Pacritinib (Systemic)

Nombres de marca: Vonjo
Clase de droga: Agentes antineoplásicos

Uso de Pacritinib (Systemic)

Mielofibrosis de riesgo intermedio o alto

Tratamiento de adultos con mielofibrosis primaria o secundaria de riesgo intermedio o alto (pospolicitemia vera o trombocitemia postesencial) con un recuento de plaquetas <50 000/mm3 .

Aprobado bajo aprobación acelerada basada en la proporción de pacientes que lograron una reducción ≥35 % desde el valor inicial en el volumen del bazo; La aprobación continua puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en ensayos cOnfirmatorios.

Designado como medicamento huérfano por la FDA para este uso.

El tratamiento farmacológico de la mielofibrosis se basa en modelos de riesgo de pronóstico. Se recomienda la observación sola para pacientes asintomáticos de bajo riesgo; para los pacientes con enfermedad de mayor riesgo, el tratamiento preferido es el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (ASCT). En pacientes que no son candidatos para trasplante, se pueden usar inhibidores de JAK (es decir, ruxolitinib, Pacritinib, Fedratinib) para proporcionar un tratamiento basado en los síntomas y mejorar la calidad de vida.

Los primeros inhibidores de JAK aprobados para la mielofibrosis (p. ej., ruxolitinib, feratinib) se asocian con riesgos significativos de toxicidades hematológicas. Pacritinib es una opción terapéutica adicional para pacientes con mielofibrosis sintomática que tienen trombocitopenia grave. Las indicaciones específicas y los perfiles de toxicidad de los inhibidores de JAK2 actualmente disponibles difieren; el tratamiento debe ser individualizado.

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Cómo utilizar Pacritinib (Systemic)

General

Detección previa al tratamiento

  • Realizar hemograma completo, incluido el diferencial de leucocitos y el recuento de plaquetas.
  • Realizar pruebas de coagulación (tiempo de protrombina [PT], tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT], tiempo de trombina [TT], y ratio normalizado internacional [INR]).
  • Realizar ECG basal.

    • Monitorización del paciente

  • Monitorear el hemograma, incluido el diferencial de leucocitos y el recuento de plaquetas, según esté clínicamente indicado durante el tratamiento farmacológico.
  • Monitorear el ECG según esté clínicamente indicado durante el tratamiento farmacológico.
  • Controle los signos o síntomas de infección durante el tratamiento farmacológico.

    • Otras consideraciones generales

  • Discontinue o reduzca gradualmente otros inhibidores de la quinasa de acuerdo con la información de prescripción específica para ese medicamento antes de iniciar pacritinib.
  • Descontinue pacritinib 7 días antes de una cirugía electiva o procedimientos invasivos debido al riesgo de hemorragia; reanudar el medicamento sólo después de asegurar la hemostasia.

    • Administración

    Administración oral

    Administrar por vía oral; tomar con o sin alimentos.

    Tragar entero; no abra, rompa ni mastique las cápsulas.

    Si se omite una dosis, se debe tomar la dosis a la siguiente hora programada. No tome una dosis adicional.

    Dosis

    Disponible como citrato de pacritinib; dosis expresada en términos de pacritinib.

    Adultos

    Mielofibrosis de riesgo intermedio o alto Oral

    200 mg dos veces al día.

    Modificación de la dosis por toxicidad oral

    Si se producen reacciones adversas durante el tratamiento con pacritinib, puede ser necesaria la interrupción temporal del tratamiento, la reducción de la dosis y/o la interrupción del medicamento. Si se requiere una reducción de la dosis, la dosis de pacritinib debe reducirse como se describe en la Tabla 1.

    Tabla 1: Reducción de la dosis recomendada para la toxicidad de pacritinib.1

    Nivel de reducción de la dosis

    Reducción de la dosis después Recuperación de la toxicidad (dosis inicial = 200 mg dos veces al día)

    Primero

    100 mg dos veces al día

    Segundo

    100 mg una vez al día

    Tercero

    Discontinuar el medicamento

    La siguiente tabla indica la modificación de la dosis recomendada (es decir, interrupción temporal de la terapia, reducción de la dosis, interrupción de la terapia) para ciertos efectos adversos según la gravedad. .

    Tabla 2. Modificación de la dosis para la toxicidad de pacritinib.1

    Reacción adversa y gravedad

    Modificación

    Diarrea

    Nueva aparición: iniciar anti -medicamentos para la diarrea; fomentar una hidratación oral adecuada

    Grado 3 o 4: suspender el tratamiento hasta que la diarrea mejore a grado 1 o inferior; reanudar con la última dosis administrada. Intensificar los medicamentos antidiarreicos y proporcionar reposición de líquidos. Si la diarrea reaparece, suspenda el tratamiento hasta que se resuelva al grado 1 o inferior o al valor inicial; reanudar el tratamiento al 50% de la última dosis una vez que se haya resuelto la toxicidad. Se requiere tratamiento antidiarreico concomitante para los pacientes que reanudan el tratamiento.

    Trombocitopenia

    Eempeoramiento clínicamente significativo de la trombocitopenia que dura >7 días: suspender el tratamiento hasta que se resuelva la trombocitopenia; reanudar al 50% de la última dosis. Si la toxicidad reaparece, suspenda el tratamiento hasta que se resuelva la trombocitopenia; reanudar al 50% de la última dosis.

    Hemorragia

    Sangrado moderado; intervención indicada: suspender el tratamiento hasta que se resuelva la hemorragia; reanudar con la misma dosis. Si la hemorragia reaparece, suspenda el tratamiento hasta que se resuelva la hemorragia; reanudar al 50% de la última dosis

    Sangrado severo; está indicada transfusión, intervención invasiva u hospitalización: suspender el tratamiento hasta que se resuelva la hemorragia; reanudar al 50% de la última dosis. Si el sangrado vuelve a aparecer, suspenda el tratamiento.

    Sangrado potencialmente mortal; Se indica intervención urgente: suspender el tratamiento.

    Intervalo QT prolongado

    Prolongación del QTc >500 ms o >60 ms desde el inicio: suspender el tratamiento. Si la prolongación del QTc se resuelve a ≤480 ms o al valor inicial en 1 semana, reanude con la misma dosis; Si el tiempo hasta la resolución es >1 semana, reanude el tratamiento con una dosis reducida.

    Poblaciones especiales

    Insuficiencia hepática

    No hay recomendaciones de dosificación específicas para pacientes con insuficiencia hepática .

    Pacientes con clase B de Child-Pugh: evitar su uso.

    Pacientes con clase C de Child-Pugh: evitar su uso.

    Insuficiencia renal

    No hay recomendaciones de dosificación específicas para pacientes con insuficiencia renal.

    Pacientes con eGFR (MDRD) <30 ml/minuto: evitar su uso.

    Uso geriátrico

    No hay recomendaciones de dosificación específicas para pacientes geriátricos.

    Advertencias

    Contraindicaciones
  • Uso concomitante de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4.
    • Advertencias/Precauciones

    Hemorragia

    Se ha informado de hemorragia grave y mortal en pacientes con recuentos de plaquetas <100.000/mm3.

    Es posible que sea necesario reducir la dosis, interrumpir o suspender permanentemente el tratamiento.

    Evitar su uso en pacientes con sangrado activo.

    Mantener 7 días antes de cualquier cirugía o tratamiento planificado. procedimientos invasivos.

    Evaluar periódicamente los recuentos de plaquetas, según esté clínicamente indicado.

    Controlar la hemorragia mediante la interrupción del tratamiento y la intervención médica.

    Diarrea

    La diarrea ocurre con frecuencia; El tiempo medio de resolución fue de 2 semanas. La incidencia disminuye con el tiempo; puede ser necesaria la interrupción del tratamiento.

    Controlar la diarrea preexistente antes de iniciar el tratamiento. Maneje con medicamentos antidiarreicos, reposición de líquidos y modificación de la dosis.

    Trate con medicamentos antidiarreicos inmediatamente ante la primera aparición de los síntomas. Interrumpa o reduzca la dosis en pacientes con diarrea significativa a pesar de una atención de apoyo óptima.

    Trombocitopenia

    Se ha informado de un empeoramiento de la trombocitopenia. Es posible que sea necesaria la interrupción de pacritinib y una reducción de la dosis.

    Controle el recuento de plaquetas antes del tratamiento y según esté clínicamente indicado durante el tratamiento.

    Interrumpa pacritinib en pacientes con un empeoramiento clínicamente significativo de la trombocitopenia que dure > 7 días. Una vez que la toxicidad se haya resuelto, reinicie con el 50 % de la última dosis administrada.

    Si la toxicidad reaparece, suspenda pacritinib; reanude el medicamento al 50% de la última dosis administrada una vez que se haya resuelto la toxicidad.

    Intervalo QT prolongado

    Puede provocar una prolongación del intervalo QTc. La prolongación del QTc de >500 ms o el aumento desde el valor inicial en ≥60 ms fue mayor en los pacientes tratados con pacritinib que en los pacientes del grupo de control.

    Se informaron reacciones adversas relacionadas con la prolongación del QTc; no se han reportado casos de torsades de pointes.

    Evite su uso en pacientes con un QTc inicial de >480 ms. Evite el uso concomitante de medicamentos con un potencial significativo de prolongación del QTc.

    Corrija la hipopotasemia antes y durante el tratamiento. Maneje la prolongación del QTc con interrupción de la dosis y manejo de electrolitos.

    Eventos cardíacos adversos mayores (MACE)

    Mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), incluida muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, informado en pacientes que reciben otros inhibidores de JAK para el tratamiento de la artritis reumatoide .

    Considere los riesgos y beneficios de pacritinib antes de iniciar o continuar el tratamiento, especialmente en pacientes que son fumadores actuales o anteriores y en aquellos con otros factores de riesgo cardiovascular. Aconseje al paciente que busque atención médica inmediata si se presentan síntomas de eventos cardiovasculares graves.

    Eventos tromboembólicos

    Eventos tromboembólicos graves y, en ocasiones, mortales, como TVP, EP y trombosis arterial en las extremidades, notificados en pacientes que reciben otros inhibidores de JAK para el tratamiento de la artritis reumatoide.

    Evaluar y tratar rápidamente a cualquier paciente que desarrolle síntomas de trombosis durante el tratamiento con pacritinib.

    Malignidades secundarias

    Otro inhibidor de JAK aumentó el riesgo de linfoma y otras neoplasias malignas, excluyendo el cáncer de piel no melanoma (NMSC), en pacientes con artritis reumatoide.

    Considere los riesgos y beneficios de pacritinib antes de iniciar la terapia o al considerar si continuar con pacritinib, particularmente en pacientes con una enfermedad maligna conocida (que no sea NMSC tratado con éxito), en aquellos que desarrollan una enfermedad maligna y en aquellos que son fumadores actuales o anteriores.

    Riesgo de infección

    Otro inhibidor de JAK aumentó el riesgo de infecciones graves (en comparación con la mejor terapia disponible) en pacientes con neoplasias mieloproliferativas.

    Graves bacterias, micobacterias, hongos y pueden ocurrir infecciones virales.

    Resuelva las infecciones graves activas antes de iniciar pacritinib. Observe a los pacientes para detectar signos y/o síntomas de infección e inicie rápidamente el tratamiento adecuado.

    Emplee vigilancia activa y antibióticos profilácticos de acuerdo con las pautas clínicas.

    Interacciones con inhibidores o inductores de CYP3A4

    El uso concomitante con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 está contraindicado.

    Evite el uso concomitante con inhibidores o inductores moderados de CYP3A4.

    Poblaciones específicas

    Embarazo

    Los estudios en animales revelaron toxicidad materna y pérdida embrionaria y fetal en dosis considerablemente más bajas que la dosis humana recomendada.

    No hay datos disponibles en humanos para evaluar un medicamento. riesgo asociado de defectos congénitos importantes, abortos espontáneos o resultados maternos o fetales adversos relacionados con el uso de pacritinib.

    Avise a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Considere los beneficios y riesgos de pacritinib para la madre y los posibles riesgos para el feto al recetar pacritinib a una mujer embarazada.

    Lactancia

    No hay datos sobre la presencia de pacritinib en la leche humana o animal, ni sobre los efectos en los lactantes. niño o efectos sobre la producción de leche.

    Las mujeres no deben amamantar mientras reciben el medicamento y durante al menos 2 semanas después de la última dosis.

    Mujeres y hombres con potencial reproductivo

    Reducción del apareamiento masculino y la fertilidad en ratones. Pacritinib puede afectar la fertilidad masculina en humanos.

    Uso pediátrico

    Seguridad y eficacia no establecidas.

    Uso geriátrico

    La experiencia en pacientes ≥65 años es insuficiente para determinar si los pacientes geriátricos responden de manera diferente que individuos más jóvenes.

    Insuficiencia hepática

    Leve (clase A de Child-Pugh): el AUC disminuyó un 8,5 %.

    Moderada (clase B de Child-Pugh): el AUC disminuyó un 36 %. Evite su uso.

    Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh): el AUC disminuyó en un 45 %. Evite su uso.

    Insuficiencia renal

    TFGe de 15 a 29 ml/minuto: la concentración plasmática máxima y el AUC de pacritinib aumentaron aproximadamente un 30 %. Evite su uso.

    TFGe <15 ml/minuto en hemodiálisis: la concentración plasmática máxima y el AUC de pacritinib aumentaron aproximadamente un 30 %. Evite su uso.

    Efectos adversos comunes

    Efectos adversos (≥20%): diarrea, trombocitopenia, náuseas, anemia, edema periférico.

    ¿Qué otras drogas afectarán? Pacritinib (Systemic)

    Metabolizado principalmente por CYP3A4.

    Pacritinib inhibe CYP1A2, 2C19 y 3A4 y en menor medida CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9 y 2D6.

    Pacritinib es un inductor de CYP1A2 y 3A4.

    Pacritinib no es un sustrato de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), de la proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP) 2, de los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1 y 3, ni de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP). 1B1 y 1B3, transportadores de cationes orgánicos (OCT) 1 y 2, o glicoproteína P (P-gp).

    Pacritinib es un inhibidor de BCRP, OCT1, OCT2 y P-gp, pero no un inhibidor de la bomba de exportación de sales biliares (BSEP), MRP2, OAT1 u OAT3.

    Fármacos que afectan las enzimas microsomales hepáticas

    Inhibidores potentes de CYP3A4: interacción farmacocinética (aumento de las concentraciones plasmáticas máximas de pacritinib y del AUC ). El uso concomitante está contraindicado.

    Inhibidores moderados de CYP3A4: Interacción farmacocinética no estudiada. Evitar.

    Inductores potentes de CYP3A4: Interacción farmacocinética (disminución de las concentraciones plasmáticas máximas de pacritinib y del AUC). El uso concomitante está contraindicado.

    Inductores moderados de CYP3A4: Interacción farmacocinética no estudiada. Evitar.

    Fármacos metabolizados por enzimas microsomales hepáticas

    Sustratos de CYP1A2: Interacción farmacocinética (aumento de la concentración plasmática del sustrato). Evite la coadministración.

    Sustratos de CYP 3A4: Interacción farmacocinética (aumento de la concentración plasmática del sustrato). Evite la coadministración.

    Fármacos que afectan o afectados por los sistemas de transporte

    Sustratos de P-gp: Interacción farmacocinética (aumento de la concentración plasmática del sustrato). Evite la coadministración.

    Sustratos de BCRP: Interacción farmacocinética (aumento de la concentración plasmática del sustrato). Evite la coadministración.

    Sustratos OCT1: Interacción farmacocinética (aumento de la concentración plasmática del sustrato). Evite la coadministración.

    Fármacos asociados con la prolongación del QT

    Evite la coadministración de medicamentos con potencial significativo para la prolongación del QTc con pacritinib.

    Fármacos y alimentos específicos

    Medicamento

    Interacción

    Comentarios

    Claritromicina

    Aumento de las concentraciones plasmáticas máximas (en un 30%) y del AUC (en un 80%)

    Contraindicado. Evitar el uso concomitante

    Rifampicina

    Disminución de las concentraciones plasmáticas máximas (en un 51%) y del AUC (en un 87%)

    Contraindicado. Evitar el uso concomitante

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