traitement

  • Numération globulaire complète (CBC).
  • Évaluer les électrolytes sériques ; corriger l'hypokaliémie et l'hypomagnésémie avant l'administration du nilotinib.
  • Corriger les taux d'acide urique avant le début du traitement.
  • Évaluer le système cardiovasculaire état et facteurs de risque d'événements cardiovasculaires.
  • Électrocardiogramme (ECG) au départ et répété 7 jours après le début du nilotinib.
  • Vérifier l'état de grossesse chez les femmes en âge de procréer.

    • Surveillance des patients

  • Surveiller le CBC toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois du traitement, puis mensuellement par la suite ou selon les indications cliniques.
  • Effectuer un ECG périodiquement pendant le traitement et environ 7 jours après tout ajustement posologique.
  • Surveiller périodiquement les électrolytes sériques pendant le traitement.
  • Évaluer périodiquement l'état cardiovasculaire et les facteurs de risque d'événements cardiovasculaires pendant le traitement.
  • Surveiller les manifestations de saignement.
  • Surveiller la lipase sérique mensuellement ou selon les indications cliniques.
  • Surveiller les tests de la fonction hépatique mensuellement ou selon les indications cliniques.
  • Surveiller les signes ou symptômes de rétention d'eau et de troubles respiratoires ou cardiaques pendant le traitement.
  • Surveiller la croissance et le développement chez les patients pédiatriques.
    • Surveillance après l'arrêt du traitement
  • Surveiller les niveaux de transcription Bcr-Abl et la CBC avec différentiel tous les mois pendant 1 an, toutes les 6 semaines pendant la deuxième année, puis toutes les 12 semaines par la suite.
  • En cas de perte de réponse moléculaire (MR4.0 ; défini comme Bcr-Abl de 0,01 % ou moins) se produit pendant la phase sans traitement, surveiller les niveaux de transcription de Bcr-Abl toutes les 2 semaines jusqu'à ce que les niveaux de Bcr-Abl restent inférieurs à la réponse moléculaire majeure (MR3.0 ; défini comme Bcr-Abl 0,1 % ou moins) pendant 4 mesures consécutives, puis reprendre programme de surveillance régulier.
  • Utilisez systématiquement le même test autorisé par la FDA pour surveiller les niveaux de transcription de Bcr-Abl pendant le traitement et après son arrêt.
    • Surveillance après la réinitiation du traitement
  • Chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée qui reprennent le traitement par nilotinib en raison d'une perte de réponse moléculaire majeure, surveillez mensuellement les niveaux de transcription Bcr-Abl jusqu'à ce que la réponse moléculaire majeure soit rétablie. puis toutes les 12 semaines par la suite.
  • Chez les patients atteints de LMC suite à un échec ou à une intolérance à un traitement antérieur qui ont une perte confirmée de MR4.0 (2 mesures consécutives à au moins 4 semaines d'intervalle ) ou perte de réponse moléculaire majeure qui relance le traitement par nilotinib, surveiller les niveaux de transcription Bcr-Abl mensuellement jusqu'à ce que la réponse moléculaire majeure précédente ou MR4.0 soit rétablie, puis toutes les 12 semaines par la suite.

    • Précautions de distribution et d'administration

  • Selon l'Institute for Safe Medication Practices (ISMP), le nilotinib est un médicament de niveau d'alerte élevé qui présente un risque accru de causer un préjudice important au patient s'il est utilisé par erreur.
    • < h4>Autres considérations générales
  • Maintenir une hydratation adéquate tout au long du traitement.

    • Administration

    Administration orale< /h4>

    Administrer par voie orale deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle le matin et le soir).

    Administrer à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 heures après tout aliment.

    Avaler les gélules entières avec de l'eau. Alternativement, les patients incapables d'avaler les gélules peuvent ouvrir les gélules de nilotinib, disperser le contenu de chaque gélule dans une cuillère à café de compote de pommes et avaler le mélange immédiatement (dans les 15 minutes). Ne conservez pas le mélange pour une utilisation ultérieure. N'utilisez pas d'aliments autres que la compote de pommes. Ne mélangez pas le contenu de chaque capsule avec plus d'une cuillère à café de compote de pommes.

    Peut être administré en association avec des facteurs de croissance hématopoïétiques (par exemple, érythropoïétine, filgrastim, sargramostim), si cela est cliniquement indiqué. Si cela est cliniquement indiqué, peut être administré en concomitance avec de l'hydroxyurée ou de l'anagrélide.

    Posologie

    Patients pédiatriques

    LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée LMC orale

    ≥ 1 an : 230 mg/m2 (dose maximale de 400 mg) deux fois par jour . Arrondir la dose à la dose de 50 mg la plus proche (voir tableau 1). Continuer le traitement pendant toute la durée du bénéfice clinique ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

    Tableau 1. Dosage du nilotinib chez les patients pédiatriques atteints de LMC1 en phase chronique

    Surface corporelle

    Posologie du nilotinib

    ≤0,32 m2

    50 mg deux fois par jour

    0,33 à 0,54 m2

    100 mg deux fois par jour

    0,55 à 0,76 m2

    150 mg deux fois par jour

    0,55 à 0,76 m2

    150 mg deux fois par jour par jour

    0,77 à 0,97 m2

    200 mg deux fois par jour

    0,98 à 1,19 m2

    250 ​​mg deux fois par jour

    1,2 à 1,41 m2

    300 mg deux fois par jour

    1,42 à 1,63 m2

    350 mg deux fois par jour

    ≥1,64 m2

    400 mg deux fois par jour

    L'arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients qui répondent aux critères suivants :

  • A reçu ≥3 ans de traitement par nilotinib
    • <

    Réponse moléculaire soutenue (MR4.0 ; définie comme des transcriptions Bcr-Abl de ≤0,01 % pendant 1 an)

  • Réponse moléculaire profonde obtenue (MR4.5 ; défini comme des transcrits Bcr-Abl ≤0,0032 %) immédiatement avant l'arrêt du traitement
  • Expression confirmée des transcrits typiques de Bcr-Abl (e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2)

  • Aucun antécédent de phase accélérée ou de crise blastique
  • Aucun antécédent de rechute après une rémission sans traitement

    • Mesurez la réponse moléculaire pendant et après l'arrêt du traitement avec le même test autorisé par la FDA.

    Les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée qui perdent une réponse moléculaire majeure doivent reprendre le traitement dans les 4 semaines à la posologie utilisée avant l'arrêt du traitement. thérapie; surveiller les niveaux de transcription Bcr-Abl une fois par mois jusqu'à ce qu'une réponse moléculaire majeure soit rétablie, puis toutes les 12 semaines par la suite.

    LMC en phase chronique ou accélérée après l'échec d'un traitement antérieur par voie orale

    ≥ 1 an : 230 mg/m2 (dose maximale de 400 mg) deux fois par jour. Arrondir la dose à la dose de 50 mg la plus proche (voir tableau 1). Continuer le traitement pendant toute la durée du bénéfice clinique ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

    L'arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients qui répondent aux critères suivants :

  • Reçu ≥ 3 ans de traitement par nilotinib
  • Traitement préalable par imatinib uniquement
  • Réponse moléculaire profonde obtenue (MR4,5 ; définie comme Bcr -Transcriptions Abl de ≤0,0032 %)
  • MR4,5 maintenue pendant ≥1 an immédiatement avant l'arrêt du traitement
  • Expression confirmée des transcrits typiques de Bcr-Abl (e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2)
  • Aucun antécédent de phase accélérée ou de crise blastique
  • Aucun antécédent de rechute après une rémission sans traitement

    • Mesurez la réponse moléculaire pendant et après l'arrêt du traitement avec le même test autorisé par la FDA.

    p>

    Les patients atteints de LMC suite à un échec ou à une intolérance à un traitement antérieur et qui présentent une perte confirmée de MR4.0 (2 mesures consécutives à au moins 4 semaines d'intervalle) ou une perte de réponse moléculaire majeure doivent reprendre le traitement dans les 4 semaines à la posologie utilisée. avant l'arrêt du traitement ; surveiller les niveaux de transcription Bcr-Abl une fois par mois jusqu'à ce que la réponse moléculaire majeure soit rétablie, puis toutes les 12 semaines par la suite.

    Patients pédiatriques : modification de la posologie en raison de la toxicité Prolongement de l'intervalle QT par voie orale

    Si l'intervalle QTc est > 480 msec, suspendre le nilotinib . Reprendre le traitement dans les 2 semaines à la dose précédente si l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia) revient à <450 ms et à moins de 20 ms par rapport à la ligne de base. Si l'intervalle QTcF est compris entre 450 et 480 ms après une interruption du nilotinib pendant 2 semaines, reprenez le traitement à une dose réduite de 230 mg/m2 une fois par jour. Si l'intervalle QTcF > 480 ms après cette réduction de dose, arrêtez le nilotinib.

    Effets hématologiques indésirables par voie orale

    Ajustez la posologie en cas de neutropénie et/ou de thrombocytopénie (non liée à la leucémie).

    Si ANC <1 500 /mm3 et un nombre de plaquettes <50 000/mm3, suspendre le nilotinib. Reprendre le traitement dans les 2 semaines à la posologie précédente si ANC > 1 500/mm3 et nombre de plaquettes > 75 000/mm3. Si la numération globulaire reste faible pendant > 2 semaines, réduisez la dose à 230 mg/m2 une fois par jour.

    Si la toxicité réapparaît avec une dose réduite, arrêtez le traitement par le nilotinib.

    Autres effets indésirables non hématologiques Orale

    Suspendre le traitement chez les patients présentant des concentrations de lipase, d'amylase ou d'aminotransférase hépatique de grade 3 ou plus ou des concentrations de bilirubine de grade 2 ou plus. Si la toxicité diminue jusqu'au grade 1 ou moins, reprenez le traitement à une dose réduite de 230 mg/m2 une fois par jour. Si les élévations de la bilirubine et/ou des aminotransférases hépatiques ne reviennent pas au grade 1 ou moins dans les 28 jours, arrêtez le traitement par le nilotinib. Si des concentrations élevées de lipase ou d'amylase de grade 3 ou plus ou des concentrations élevées de bilirubine et/ou d'aminotransférase hépatique réapparaissent avec une dose réduite de 230 mg/m2 une fois par jour, arrêtez le traitement par nilotinib.

    Suspendre le traitement si d'autres toxicités non hématologiques modérées ou sévères (grade 2 ou plus) surviennent ; une fois la toxicité résolue, reprendre le traitement, le cas échéant, à une dose réduite de 230 mg/m2 une fois par jour. Si la toxicité réapparaît avec une dose réduite, arrêtez le traitement par nilotinib. Si cela est cliniquement approprié, envisager d'augmenter la posologie jusqu'à 230 mg/m2 deux fois par jour.

    Adultes

    LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée LMC orale

    300 mg deux fois par jour. Le fabricant recommande 200 mg une fois par jour si l'utilisation concomitante d'un puissant inhibiteur du CYP3A4 est nécessaire.

    Dans un essai clinique de phase 3, la durée médiane du traitement était de 82,8 mois.

    L'arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients qui répondent aux critères suivants :

  • A reçu ≥3 ans de traitement par nilotinib
  • Réponse moléculaire soutenue (MR4. 0 ; défini comme des transcrits Bcr-Abl de ≤0,01 % pendant 1 an)
  • Réponse moléculaire profonde obtenue (MR4.5 ; défini comme des transcrits Bcr-Abl de ≤0,0032 %) immédiatement avant l'arrêt du traitement
  • Expression confirmée des transcrits typiques de Bcr-Abl (e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2)
  • Aucun antécédent de phase accélérée ou de crise blastique
  • Aucun antécédent de rechute après une rémission sans traitement

    • Mesurez la réponse moléculaire pendant et après l'arrêt du traitement avec le même test autorisé par la FDA.

    Les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et qui perdent une réponse moléculaire majeure doivent reprendre le traitement dans les 4 semaines à la posologie utilisée auparavant. à l'arrêt du traitement ; surveiller les niveaux de transcription Bcr-Abl mensuellement jusqu'à ce qu'une réponse moléculaire majeure soit rétablie, puis toutes les 12 semaines par la suite.

    LMC en phase chronique ou accélérée après l'échec d'un traitement antérieur comprenant de l'imatinib oral

    400 mg deux fois par jour. Le fabricant recommande 300 mg une fois par jour si l'utilisation concomitante d'un puissant inhibiteur du CYP3A4 est nécessaire.

    Dans un essai clinique de phase 2, la durée médiane du traitement était de 87,5 mois.

    L'arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients qui répondent aux critères suivants :

  • A reçu ≥3 ans de traitement par nilotinib
  • Traitement antérieur par imatinib uniquement
  • Réponse moléculaire profonde obtenue (MR4.5 ; définie comme des transcriptions Bcr-Abl de ≤0,0032 %)
  • MR4 soutenue. 5 pendant ≥1 an immédiatement avant l'arrêt du traitement
  • Expression confirmée des transcrits typiques de Bcr-Abl (e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2)
  • Aucun antécédent de phase accélérée ou de crise blastique
  • Aucun antécédent de rechute après une rémission sans traitement

    • Mesurez la réponse moléculaire pendant et après l'arrêt du traitement avec le même test autorisé par la FDA.

    Patients atteints de LMC suite à un échec ou à une intolérance à un traitement antérieur qui ont une perte confirmée de MR4.0 (2 mesures consécutives d'au moins 4 semaines d'intervalle) ou une perte de réponse moléculaire majeure doit reprendre le traitement dans les 4 semaines à la posologie utilisée avant l'arrêt du traitement ; surveiller les niveaux de transcription Bcr-Abl une fois par mois jusqu'à ce que la réponse moléculaire majeure soit rétablie, puis toutes les 12 semaines par la suite.

    Adultes : modification de la posologie en cas de toxicité, prolongation de l'intervalle QT par voie orale

    Si l'intervalle QTc est > 480 msec, suspendre le nilotinib. Reprendre le traitement dans les 2 semaines à la dose précédente si l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia) revient à <450 ms et à moins de 20 ms par rapport à la ligne de base. Si l'intervalle QTcF est compris entre 450 et 480 ms après une interruption du nilotinib pendant 2 semaines, reprenez le traitement à une dose réduite de 400 mg une fois par jour. Si l'intervalle QTcF > 480 ms après cette réduction de dose, arrêtez le nilotinib.

    Effets hématologiques indésirables par voie orale

    Ajustez la posologie en cas de neutropénie et/ou de thrombocytopénie (non liée à la leucémie).

    Si ANC <1 000 /mm3 et/ou plaquettes <50 000/mm3, suspendre le nilotinib. Reprendre le traitement dans les 2 semaines à la dose précédente si ANC > 1 000/mm3 et plaquettes > 50 000/mm3. Si la numération globulaire reste faible pendant > 2 semaines, réduisez la posologie à 400 mg une fois par jour.

    Autres effets indésirables non hématologiques Orale

    Interrompre le traitement chez les patients présentant des concentrations élevées de lipase, d'amylase, de bilirubine et/ou d'aminotransférase hépatique de grade 3 ou plus. Si la toxicité diminue jusqu'au grade 1 ou moins, reprendre le traitement à une dose réduite de 400 mg une fois par jour (chez les adultes recevant du nilotinib soit comme traitement de première intention pour la LMC, soit après l'échec d'un traitement antérieur).

    Arrêter le traitement si d'autres toxicités non hématologiques modérées ou sévères surviennent ; une fois la toxicité résolue, reprendre le traitement, le cas échéant, à une dose réduite de 400 mg une fois par jour. Si la toxicité réapparaît avec une dose réduite, arrêtez le traitement par nilotinib. Si cela est cliniquement approprié, envisager une augmentation de la posologie à 300 mg deux fois par jour (chez les adultes recevant du nilotinib comme traitement de première intention contre la LMC) ou à 400 mg deux fois par jour (chez ceux recevant du nilotinib après l'échec d'un traitement antérieur).

    Limites de prescription

    Patients pédiatriques

    LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée par voie orale

    Âge ≥ 1 an : maximum 400 mg par dose.

    LMC en phase chronique après l'échec d'un traitement oral antérieur

    ≥ 1 an : maximum 400 mg par dose.

    Populations particulières

    Insuffisance hépatique

    Si possible, envisagez un traitement alternatif. Si l'utilisation du nilotinib est nécessaire, envisagez de réduire la dose initiale.

    LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée : chez les adultes présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh), réduire dose initiale à 200 mg deux fois par jour, suivie d'une augmentation de la dose à 300 mg deux fois par jour selon la tolérance.

    LMC en phase chronique ou accélérée suite à l'échec d'un traitement antérieur : chez les adultes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A ou B), réduire la dose initiale à 300 mg deux fois par jour, suivie d'une augmentation de la dose à 400 mg deux fois par jour selon la tolérance. Chez les adultes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), réduire la dose initiale à 200 mg deux fois par jour, suivie d'une augmentation de la dose, selon la tolérance, à 300 mg deux fois par jour, puis à 400 mg deux fois par jour.

    Insuffisance rénale

    Le fabricant ne fait aucune recommandation posologique spécifique.

    Patients gériatriques

    Le fabricant ne fait aucune recommandation posologique spécifique.

    Gastrectomie totale< /h4>

    L'exposition au nilotinib est réduite chez les patients ayant subi une gastrectomie totale. Envisager un suivi plus fréquent de ces patients. Si nécessaire, envisagez d'augmenter la dose de nilotinib ou d'instaurer un traitement alternatif.

    Avertissements

    Contre-indications
  • Hypokaliémie, hypomagnésémie ou syndrome du QT long.
    • Avertissements/Précautions

    Avertissements

    Allongement de l'intervalle QT

    Un allongement de l'intervalle QT dépendant de la concentration plasmatique s'est produit ; peut être associé à des torsades de pointes, entraînant une syncope, des convulsions et/ou une mort subite.

    Une surveillance ECG est recommandée au départ, 7 jours après le début du traitement, environ 7 jours après tout ajustement posologique, et périodiquement pendant le traitement pour surveiller les effets sur l'intervalle QT.

    Contre-indiqué chez les patients souffrant d'hypokaliémie, d'hypomagnésémie ou du syndrome du QT long.

    Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou d'antiarythmiques ou d'autres médicaments qui prolongent L'intervalle QT peut entraîner un allongement substantiel de l'intervalle QT ; éviter l'utilisation concomitante de ces agents.

    L'administration avec de la nourriture peut entraîner un allongement substantiel de l'intervalle QT ; ne pas administrer avec de la nourriture.

    Mortalité

    Morts subites signalées chez des patients recevant du nilotinib. Possibilité que des anomalies de repolarisation ventriculaire aient contribué à leur apparition.

    Autres mises en garde et précautions

    Effets hématologiques

    Myélosuppression de grade 3 ou 4 (neutropénie, anémie et thrombocytopénie) rapportée ; généralement réversible en suspendant ou en réduisant la dose.

    Effectuer des CBC toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement et mensuellement (ou selon les indications cliniques) par la suite.

    Effets cardiovasculaires

    Effets cardiovasculaires ( c'est-à-dire événements occlusifs artériels vasculaires, événements cardiaques liés à une cardiopathie ischémique, maladie artérielle occlusive périphérique, événements vasculaires cérébraux ischémiques) signalés.

    Évaluer l'état cardiovasculaire et les facteurs de risque d'événements cardiovasculaires avant de commencer le traitement et périodiquement pendant le traitement. .

    Pancréatite et élévation de la lipase sérique

    Des élévations de grade 3 ou 4 de la lipase sérique ont été signalées. Prudence chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. Surveiller la lipase sérique mensuellement ou selon les indications cliniques ; une interruption du traitement et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires.

    Si les élévations de la lipase s'accompagnent de symptômes abdominaux, interrompre le traitement et envisager des tests de diagnostic pour exclure une pancréatite.

    Effets hépatiques

    Grade 3 ou 4 élévations de la bilirubine sérique, de l'AST, de l'ALT et/ou de la phosphatase alcaline ont été rapportées. Surveiller les tests de la fonction hépatique mensuellement ou selon les indications cliniques et après les ajustements posologiques ; une interruption du traitement et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires.

    Une analyse pharmacogénétique évaluant l'association potentielle entre les polymorphismes génétiques de l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 et l'hyperbilirubinémie associée au nilotinib a révélé un risque accru d'hyperbilirubinémie avec le (TA génotype )7/(TA)7 par rapport aux génotypes (TA)6/(TA)6 et (TA)6/(TA)7 ; les augmentations les plus importantes de la bilirubine ont été observées chez les patients présentant le génotype (TA)7/(TA)7 (UGT1A1*28).

    Anomalies électrolytiques

    Anomalies électrolytiques de grade 3 ou 4 (hypophosphatémie, hypokaliémie, hyperkaliémie, hypocalcémie et hyponatrémie) signalées.

    Corriger les anomalies électrolytiques avant l'administration du nilotinib ; surveiller périodiquement les électrolytes pendant le traitement.

    Syndrome de lyse tumorale

    Peut augmenter le risque de syndrome de lyse tumorale, principalement chez les patients atteints d'une maladie avancée qui sont résistants ou intolérants au traitement par l'imatinib.

    Corriger l'acide urique niveaux avant de commencer le traitement et surveiller périodiquement les électrolytes par la suite. Maintenir une hydratation adéquate pendant le traitement.

    Hémorragie

    Hémorragie grave, parfois mortelle, signalée.

    Surveiller les manifestations d'hémorragie. En cas d'événement hémorragique, fournir un traitement approprié.

    Intolérance au lactose

    Contient du lactose monohydraté ; déconseillé chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase avec une intolérance sévère aux produits contenant du lactose ou une malabsorption du glucose-galactose.

    Rétention d'eau ou œdème

    Rétention d'eau signalée. Épanchements (y compris épanchement pleural, épanchement péricardique, ascite) ou œdème pulmonaire signalés.

    Surveillez les signes et symptômes de rétention d'eau (par exemple, prise de poids rapide inattendue, gonflement) et de troubles respiratoires ou cardiaques (par exemple, essoufflement respiration) pendant le traitement.

    Effets sur la croissance et le développement des patients pédiatriques

    Le nilotinib a été associé à des effets indésirables liés à la croissance et au développement osseux. Retard de croissance signalé chez 3 patients.

    Surveiller la croissance et le développement pendant le traitement chez les patients pédiatriques.

    Morbidité et mortalité fœtales/néonatales

    Peut nuire au fœtus ; toxicité maternelle et embryofœtale démontrée chez les animaux.

    Éviter une grossesse pendant le traitement. Vérifiez l'état de grossesse des femmes en âge de procréer avant de commencer le traitement par nilotinib et conseillez à ces patientes d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par nilotinib et pendant ≥ 14 jours après la dernière dose. En cas d'utilisation pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte, informer du risque potentiel pour le fœtus.

    Populations spécifiques

    Grossesse

    Peut nuire au fœtus.

    Si utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte, informer du risque potentiel pour le fœtus.

    Allaitement

    Distribué dans le lait chez le rat ; on ne sait pas si le nilotinib est distribué dans le lait maternel. Arrêtez l'allaitement pendant le traitement et pendant ≥ 14 jours après la dernière dose.

    Utilisation pédiatrique

    La sécurité et l'efficacité du nilotinib ont été évaluées chez des patients pédiatriques âgés de ≥ 1 an atteints de LMC Ph+ en phase chronique, c'est-à-dire un traitement antérieur nouvellement diagnostiqué ou ayant échoué. Aucune donnée chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans.

    La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables dans la population pédiatrique correspondent généralement à ceux observés chez les adultes ; cependant, une hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 et des élévations des concentrations sériques d'aminotransférases sont survenues plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les adultes. Des effets indésirables sur la croissance et le développement chez des patients pédiatriques atteints de LMC en phase chronique Ph+ recevant du nilotinib ont été rapportés. Surveiller la croissance et le développement chez les patients pédiatriques.

    Utilisation gériatrique

    Chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiqués, aucune différence dans les taux de réponse moléculaire majeure entre les patients âgés de ≥ 65 ans et les adultes plus jeunes.

    Chez les patients atteints de LMC en phase chronique recevant du nilotinib après l'échec d'un traitement antérieur comprenant de l'imatinib, aucune différence dans les taux de réponse cytogénétique majeure entre les patients âgés de ≥65 ans et les adultes plus jeunes.

    Chez les patients atteints de LMC en phase accélérée recevant du nilotinib nilotinib, après l'échec d'un traitement antérieur incluant l'imatinib, le taux de réponse hématologique était de 29 % chez les patients âgés de ≥ 65 ans, contre 44 % chez les patients âgés de < 65 ans.

    Aucune différence majeure en termes de sécurité par rapport aux patients plus jeunes. adultes.

    Insuffisance hépatique

    Exposition accrue au nilotinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Si possible, envisagez une thérapie alternative. Si un traitement par nilotinib est nécessaire, réduisez la dose initiale et surveillez étroitement l'intervalle QT.

    Insuffisance rénale

    Non étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ; cependant, l'insuffisance rénale ne devrait pas diminuer la clairance du nilotinib.

    Pharmacogénomique

    Le nilotinib peut augmenter les concentrations sériques de bilirubine. Une augmentation statistiquement significative du risque d'hyperbilirubinémie chez les patients atteints de génotype uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (TA)7/(TA)7 par rapport aux génotypes (TA)6/(TA)6 et (TA)6/(TA). )7 génotypes. Les augmentations les plus importantes de la bilirubine ont été observées chez les patients présentant le génotype (TA)7/(TA)7 (UGT1A1*28).

    Effets indésirables courants

    Les effets indésirables non hématologiques rapportés chez 20 % ou plus des patients adultes et pédiatriques recevant du nilotinib comprennent des nausées, des éruptions cutanées, des maux de tête, de la fatigue, du prurit, des vomissements, de la diarrhée, de la toux, de la constipation, arthralgie, rhinopharyngite, pyrexie et sueurs nocturnes.

    Les effets hématologiques indésirables comprennent la thrombocytopénie, la neutropénie et l'anémie.

    Chez les patients qui ont arrêté le nilotinib après avoir atteint une réponse moléculaire soutenue, des symptômes musculo-squelettiques ont été observés. ont signalé plus fréquemment la première année de la phase sans traitement (34 % dans les LMC nouvellement diagnostiquées et 48 % dans les LMC précédemment traitées) par rapport au traitement par nilotinib, mais a diminué au cours de la deuxième année (9 % dans les LMC nouvellement diagnostiquées et 15 % dans les LMC précédemment traitée).

    Parmi les patients entrés dans la phase de réinitiation du traitement par le nilotinib, les symptômes musculo-squelettiques ont diminué chez ceux atteints de LMC nouvellement diagnostiquée ou déjà traités (12,5 ou 25 %, respectivement).

    Quels autres médicaments affecteront Nilotinib (Systemic)

    Métabolisé principalement par le CYP3A4.

    Inhibe le CYP2C8, le CYP2D6 et l'UGT1A1 ; induit le CYP2B6 et le CYP2C8. Interactions pharmacocinétiques potentielles avec les médicaments métabolisés par ces isoenzymes.

    Substrat et inhibiteur du transporteur d'efflux P-gp (ABCB1).

    Médicaments et aliments affectant les enzymes microsomales hépatiques

    Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : interaction pharmacocinétique potentielle (augmentation des concentrations sériques de nilotinib). Évitez l'utilisation concomitante ; interrompre le traitement par nilotinib si l'utilisation d'un puissant inhibiteur du CYP3A4 est nécessaire. Si l'interruption n'est pas possible, envisagez de réduire la dose de nilotinib (200 mg une fois par jour comme traitement de première intention pour la LMC chez les adultes ou 300 mg une fois par jour chez les adultes atteints de LMC déjà traitée) et surveillez étroitement l'allongement de l'intervalle QT. Ajustement posologique recommandé basé sur des études pharmacocinétiques et non sur l'expérience clinique. Si le traitement par l'inhibiteur du CYP3A4 est arrêté, augmentez la dose de nilotinib à la dose habituelle indiquée après une période de sevrage appropriée.

    Inducteurs puissants du CYP3A4 : interaction pharmacocinétique potentielle (diminution des concentrations plasmatiques de nilotinib). Éviter l'utilisation concomitante.

    Médicaments métabolisés par les enzymes microsomales hépatiques

    Substrats du CYP3A4, CYP2C8, CYP2D6 : interaction pharmacocinétique potentielle (augmentation des concentrations de substrat plasmatique).

    Substrats du CYP2B6 et du CYP2C8 : interaction pharmacocinétique potentielle (diminution des concentrations de substrat plasmatique).

    Médicaments métabolisés par l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT)

    Substrats de l'UGT1A1 : interaction pharmacocinétique potentielle (augmentation des concentrations de médicaments métabolisés par cette enzyme).

    Substrats ou inhibiteurs des systèmes de transport de la glycoprotéine P (P-gp)

    Substrats de la P-gp : interaction pharmacocinétique potentielle (augmentation des concentrations de substrat plasmatique) .

    Inhibiteurs de la P-gp : interaction pharmacocinétique potentielle (augmentation des concentrations plasmatiques de nilotinib).

    Médicaments qui prolongent l'intervalle QT

    Interactions pharmacologiques potentielles (effet additif sur l'allongement de l'intervalle QT). Évitez l'utilisation concomitante de nilotinib avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT. Si l'utilisation de tels médicaments est nécessaire, interrompez le traitement par nilotinib. Si l'interruption n'est pas possible, surveillez de près les patients pour détecter un allongement de l'intervalle QT.

    Médicaments et aliments spécifiques

    Médicament ou aliment

    Interaction

    Commentaires

    Antiacides

    Diminution possible de la biodisponibilité du nilotinib secondaire à une diminution de la solubilité à un pH plus élevé

    Administrer le nilotinib 2 heures avant ou 2 heures après un antiacide

    Antifongiques, azoles (kétoconazole)

    Augmentation possible des concentrations plasmatiques de nilotinib

    Kétoconazole : augmentation de l'ASC du nilotinib d'environ trois fois

    Éviter l'utilisation concomitante ; interrompre le traitement par le nilotinib si l'utilisation d'un antifongique ayant une puissante activité inhibitrice du CYP3A4 est nécessaire.

    Si l'interruption n'est pas possible chez l'adulte, envisager de réduire la posologie du nilotinib (200 mg une fois par jour comme traitement de première intention pour la LMC ou 300 mg une fois par jour après l'échec d'un traitement antérieur contre la LMC incluant l'imatinib) et surveiller étroitement l'allongement de l'intervalle QT.

    Si l'antifongique est arrêté, augmenter la dose de nilotinib à la dose habituelle indiquée après une période de sevrage appropriée

    Antimycobactériens ( rifampicine)

    Diminution possible des concentrations plasmatiques de nilotinib

    Rifampine : diminution de l'ASC du nilotinib d'environ 80 %

    Éviter l'utilisation concomitante

    Pamplemousse

    Augmentation possible des concentrations plasmatiques de nilotinib

    Le pamplemousse double concentration a augmenté l'ASC du nilotinib de 1,3 fois

    Évitez les produits à base de pamplemousse

    Antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine

    Diminution possible de la biodisponibilité du nilotinib secondaire à une diminution de la solubilité à un pH plus élevé

    Administrer le nilotinib 2 heures avant ou 10 heures avant heures après un antagoniste des récepteurs H2 de l'histamine

    Imatinib

    Augmentation de l'exposition au nilotinib et à l'imatinib

    Augmentation de l'ASC du nilotinib de 30 à 50 %

    Augmentation de l'ASC de l'imatinib de 20 %

    Midazolam

    Augmentation de l'ASC du midazolam par 2,6

    Inhibiteurs de la pompe à protons

    Diminution de la biodisponibilité du nilotinib et exposition secondaire à une diminution de la solubilité à un pH plus élevé

    Esoméprazole : diminution de l'ASC du nilotinib de 34 %

    Éviter l'association utiliser; sélectionnez des médicaments alternatifs tels que les antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine ou les antiacides

    St. Millepertuis (Hypericum perforatum)

    Diminution possible des concentrations de nilotinib

    Éviter l'utilisation concomitante

    Warfarine

    Chez les individus en bonne santé, une dose unique de nilotinib a ne modifie pas la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine

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