Nilotinib (Systemic)

Nomes de marcas: Tasigna
Classe de drogas: Agentes Antineoplásicos

Uso de Nilotinib (Systemic)

Leucemia Mielóide Crônica (LMC)

Tratamento de LMC recém-diagnosticada com cromossomo Filadélfia positivo (Ph+) em adultos e pacientes pediátricos com ≥1 ano de idade que estão na fase crônica da doença.

Tratamento da LMC Ph+ em adultos que estão na fase crônica ou acelerada da doença, após falha (secundária à resistência ou intolerância) da terapia anterior que incluía imatinibe. Eficácia baseada nas taxas de resposta hematológica e citogenética.

Tratamento da LMC Ph+ em pacientes pediátricos ≥1 ano de idade que estão na fase crônica ou acelerada da doença, após falha (secundária à resistência ou intolerância) de tratamento anterior terapia com inibidores de tirosina-quinase.

Designado medicamento órfão pela FDA para uso no tratamento da LMC.

Outros usos

O nilotinibe tem sido usado em combinação com quimioterapia† [off-label] para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica aguda Ph+ (LLA)† [off-label] .

O nilotinibe foi usado em adultos com LLA após falha da terapia anterior† [off-label].

O nilotinibe foi usado para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais malignos (GISTs)† [off-label]. ].

Relacionar drogas

Como usar Nilotinib (Systemic)

Geral

Triagem pré-tratamento

  • Contagem completa de células sanguíneas (CBC).
  • Avaliar os eletrólitos séricos; corrigir a hipocalemia e a hipomagnesemia antes da administração de nilotinibe.
  • Corrigir os níveis de ácido úrico antes do início da terapia.
  • Avaliar o sistema cardiovascular status e fatores de risco para eventos cardiovasculares.
  • Eletrocardiograma (ECG) no início do estudo e repetido 7 dias após o início do nilotinibe.
  • Verificar o estado de gravidez em mulheres com potencial reprodutivo.

    • Monitoramento de pacientes

  • Monitorar hemograma a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses da terapia e depois mensalmente ou conforme indicado clinicamente.
  • Realize o ECG periodicamente durante a terapia e aproximadamente 7 dias após qualquer ajuste de dose.
  • Monitore os eletrólitos séricos periodicamente durante a terapia.
  • Avalie o estado cardiovascular e os fatores de risco para eventos cardiovasculares periodicamente durante a terapia.
  • Monitore manifestações de sangramento.
  • Monitore a lipase sérica mensalmente ou conforme indicado clinicamente.
  • Monitore os testes de função hepática. mensalmente ou conforme indicado clinicamente.
  • Monitore sinais ou sintomas de retenção de líquidos e comprometimento respiratório ou cardíaco durante o tratamento.
  • Monitore o crescimento e o desenvolvimento em pacientes pediátricos.
    • Monitoramento após descontinuação da terapia
  • Monitore os níveis de transcrição Bcr-Abl e hemograma completo com diferencial todos os meses durante 1 ano, a cada 6 semanas durante o segundo ano e, a seguir, a cada 12 semanas.
  • Em caso de perda de resposta molecular (MR4.0; definida como Bcr-Abl de 0,01% ou menos) ocorrer durante a fase livre de tratamento, monitore os níveis de transcrição de Bcr-Abl a cada 2 semanas até que os níveis de Bcr-Abl permaneçam inferiores à resposta molecular principal (MR3.0; definida como Bcr-Abl 0,1% ou menos) por 4 medições consecutivas e, em seguida, retome cronograma de monitoramento regular.
  • Use consistentemente o mesmo teste autorizado pela FDA para monitorar os níveis de transcrição Bcr-Abl durante a terapia e após a descontinuação.
    • Monitoramento após o reinício da terapia
  • Em pacientes com LMC em fase crônica recém-diagnosticada que reiniciam a terapia com nilotinibe devido à perda da resposta molecular principal, monitore os níveis de transcrição Bcr-Abl mensalmente até que a resposta molecular principal seja restabelecida e depois a cada 12 semanas.
  • Em pacientes com LMC após falha ou intolerância à terapia anterior que tenham uma perda confirmada de MR4,0 (2 medidas consecutivas com pelo menos 4 semanas de intervalo ) ou perda de resposta molecular importante que reiniciam a terapia com nilotinibe, monitoram os níveis de transcrição Bcr-Abl mensalmente até que a resposta molecular principal anterior ou MR4.0 seja restabelecida e, a partir de então, a cada 12 semanas.

    • Precauções de dispensação e administração

  • Com base no Institute for Safe Medication Practices (ISMP), o nilotinibe é um medicamento de alto risco que apresenta um risco elevado de causar danos significativos ao paciente quando usado incorretamente.
    • < h4>Outras Considerações Gerais
  • Manter hidratação adequada durante toda a terapia.

    • Administração

    Administração Oral< /h4>

    Administrar por via oral duas vezes ao dia (aproximadamente 12 horas de intervalo pela manhã e à noite).

    Administrar com o estômago vazio, pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois de qualquer alimento.

    Engula as cápsulas inteiras com água. Alternativamente, os pacientes que não conseguem engolir as cápsulas podem abrir as cápsulas de nilotinibe, dispersar o conteúdo de cada cápsula em uma colher de chá de purê de maçã e engolir a mistura imediatamente (dentro de 15 minutos). Não guarde a mistura para uso posterior. Não use outros alimentos além de purê de maçã. Não misture o conteúdo de cada cápsula com mais de uma colher de chá de purê de maçã.

    Pode ser administrado em conjunto com fatores de crescimento hematopoiéticos (por exemplo, eritropoietina, filgrastim, sargramostim), se clinicamente indicado. Se clinicamente indicado, pode administrar concomitantemente com hidroxiureia ou anagrelida.

    Dosagem

    Pacientes pediátricos

    LMC em fase crônica recém-diagnosticada LMC Oral

    ≥1 ano de idade: 230 mg/m2 (dose máxima de 400 mg) duas vezes ao dia . Dosagem arredondada para a dose mais próxima de 50 mg (ver Tabela 1). Continue a terapia enquanto durar o benefício clínico ou até que ocorra toxicidade inaceitável.

    Tabela 1. Dosagem de nilotinibe em pacientes pediátricos com LMC1 em fase crônica

    Área de superfície corporal

    Dosagem de nilotinibe

    ≤0,32 m2

    50 mg duas vezes ao dia

    0,33–0,54 m2

    100 mg duas vezes ao dia

    0,55–0,76 m2

    150 mg duas vezes ao dia diariamente

    0,77–0,97 m2

    200 mg duas vezes ao dia

    0,98–1,19 m2

    250 ​​mg duas vezes ao dia

    1,2–1,41 m2

    300 mg duas vezes ao dia

    1,42–1,63 m2

    350 mg duas vezes ao dia

    ≥1,64 m2

    400 mg duas vezes ao dia

    A descontinuação da terapia pode ser considerada em pacientes que atendam aos seguintes critérios:

  • Receberam ≥3 anos de terapia com nilotinibe
    • <

    Resposta molecular sustentada (MR4.0; definida como transcritos Bcr-Abl de ≤0,01% por 1 ano)

  • Resposta molecular profunda alcançada (MR4.5; definido como transcritos Bcr-Abl ≤0,0032%) imediatamente antes da interrupção da terapia
  • Expressão confirmada de transcritos Bcr-Abl típicos (e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2)

  • Sem histórico de fase acelerada ou crise blástica
  • Sem histórico prévio de recaída após remissão sem tratamento

    • Meça a resposta molecular durante e após a descontinuação da terapia com o mesmo teste autorizado pela FDA.

    Pacientes com LMC em fase crônica recém-diagnosticada que perdem resposta molecular importante devem reiniciar o tratamento dentro de 4 semanas na dosagem usada antes da descontinuação do tratamento. terapia; monitore os níveis de transcrição Bcr-Abl mensalmente até que a resposta molecular principal seja restabelecida e, a partir de então, a cada 12 semanas.

    LMC em fase crônica ou acelerada após falha na terapia anterior Oral

    ≥1 ano de idade: 230 mg/m2 (dose máxima de 400 mg) duas vezes ao dia. Dosagem arredondada para a dose mais próxima de 50 mg (ver Tabela 1). Continue a terapia enquanto durar o benefício clínico ou até que ocorra toxicidade inaceitável.

    A descontinuação da terapia pode ser considerada em pacientes que atendam aos seguintes critérios:

  • Recebido ≥ 3 anos de terapia com nilotinibe
  • Terapia anterior apenas com imatinibe
  • Resposta molecular profunda alcançada (MR4.5; definida como Bcr -Transcrições Abl de ≤0,0032%)
  • MR4,5 sustentado por ≥1 ano imediatamente antes da descontinuação da terapia
  • Expressão confirmada de transcrições Bcr-Abl típicas (e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2)
  • Sem histórico de fase acelerada ou crise blástica
  • Sem histórico prévio de recaída após remissão sem tratamento

    • Meça a resposta molecular durante e após a descontinuação da terapia com o mesmo teste autorizado pela FDA.

    Pacientes com LMC após falha ou intolerância à terapia anterior que tenham uma perda confirmada de MR4.0 (2 medidas consecutivas com pelo menos 4 semanas de intervalo) ou perda de resposta molecular importante devem reiniciar o tratamento dentro de 4 semanas na dosagem utilizada antes da descontinuação da terapia; monitore os níveis de transcrição Bcr-Abl mensalmente até que a resposta molecular principal seja restabelecida e, a seguir, a cada 12 semanas.

    Pacientes pediátricos: modificação da dosagem para toxicidade Prolongamento do intervalo QT Oral

    Se o QTc for> 480 mseg, suspender o nilotinibe . Retomar o tratamento dentro de 2 semanas com a dosagem anterior se o QTcF (intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia) retornar para <450 mseg e dentro de 20 mseg da linha de base. Se o QTcF for 450-480 mseg após a suspensão do nilotinib durante 2 semanas, retomar a terapêutica com uma dose reduzida de 230 mg/m2 uma vez por dia. Se QTcF >480 mseg após esta redução de dose, descontinuar o nilotinib.

    Efeitos hematológicos adversos Oral

    Ajustar a dosagem se ocorrer neutropenia e/ou trombocitopenia (não relacionada à leucemia).

    Se ANC <1500 /mm3 e contagens de plaquetas <50.000/mm3, suspender nilotinib. Retomar o tratamento dentro de 2 semanas com a dosagem anterior se CAN >1.500/mm3 e contagem de plaquetas >75.000/mm3. Se a contagem sanguínea permanecer baixa por >2 semanas, reduza a dose para 230 mg/m2 uma vez ao dia.

    Se a toxicidade reaparecer com uma dose reduzida, interrompa a terapia com nilotinibe.

    Outros efeitos adversos não hematológicos Oral

    Suspender a terapia em pacientes com concentrações de lipase, amilase ou aminotransferase hepática de grau 3 ou superior ou concentrações de bilirrubina de grau 2 ou superior. Se a toxicidade diminuir para grau 1 ou menos, retomar o tratamento com uma dose reduzida de 230 mg/m2 uma vez ao dia. Se as elevações da bilirrubina e/ou das aminotransferases hepáticas não recuperarem para grau 1 ou menos dentro de 28 dias, interrompa a terapêutica com nilotinib. Se concentrações elevadas de lipase ou amilase de grau 3 ou superior ou concentrações elevadas de bilirrubina e/ou aminotransferase hepática recorrerem com uma dosagem reduzida de 230 mg/m2 uma vez ao dia, interrompa a terapia com nilotinibe.

    Suspender a terapia se ocorrerem outras toxicidades não hematológicas moderadas ou graves (grau 2 ou superior); assim que a toxicidade for resolvida, retomar a terapia, conforme apropriado, com uma dose reduzida de 230 mg/m2 uma vez ao dia. Se a toxicidade reaparecer com uma dosagem reduzida, interrompa a terapia com nilotinibe. Se clinicamente apropriado, considerar aumentar a dose de volta para 230 mg/m2 duas vezes ao dia.

    Adultos

    LMC em fase crônica recém-diagnosticada LMC Oral

    300 mg duas vezes ao dia. O fabricante recomenda 200 mg uma vez ao dia se for necessário o uso concomitante de um inibidor potente do CYP3A4.

    Em um ensaio clínico de fase 3, a duração média do tratamento foi de 82,8 meses.

    A descontinuação da terapia pode ser considerada em pacientes que atendem aos seguintes critérios:

  • Receberam ≥3 anos de terapia com nilotinibe
  • Resposta molecular sustentada (MR4. 0; definido como transcritos Bcr-Abl de ≤0,01% por 1 ano)
  • Resposta molecular profunda alcançada (MR4.5; definida como transcritos Bcr-Abl de ≤0,0032%) imediatamente antes da interrupção da terapia
  • Expressão confirmada de transcritos Bcr-Abl típicos (e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2)
  • Sem história de fase acelerada ou crise blástica
  • Sem história prévia de recaída após remissão sem tratamento

    • Meça a resposta molecular durante e após a descontinuação da terapia com o mesmo teste autorizado pela FDA.

    Pacientes com LMC em fase crônica recém-diagnosticada que perdem resposta molecular importante devem reiniciar o tratamento dentro de 4 semanas na dosagem usada anteriormente à descontinuação da terapia; monitorar os níveis de transcrição Bcr-Abl mensalmente até que a resposta molecular principal seja restabelecida e, a seguir, a cada 12 semanas.

    LMC em fase crônica ou acelerada após falha da terapia anterior que incluía imatinibe oral

    400 mg duas vezes ao dia. O fabricante recomenda 300 mg uma vez ao dia se for necessário o uso concomitante de um inibidor potente do CYP3A4.

    Em um ensaio clínico de fase 2, a duração média do tratamento foi de 87,5 meses.

    A descontinuação da terapia pode ser considerado em pacientes que atendem aos seguintes critérios:

  • Receberam ≥3 anos de terapia com nilotinibe
  • Terapia anterior apenas com imatinibe
  • Resposta molecular profunda alcançada (MR4.5; definida como transcritos Bcr-Abl de ≤0,0032%)
  • MR4 sustentado. 5 por ≥1 ano imediatamente antes da descontinuação da terapia
  • Expressão confirmada de transcritos Bcr-Abl típicos (e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2)
  • Sem histórico de fase acelerada ou crise blástica
  • Sem histórico prévio de recaída após remissão sem tratamento

    • Meça a resposta molecular durante e após a descontinuação da terapia com o mesmo teste autorizado pela FDA.

    Pacientes com LMC após falha ou intolerância à terapia anterior que tenham uma perda confirmada de MR4,0 (2 medidas consecutivas de pelo menos 4 semanas de intervalo) ou perda de resposta molecular importante devem reiniciar o tratamento dentro de 4 semanas na dosagem utilizada antes da descontinuação da terapia; monitore os níveis de transcrição Bcr-Abl mensalmente até que a resposta molecular principal seja restabelecida e, a seguir, a cada 12 semanas.

    Adultos: Modificação da dosagem para toxicidade Prolongamento do intervalo QT Oral

    Se o QTc for> 480 mseg, suspender o nilotinibe. Retomar o tratamento dentro de 2 semanas com a dosagem anterior se o QTcF (intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia) retornar para <450 mseg e dentro de 20 mseg da linha de base. Se o QTcF for 450-480 mseg após a suspensão do nilotinib durante 2 semanas, retomar a terapêutica com uma dose reduzida de 400 mg uma vez por dia. Se QTcF >480 mseg após esta redução de dose, descontinuar o nilotinib.

    Efeitos hematológicos adversos Oral

    Ajustar a dose se ocorrer neutropenia e/ou trombocitopenia (não relacionada à leucemia).

    Se ANC <1000 /mm3 e/ou plaquetas <50.000/mm3, suspender nilotinibe. Retomar o tratamento dentro de 2 semanas com a dosagem anterior se CAN >1.000/mm3 e plaquetas >50.000/mm3. Se a contagem sanguínea permanecer baixa por >2 semanas, reduza a dosagem para 400 mg uma vez ao dia.

    Outros efeitos adversos não hematológicos Oral

    Suspender a terapia em pacientes com concentrações elevadas de lipase, amilase, bilirrubina e/ou aminotransferase hepática de grau 3 ou superior. Se a toxicidade diminuir para grau 1 ou menos, retomar o tratamento com uma dosagem reduzida de 400 mg uma vez ao dia (em adultos recebendo nilotinibe como terapia de primeira linha para LMC ou após falha da terapia anterior).

    Suspender a terapia se ocorrerem outras toxicidades não hematológicas moderadas ou graves; assim que a toxicidade for resolvida, retomar a terapia, conforme apropriado, com uma dose reduzida de 400 mg uma vez ao dia. Se a toxicidade reaparecer com uma dosagem reduzida, interrompa a terapia com nilotinibe. Se clinicamente apropriado, considere aumentar a dose para 300 mg duas vezes ao dia (em adultos recebendo nilotinibe como terapia de primeira linha para LMC) ou 400 mg duas vezes ao dia (naqueles que recebem nilotinibe após falha da terapia anterior).

    Limites de prescrição

    Pacientes pediátricos

    LMC em fase crônica recentemente diagnosticada Oral

    ≥1 ano de idade: máximo de 400 mg por dose.

    LMC em fase crônica após falha na terapia oral anterior

    ≥1 ano de idade: Máximo de 400 mg por dose.

    Populações Especiais

    Insuficiência Hepática

    Se possível, considere terapia alternativa. Se o uso de nilotinibe for necessário, considere reduzir a dose inicial.

    LMC em fase crônica recém-diagnosticada: em adultos com insuficiência hepática leve, moderada ou grave (classe A, B ou C de Child-Pugh), reduzir dose inicial para 200 mg duas vezes ao dia, seguida de aumento da dose para 300 mg duas vezes ao dia conforme tolerado.

    LMC em fase crônica ou acelerada após falha da terapia anterior: Em adultos com insuficiência hepática leve ou moderada (Child-Pugh classe A ou B), reduzir a dose inicial para 300 mg duas vezes ao dia, seguida de aumento da dose para 400 mg duas vezes ao dia, conforme tolerado. Em adultos com insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh), reduzir a dose inicial para 200 mg duas vezes ao dia, seguida de aumento da dose, conforme tolerado, para 300 mg duas vezes ao dia e depois para 400 mg duas vezes ao dia.

    Insuficiência renal

    O fabricante não faz recomendações de dosagem específicas.

    Pacientes geriátricos

    O fabricante não faz recomendações de dosagem específicas.

    Gastrectomia total< /h4>

    A exposição ao nilotinibe é reduzida em pacientes submetidos à gastrectomia total. Considere um acompanhamento mais frequente desses pacientes. Se necessário, considere aumentar a dosagem de nilotinibe ou instituir terapia alternativa.

    Avisos

    Contra-indicações
  • Hipocalemia, hipomagnesemia ou síndrome do QT longo.
    • Avisos/Precauções

    Advertências

    Prolongamento do Intervalo QT

    Ocorreu prolongamento do intervalo QT dependente da concentração plasmática; pode estar associada a torsades de pointes, levando a síncope, convulsão e/ou morte súbita.

    O monitoramento de ECG é recomendado no início do estudo, 7 dias após o início do medicamento, aproximadamente 7 dias após qualquer ajuste de dose e periodicamente durante a terapia para monitorar os efeitos do intervalo QT.

    Contra-indicado em pacientes com hipocalemia, hipomagnesemia ou síndrome do QT longo.

    Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 ou antiarrítmicos ou outros medicamentos que prolongam O intervalo QT pode resultar num prolongamento substancial do intervalo QT; evite o uso concomitante desses agentes.

    A administração com alimentos pode resultar em prolongamento substancial do intervalo QT; não administrar com alimentos.

    Mortalidade

    Mortes súbitas relatadas em pacientes recebendo nilotinibe. Possibilidade de que anormalidades na repolarização ventricular possam ter contribuído para sua ocorrência.

    Outras advertências e precauções

    Efeitos hematológicos

    Mielossupressão de grau 3 ou 4 (neutropenia, anemia e trombocitopenia) relatada; geralmente reversível suspendendo ou reduzindo a dosagem.

    Realizar hemogramas a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses de terapia e mensalmente (ou conforme indicado clinicamente) depois disso.

    Efeitos cardiovasculares

    Efeitos cardiovasculares ( ou seja, eventos oclusivos vasculares arteriais, eventos cardíacos relacionados à doença cardíaca isquêmica, doença oclusiva arterial periférica, eventos cerebrovasculares isquêmicos) relatados.

    Avalie o estado cardiovascular e os fatores de risco para eventos cardiovasculares antes de iniciar a terapia e periodicamente durante a terapia .

    Pancreatite e lipase sérica elevada

    Elevações de grau 3 ou 4 na lipase sérica foram relatadas. Cuidado em pacientes com história prévia de pancreatite. Monitorar a lipase sérica mensalmente ou conforme indicação clínica; pode ser necessária a interrupção da terapia e/ou redução da dose.

    Se as elevações da lipase forem acompanhadas de sintomas abdominais, interrompa a terapia e considere testes de diagnóstico para excluir pancreatite.

    Efeitos hepáticos

    Grau 3 ou Foram relatadas 4 elevações de bilirrubina sérica, AST, ALT e/ou fosfatase alcalina. Monitorar os testes de função hepática mensalmente ou conforme indicação clínica e após ajustes posológicos; pode ser necessária a interrupção da terapia e/ou redução da dose.

    A análise farmacogenética avaliando a associação potencial entre polimorfismos genéticos da uridina difosfato-glucuronosiltransferase (UGT) 1A1 e hiperbilirrubinemia associada ao nilotinibe encontrou risco aumentado de hiperbilirrubinemia com o (TA )7/(TA)7 em relação aos genótipos (TA)6/(TA)6 e (TA)6/(TA)7; maiores aumentos na bilirrubina observados em pacientes com o genótipo (TA)7/(TA)7 (UGT1A1*28).

    Anormalidades eletrolíticas

    Anormalidades eletrolíticas de grau 3 ou 4 (hipofosfatemia, hipocalemia, hipercalemia, hipocalcemia e hiponatremia) relatada.

    Corrigir anormalidades eletrolíticas antes da administração de nilotinibe; monitore os eletrólitos periodicamente durante a terapia.

    Síndrome de Lise Tumoral

    Pode aumentar o risco de síndrome de lise tumoral, principalmente em pacientes com doença avançada que são resistentes ou intolerantes à terapia com imatinibe.

    Ácido úrico correto. níveis antes de iniciar a terapia e monitorar os eletrólitos periodicamente a partir de então. Mantenha hidratação adequada durante a terapia.

    Hemorragia

    Hemorragia grave, às vezes fatal, é relatada.

    Monitorar manifestações de hemorragia. Se ocorrer evento hemorrágico, forneça tratamento adequado.

    Intolerância à Lactose

    Contém lactose monohidratada; não recomendado em pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase com intolerância grave a produtos que contenham lactose ou má absorção de glicose-galactose.

    Retenção de líquidos ou edema

    Retenção de líquidos relatada. Efusões (incluindo derrame pleural, derrame pericárdico, ascite) ou edema pulmonar relatado.

    Monitore sinais e sintomas de retenção de líquidos (por exemplo, ganho de peso rápido inesperado, inchaço) e comprometimento respiratório ou cardíaco (por exemplo, falta de respiração) durante a terapia.

    Efeitos no crescimento e desenvolvimento de pacientes pediátricos

    O nilotinibe tem sido associado a reações adversas relacionadas ao crescimento e desenvolvimento ósseo. Retardo de crescimento relatado em 3 pacientes.

    Monitorar o crescimento e desenvolvimento durante a terapia em pacientes pediátricos.

    Morbidade e mortalidade fetal/neonatal

    Pode causar danos fetais; toxicidade materna e embriofetal demonstrada em animais.

    Evite a gravidez durante a terapia. Verifique o estado de gravidez em mulheres com potencial reprodutivo antes de iniciar a terapia com nilotinibe e aconselhe essas pacientes a usar contracepção eficaz durante a terapia com nilotinibe e por ≥14 dias após a última dose. Se usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar, informe o risco potencial para o feto.

    Populações Específicas

    Gravidez

    Pode causar danos fetais.

    Se usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar, informar sobre o potencial risco fetal.

    Lactação

    Distribuído no leite em ratos; não se sabe se o nilotinib é distribuído no leite humano. Interrompa a amamentação durante a terapia e por ≥14 dias após a última dose.

    Uso Pediátrico

    A segurança e eficácia do nilotinibe foram avaliadas em pacientes pediátricos ≥1 ano de idade com LMC Ph+ na fase crônica que é recém-diagnosticado ou falha na terapia anterior. Não existem dados em doentes pediátricos com menos de 2 anos de idade.

    A frequência, tipo e gravidade dos efeitos adversos na população pediátrica são geralmente consistentes com aqueles observados em adultos; no entanto, hiperbilirrubinemia de grau 3 ou 4 e elevações nas concentrações séricas de aminotransferase ocorreram com mais frequência em pacientes pediátricos do que em adultos. Foram relatados efeitos adversos no crescimento e desenvolvimento em pacientes pediátricos com LMC em fase crônica Ph+ recebendo nilotinibe. Monitore o crescimento e o desenvolvimento em pacientes pediátricos.

    Uso geriátrico

    Em pacientes recém-diagnosticados com LMC em fase crônica, não há diferença nas principais taxas de resposta molecular entre pacientes ≥65 anos de idade e adultos mais jovens.

    Em pacientes com LMC em fase crônica que receberam nilotinibe após falha da terapia anterior que incluía imatinibe, não houve diferença nas principais taxas de resposta citogenética entre pacientes com ≥65 anos de idade e adultos mais jovens.

    Em pacientes com LMC em fase acelerada que receberam nilotinibe após falha da terapia anterior que incluía imatinibe, a taxa de resposta hematológica foi de 29% em pacientes com idade ≥65 anos, em comparação com 44% em pacientes com idade <65 anos.

    Não há grandes diferenças na segurança em relação aos mais jovens. adultos.

    Insuficiência Hepática

    Aumento da exposição ao nilotinibe em pacientes com insuficiência hepática. Se possível, considere terapia alternativa. Se for necessária terapia com nilotinibe, reduza a dose inicial e monitore de perto o intervalo QT.

    Insuficiência Renal

    Não estudado em pacientes com insuficiência renal; entretanto, não se espera que a insuficiência renal diminua a depuração do nilotinibe. Farmacogenômica

    O nilotinibe pode aumentar as concentrações séricas de bilirrubina. Um aumento estatisticamente significativo no risco de hiperbilirrubinemia em pacientes com genótipo uridina difosfato-glucuronosiltransferase (UGT) 1A1 (TA)7/(TA)7 em relação ao (TA)6/(TA)6 e (TA)6/(TA) )7 genótipos. Os maiores aumentos na bilirrubina foram observados em pacientes com o genótipo (TA)7/(TA)7 (UGT1A1*28).

    Efeitos adversos comuns

    Os efeitos adversos não hematológicos relatados em 20% ou mais dos pacientes adultos e pediátricos que recebem nilotinibe incluem náusea, erupção cutânea, dor de cabeça, fadiga, prurido, vômito, diarréia, tosse, constipação, artralgia, nasofaringite, pirexia e suores noturnos.

    Os efeitos hematológicos adversos incluem trombocitopenia, neutropenia e anemia.

    Em pacientes que descontinuaram o nilotinibe após atingir uma resposta molecular sustentada, os sintomas musculoesqueléticos foram relataram mais frequência no primeiro ano da fase livre de tratamento (34% na LMC recém-diagnosticada e 48% na LMC previamente tratada) em comparação com durante a terapia com nilotinibe, mas diminuiu no segundo ano (9% na LMC recém-diagnosticada e 15% em LMC tratada anteriormente).

    Entre os pacientes que entraram na fase de reinício do tratamento com nilotinibe, os sintomas musculoesqueléticos diminuíram naqueles com LMC recém-diagnosticada ou previamente tratada (12,5 ou 25%, respectivamente).

    Que outras drogas afetarão Nilotinib (Systemic)

    Metabolizado principalmente pelo CYP3A4.

    Inibe CYP2C8, CYP2D6 e UGT1A1; induz CYP2B6 e CYP2C8. Potenciais interações farmacocinéticas com medicamentos metabolizados por essas isoenzimas.

    Substrato e inibidor do transportador de efluxo P-gp (ABCB1).

    Medicamentos e alimentos que afetam as enzimas microssomais hepáticas

    Inibidores potentes do CYP3A4: Potencial interação farmacocinética (aumento das concentrações séricas de nilotinibe). Evite o uso concomitante; interromper a terapia com nilotinibe se for necessário o uso de um inibidor potente do CYP3A4. Se a interrupção não for possível, considerar uma dose reduzida de nilotinib (200 mg uma vez por dia como terapêutica de primeira linha para LMC em adultos ou 300 mg uma vez por dia em adultos com LMC previamente tratados) e monitorizar atentamente o prolongamento do intervalo QT. Ajuste posológico recomendado com base em estudos farmacocinéticos e não na experiência clínica. Se o inibidor do CYP3A4 for descontinuado, aumente a dose de nilotinib para a dose habitual indicada após um período de eliminação adequado.

    Indutores potentes do CYP3A4: Potencial interação farmacocinética (diminuição das concentrações plasmáticas de nilotinibe). Evite o uso concomitante.

    Medicamentos metabolizados por enzimas microssomais hepáticas

    Substratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2D6: Potencial interação farmacocinética (aumento das concentrações de substrato plasmático).

    Substratos de CYP2B6 e CYP2C8: Potencial interação farmacocinética (diminuição das concentrações de substrato plasmático).

    Fármacos metabolizados pela uridina difosfato-glucuronosiltransferase (UGT)

    Substratos de UGT1A1: Potencial interação farmacocinética (concentrações aumentadas de medicamentos metabolizados por esta enzima).

    Substratos ou inibidores dos sistemas de transporte da glicoproteína P (gp-P)

    Substratos da gp-P: Potencial interação farmacocinética (aumento das concentrações plasmáticas de substrato) .

    Inibidores da gp-P: potencial interação farmacocinética (aumento das concentrações plasmáticas de nilotinibe).

    Medicamentos que prolongam o intervalo QT

    Potenciais interações farmacológicas (efeito aditivo no prolongamento do intervalo QT). Evite o uso concomitante de nilotinibe com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Se for necessário o uso de tais medicamentos, interrompa a terapia com nilotinibe. Se a interrupção não for possível, monitore de perto os pacientes quanto ao prolongamento do intervalo QT.

    Medicamentos e alimentos específicos

    Medicamentos ou alimentos

    Interação

    Comentários

    Antiácidos

    Possível diminuição da biodisponibilidade do nilotinibe secundária à diminuição da solubilidade em pH mais alto

    Administrar nilotinibe 2 horas antes ou 2 horas depois de um antiácido

    Antifúngicos, azóis (cetoconazol)

    Possível aumento das concentrações plasmáticas de nilotinib

    Cetoconazol: Aumento da AUC do nilotinib aproximadamente três vezes

    Evitar o uso concomitante; interromper a terapia com nilotinibe se for necessário o uso de antifúngico com atividade inibitória potente do CYP3A4

    Se a interrupção não for possível em adultos, considere a dosagem reduzida de nilotinibe (200 mg uma vez ao dia como terapia de primeira linha para LMC ou 300 mg uma vez ao dia após falha da terapia anterior para LMC que incluía imatinibe) e monitorar de perto o prolongamento do intervalo QT

    Se o antifúngico for descontinuado, aumentar a dose de nilotinibe para a dose usual indicada após um período de eliminação adequado

    Antimicobacterianos ( rifampicina)

    Possível diminuição das concentrações plasmáticas de nilotinib

    Rifampicina: diminuição da AUC do nilotinib em aproximadamente 80%

    Evite o uso concomitante

    Toranja

    Possível aumento das concentrações plasmáticas de nilotinibe

    A toranja com dosagem dupla aumentou a AUC do nilotinibe em 1,3 vezes

    Evite produtos de toranja

    Antagonistas dos receptores H2 da histamina

    Possível diminuição da biodisponibilidade do nilotinibe secundária à diminuição da solubilidade em pH mais alto

    Administrar nilotinibe 2 horas antes ou 10 horas após um antagonista do receptor H2 da histamina

    Imatinibe

    Aumento na exposição ao nilotinibe e ao imatinibe

    Aumento da AUC do nilotinibe em 30–50%

    Aumento da AUC do imatinibe em 20%

    Midazolam

    Aumento da AUC do midazolam em 2,6 vezes

    Inibidores da bomba de prótons

    Diminuição da biodisponibilidade do nilotinibe e exposição secundária à diminuição da solubilidade em pH mais alto

    Esomeprazol: diminuição da AUC do nilotinibe em 34%

    Evitar concomitantemente usar; selecione medicamentos alternativos, como antagonistas dos receptores H2 da histamina ou antiácidos

    St. Erva de São João (Hypericum perforatum)

    Possível diminuição das concentrações de nilotinib

    Evite o uso concomitante

    Varfarina

    Em indivíduos saudáveis, uma dose única de nilotinib não não altera a farmacocinética ou farmacodinâmica da varfarina

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