Osimertinib (Systemic)

Nomes de marcas: Tagrisso
Classe de drogas: Agentes Antineoplásicos

Uso de Osimertinib (Systemic)

Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células (NSCLC)

Tratamento adjuvante após ressecção tumoral em pacientes com NSCLC portadores de deleções do éxon 19 do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (del19) ou mutações de substituição do éxon 21 (L858R) (conforme detectado por um teste de diagnóstico aprovado pela FDA).

Tratamento de primeira linha de NSCLC metastático contendo deleções do exon 19 do EGFR (del19) ou mutações de substituição do exon 21 (L858R) (conforme detectado por um teste de diagnóstico aprovado pela FDA).

Tratamento de NSCLC metastático com mutação EGFR T790M (conforme detectado por um teste de diagnóstico aprovado pela FDA) em pacientes que apresentaram progressão da doença durante ou após terapia com inibidor de tirosina quinase EGFR.

Designado medicamento órfão pela FDA para tratamento de NSCLC com mutação positiva de EGFR.

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Como usar Osimertinib (Systemic)

Geral

Triagem pré-tratamento

  • Terapia adjuvante de NSCLC: confirmar a presença de deleções do éxon 19 do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (del19) ou mutações de substituição do éxon 21 (L858R) em amostras de tumor usando um teste de diagnóstico complementar aprovado pela FDA (por exemplo, teste de mutação cobas EGFR ).
  • Tratamento de primeira linha do NSCLC metastático: Confirme a presença de mutações de substituição EGFR del19 ou L858R em amostras de tumor ou plasma usando um teste de diagnóstico aprovado pela FDA (por exemplo, cobas EGFR Teste de mutação). Pacientes com resultado negativo da mutação del19 ou L858R no plasma devem ser reavaliados quanto à viabilidade de uma biópsia tumoral.
  • CPNPC metastático previamente tratado: confirmar a presença da mutação EGFR T790M em amostras de tumor ou plasma por um teste de diagnóstico aprovado pela FDA (por exemplo, teste de mutação cobas EGFR). Devido à alta taxa de resultados falso-negativos, o teste de plasma é recomendado apenas quando não é possível obter uma biópsia do tumor; pacientes com resultado plasmático negativo devem ser reavaliados quanto à viabilidade de uma biópsia tumoral.
  • Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) basal em pacientes com fatores de risco cardíaco.
  • Realize um hemograma completo com diferencial antes de iniciar terapia.
  • Verificar o estado de gravidez em mulheres com potencial reprodutivo.

    • Monitoramento de pacientes

    <

    Monitorar sintomas de doença pulmonar intersticial e pneumonite durante a terapia.

  • Monitorar prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) em pacientes com síndrome congênita do QTc longo, coração congestivo insuficiência cardíaca ou anomalias eletrolíticas e aqueles que recebem medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QTc.
  • Monitoramento periódico das concentrações de eletrólitos recomendado em pacientes com síndrome congênita do QTc longo, insuficiência cardíaca congestiva, ou anomalias eletrolíticas, e aqueles que recebem medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QTc.
  • Pacientes com fatores de risco cardíaco: Monitorar sinais e sintomas de cardiomiopatia durante a terapia; avaliar a FEVE em pacientes com fatores de risco cardíaco no início do estudo e naqueles que desenvolvem sinais ou sintomas de cardiomiopatia durante o tratamento.
  • Realize um hemograma completo com diferencial periodicamente durante a terapia e com mais frequência se for clinicamente indicado.

    • Precauções de dispensação e administração

  • Com base no Institute for Safe Medication Practices (ISMP), o osimertinibe é um medicamento de alto risco que apresenta um risco elevado de causar danos significativos ao paciente quando usado erroneamente.

    • Administração

    Administração Oral

    Administrar por via oral uma vez ao dia, independentemente das refeições; engolir os comprimidos inteiros e não esmagá-los.

    Para pacientes com dificuldade em engolir sólidos, pode-se dispersar o comprimido em um recipiente com 60 mL (2 onças) de água sem gás (não usar outros líquidos); engula imediatamente. Para garantir que a dose completa seja administrada, enxágue o recipiente com 120–240 mL adicionais de água e beba imediatamente. Não esmague, aqueça ou ultrassonice o comprimido ao preparar a dispersão do medicamento.

    Alternativamente, para administração através de sonda nasogástrica, disperse o comprimido em um recipiente com 15 mL de água não gaseificada e coloque a dispersão em uma seringa; enxágue o recipiente com mais 15 mL de água para transferir qualquer resíduo para a seringa. Administre a dispersão resultante de 30 mL do medicamento através da sonda nasogástrica e, em seguida, lave a sonda com volumes apropriados de água (aproximadamente 30 mL).

    Se uma dose for esquecida, tome a próxima dose no horário regularmente programado; não tome a dose esquecida.

    Dosagem

    Disponível como mesilato de osimertinibe; dosagem expressa em termos de osimertinibe.

    Adultos

    Tratamento adjuvante de NSCLC de NSCLC Oral

    80 mg uma vez ao dia. Continue a terapia por até 3 anos ou até que ocorra recorrência da doença ou toxicidade inaceitável.

    Tratamento de primeira linha de NSCLC metastático Oral

    80 mg uma vez ao dia. Continue a terapia até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

    NSCLC metastático previamente tratado Oral

    80 mg uma vez ao dia. Continue a terapia até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

    Modificação de dosagem Doença pulmonar intersticial/pneumonite oral

    Se ocorrer doença pulmonar intersticial ou pneumonite, descontinuar permanentemente o medicamento.

    Efeitos cardíacos Oral

    Se o intervalo QTc >500 mseg em pelo menos 2 ECGs separados, suspender a terapia. Se o intervalo QTc melhorar para <481 mseg ou retornar ao valor basal (se o intervalo QTc basal for ≥481 mseg), pode-se retomar a terapia com dosagem reduzida de 40 mg por dia.

    Se o prolongamento do intervalo QTc ocorrer concomitantemente com sinais e /ou sintomas de arritmia com risco de vida, descontinuar permanentemente o medicamento.

    Se ocorrer insuficiência cardíaca congestiva sintomática, descontinuar permanentemente o medicamento.

    Toxicidade Cutânea Oral

    Se síndrome de Stevens-Johnson ou eritema multiforme maior houver suspeita, suspenda osimertinibe. Descontinuar permanentemente o osimertinibe se o diagnóstico for confirmado.

    Se houver suspeita de vasculite cutânea, suspender o osimertinibe e avaliar o paciente quanto a envolvimento sistêmico; considere consultar um dermatologista. Considere a descontinuação permanente com base na gravidade quando nenhuma outra etiologia for identificada.

    Outra Toxicidade Oral

    Se ocorrerem outros efeitos adversos de grau 3 ou superior, suspenda a terapia por até 3 semanas.

    Se ocorrerem efeitos adversos. o efeito melhora para grau 0–2, retomar a terapia na dosagem original ou na dosagem reduzida (40 mg por dia); se não houver melhora em 3 semanas, descontinuar permanentemente o medicamento.

    Uso concomitante com indutores do CYP3A Oral

    Se usado concomitantemente com um indutor potente do CYP3A, aumentar a dose de osimertinibe para 160 mg por dia.

    Populações Especiais

    Insuficiência hepática

    Insuficiência hepática leve a moderada (classe A ou B de Child-Pugh; concentração de bilirrubina total não excedendo o LSN com concentração de AST excedendo o LSN; ou concentração de bilirrubina total 1–3 vezes LSN com qualquer concentração de AST): Não é necessário ajuste de dose.

    Compromisso hepático grave: Dados insuficientes para fornecer recomendações posológicas.

    Compromisso renal

    Compromisso renal ligeiro a grave (Clcr 15–89 mL/minuto): Não é necessário ajuste posológico.

    Doença renal em estágio terminal: dados insuficientes para fornecer recomendações de dosagem.

    Pacientes geriátricos

    Não há recomendações de dosagem específicas.

    Avisos

    Contra-indicações
  • O fabricante declara que não há nenhuma conhecida.
    • Avisos/Precauções

    Doença pulmonar intersticial/pneumonite

    Pode ocorrer doença pulmonar intersticial grave ou fatal ou pneumonite.

    Interrompa temporariamente a terapia e avalie imediatamente o paciente se ocorrerem quaisquer manifestações respiratórias sugestivas de doença pulmonar intersticial. ; interromper permanentemente se o diagnóstico for confirmado.

    Prolongamento do intervalo QT

    Relatado prolongamento do intervalo QTc. Parece ocorrer de maneira dependente da concentração.

    Monitore periodicamente o ECG e os eletrólitos séricos em pacientes com síndrome do QT longo congênito, insuficiência cardíaca congestiva ou anomalias eletrolíticas e naqueles que recebem medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT com risco conhecido de torsades de pointes.

    Se ocorrer prolongamento do intervalo QT, pode ser necessária redução da dose, interrupção temporária ou descontinuação permanente da terapia.

    Descontinuar permanentemente se houver intervalo QTc o prolongamento é acompanhado por sinais e/ou sintomas de arritmia com risco de vida.

    Cardiomiopatia

    Cardiomiopatia (por exemplo, insuficiência cardíaca aguda ou crônica, ICC, edema pulmonar, fração de ejeção diminuída) foi relatada.

    Avaliar a função cardíaca (incluindo FEVE) em pacientes com doença cardíaca fatores de risco antes de iniciar a terapia e periodicamente a partir de então. Avalie a FEVE em qualquer paciente que desenvolva complicações cardíacas durante a terapia.

    Descontinuar permanentemente em pacientes que desenvolverem ICC sintomática.

    Ceratite

    Relatada ceratite. Se ocorrerem manifestações sugestivas de ceratite (por exemplo, inflamação ocular, lacrimejamento, fotossensibilidade, visão turva, dor ocular, olhos vermelhos), encaminhe imediatamente o paciente a um oftalmologista para avaliação.

    Eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson

    Eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson relatados em relatos de casos pós-comercialização.

    Suspender osimertinibe se houver suspeita de eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson; descontinuar permanentemente se o diagnóstico for confirmado.

    Vasculite Cutânea

    Vasculite cutânea (por exemplo, vasculite leucocitoclástica, vasculite urticariforme e vasculite por IgA) relatada em relatos de casos pós-comercialização.

    Suspender osimertinibe se houver suspeita de vasculite cutânea e avaliar se há vasculite sistêmica envolvimento; considere consultar um dermatologista. Considere descontinuar permanentemente o osimertinibe com base na gravidade quando nenhuma outra etiologia for identificada.

    Anemia aplásica

    Anemia aplástica relatada; alguns casos resultaram em resultados fatais. Aconselhe os pacientes sobre sinais e sintomas de anemia aplástica (por exemplo,.febres novas ou persistentes, hematomas, sangramento, palidez). Se houver suspeita, suspenda o osimertinibe e procure uma consulta hematológica. Se o diagnóstico for confirmado, descontinuar permanentemente o osimertinib. Realize hemograma completo com diferencial antes de iniciar a terapia, periodicamente durante o tratamento e com mais frequência, se indicado.

    Morbidade e mortalidade fetal/neonatal

    Pode causar danos fetais. Toxicidade embriofetal (por exemplo, perda pós-implantação e morte embrionária precoce, diminuição do peso fetal) demonstrada em animais.

    Verifique o estado de gravidez antes de iniciar a terapia. Evite a gravidez durante a terapia. Mulheres com potencial reprodutivo devem usar métodos contraceptivos eficazes durante a terapia e por 6 semanas após a descontinuação do medicamento.

    Homens com parceiras femininas com potencial reprodutivo devem usar métodos contraceptivos eficazes durante a terapia e por 4 meses após a descontinuação do medicamento.

    Comprometimento da fertilidade

    Com base em estudos em animais, pode prejudicar a fertilidade feminina e masculina.

    Populações Específicas

    Gravidez

    Não há dados disponíveis em mulheres grávidas; estudos em animais e o mecanismo de ação da droga sugerem possíveis danos fetais. Se usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento, informar sobre o potencial risco fetal.

    Lactação

    Não se sabe se é distribuído no leite humano ou se o medicamento tem algum efeito na produção de leite ou no lactente. Interrompa a amamentação durante a terapia e por 2 semanas após a descontinuação do medicamento.

    Uso pediátrico

    Segurança e eficácia não estabelecidas.

    Uso geriátrico

    Não há diferenças gerais na eficácia com base na idade; no entanto, uma maior incidência de reações adversas de grau 3 ou 4 e modificações posológicas mais frequentes para reações adversas observadas em pacientes ≥65 anos de idade em relação a adultos mais jovens.

    Compromisso hepático

    Farmacocinética de osimertinib não alterada por ligeira a insuficiência hepática moderada (classe A ou B de Child-Pugh; concentração de bilirrubina total não excedendo o LSN com concentração de AST excedendo o LSN; ou concentração de bilirrubina total 1–3 vezes o LSN com qualquer concentração de AST).

    Não estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (concentração de bilirrubina total 3–10 vezes o LSN com qualquer concentração de AST).

    Insuficiência Renal

    A farmacocinética do osimertinibe não é alterada por insuficiência renal leve a grave (Clcr 15–89 mL/minuto).

    Não estudado em pacientes com doença renal em estágio terminal (Clcr <15 mL/minuto).

    Efeitos adversos comuns

    Efeitos adversos relatados em >20% dos pacientes: diarreia, erupção cutânea, dor musculoesquelética, pele seca, toxicidade ungueal, estomatite, fadiga, tosse. Anormalidades laboratoriais relatadas em ≥20% dos pacientes: leucopenia, linfopenia, anemia, trombocitopenia, neutropenia.

    Que outras drogas afetarão Osimertinib (Systemic)

    Metabolizado principalmente pelo CYP3A. Substrato da glicoproteína P (P-gp) e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP).

    Induz o CYP1A2. Não inibe CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1.

    Inibe BCRP, mas não inibe o transportador de ânions orgânicos (OAT) 1 e OAT3, polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) ) 1B1 e OATP1B3, transportador de extrusão de múltiplas drogas e toxinas (MATE) 1 e MATE2K, ou transportador de cátions orgânicos (OCT) 2.

    Medicamentos que afetam as enzimas microssomais hepáticas

    Indutores potentes de CYP3A: Possíveis interação farmacocinética (diminuição das concentrações plasmáticas de osimertinib). Evite o uso concomitante. Se o uso concomitante não puder ser evitado, aumente a dose de osimertinibe para 160 mg por dia; retomar a dosagem de 80 mg por dia 3 semanas após a descontinuação do potente indutor do CYP3A.

    Medicamentos transportados pela proteína de resistência ao câncer de mama

    Possível interação farmacocinética (aumento das concentrações plasmáticas do substrato). Monitore os efeitos adversos do substrato BCRP.

    Medicamentos afetados pelo sistema de transporte da gp-P

    Possível interação farmacocinética (aumento das concentrações plasmáticas do substrato). Monitore os efeitos adversos do substrato P-gp.

    Medicamentos que prolongam o intervalo QT

    Potencial interação farmacológica (efeito aditivo no prolongamento do intervalo QT). Evite o uso concomitante. Se o uso concomitante não puder ser evitado, monitore periodicamente o ECG e os eletrólitos. (Consulte Prolongamento do intervalo QT em Cuidados.)

    Medicamentos que afetam a acidez gástrica

    É improvável que haja interações farmacocinéticas clinicamente importantes.

    Medicamentos específicos

    Droga

    Interação

    Comentários

    Fexofenadina

    Aumento das concentrações máximas e da AUC da fexofenadina em 76 e 56%, respectivamente, após uma dose única, e em 25 ou 27%, respectivamente, no regime estável estado

    Monitorar os efeitos adversos da fexofenadina

    Itraconazol

    A AUC do osimertinib aumentou 24% e as concentrações plasmáticas máximas diminuíram 20%; não considerado clinicamente importante

    Omeprazol

    Nenhum efeito substancial na exposição ao osimertinibe

    Rifampicina

    Redução das concentrações plasmáticas máximas e da AUC do osimertinibe em 73 e 78%, respectivamente

    Se o uso concomitante não puder ser evitado, aumente a dose de osimertinibe para 160 mg por dia; retomar a dosagem de 80 mg por dia 3 semanas após a descontinuação da rifampicina

    Rosuvastatina

    Concentrações máximas aumentadas e AUC da rosuvastatina em 72 e 35%, respectivamente

    Monitorar efeitos adversos da rosuvastatina

    Sinvastatina

    Nenhum efeito substancial na farmacocinética da sinvastatina

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