Pacritinib (Systemic)

Les noms de marques: Vonjo
Classe de médicament : Agents antinéoplasiques

L'utilisation de Pacritinib (Systemic)

Myélofibrose à risque intermédiaire ou élevé

Traitement des adultes atteints de myélofibrose primaire ou secondaire (post-polyglobulie vraie ou thrombocytémie post-essentielle) à risque intermédiaire ou élevé avec une numération plaquettaire <50 000/mm3 .

Approuvé dans le cadre d'une approbation accélérée basée sur la proportion de patients atteignant une réduction ≥ 35 % du volume de la rate par rapport à la valeur initiale ; le maintien de l'approbation peut dépendre de la vérification et de la description du bénéfice clinique dans le(s) essai(s) de cOnfirmation.

Désigné médicament orphelin par la FDA pour cette utilisation.

Le traitement médicamenteux de la myélofibrose est basé sur des modèles de risque pronostique. L'observation seule est conseillée pour les patients asymptomatiques à faible risque ; pour les patients présentant une maladie à risque plus élevé, la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (ASCT) est le traitement préféré. Chez les patients qui ne sont pas candidats à une greffe, les inhibiteurs de JAK (c.-à-d. ruxolitinib, Pacritinib, Fedratinib) peuvent être utilisés pour assurer une prise en charge basée sur les symptômes et améliorer la qualité de vie.

Les premiers inhibiteurs de JAK approuvés pour la myélofibrose (par exemple, ruxolitinib, feratinib) sont associés à des risques importants de toxicités hématologiques. Le pacritinib est une option thérapeutique supplémentaire pour les patients atteints de myélofibrose symptomatique et présentant une thrombocytopénie sévère. Les indications spécifiques et les profils de toxicité des inhibiteurs de JAK2 actuellement disponibles diffèrent ; le traitement doit être individualisé.

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Comment utiliser Pacritinib (Systemic)

Général

Dépistage avant traitement

  • Effectuer une NFS, y compris une numération leucocytaire et une numération plaquettaire.
  • Effectuer des tests de coagulation (temps de prothrombine [PT], temps de céphaline activée [aPTT], temps de thrombine [TT], et rapport international normalisé [INR]).
  • Effectuer un ECG de base.

    • Surveillance du patient

  • Surveiller la NFS, y compris la numération leucocytaire et la numération plaquettaire, comme indiqué cliniquement pendant le traitement médicamenteux.
  • Surveiller l'ECG comme indiqué cliniquement pendant le traitement médicamenteux.
  • Surveiller les signes ou symptômes d'infection pendant le traitement médicamenteux.

    • Autres considérations générales

  • Arrêtez ou réduisez progressivement les autres inhibiteurs de kinases conformément aux informations de prescription spécifiques de ce médicament avant l'instauration du pacritinib.
  • Arrêtez le pacritinib 7 jours avant une intervention chirurgicale élective ou une procédure invasive en raison du risque de hémorragie; reprendre le médicament seulement une fois l'hémostase assurée.

    • Administration

    Administration orale

    Administrer par voie orale ; prendre avec ou sans nourriture.

    Avaler en entier ; n’ouvrez pas, ne cassez pas et ne mâchez pas les gélules.

    Si une dose est oubliée, elle doit être prise à l'heure prévue suivante. Ne prenez pas de dose supplémentaire.

    Posologie

    Disponible sous forme de citrate de pacritinib ; dose exprimée en termes de pacritinib.

    Adultes

    Myélofibrose à risque intermédiaire ou élevé Orale

    200 mg deux fois par jour.

    Modification de la posologie en cas de toxicité orale

    Si des effets indésirables surviennent pendant le traitement par le pacritinib, une interruption temporaire du traitement, une réduction de la posologie et/ou un arrêt du médicament peuvent être nécessaires. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose du pacritinib doit être réduite comme décrit dans le tableau 1.

    Tableau 1 : Réduction de la dose recommandée en cas de toxicité du pacritinib.1

    Niveau de réduction de la dose

    Réduction de la dose après Récupération de la toxicité (dose initiale = 200 mg deux fois par jour)

    Premier

    100 mg deux fois par jour

    Deuxièmement

    100 mg une fois par jour

    Troisièmement

    Arrêter le médicament

    Le tableau suivant indique la modification posologique recommandée (c'est-à-dire interruption temporaire du traitement, réduction de la posologie, arrêt du traitement) pour certains effets indésirables en fonction de la gravité .

    Tableau 2. Modification posologique pour la toxicité du pacritinib.1

    Réaction indésirable et gravité

    Modification

    Diarrhée

    Nouvelle apparition : Initier un traitement anti -les médicaments contre la diarrhée ; encourager une hydratation orale adéquate

    Grade 3 ou 4 : suspendre le traitement jusqu'à ce que la diarrhée s'améliore jusqu'au grade 1 ou inférieur ; reprendre à la dernière dose administrée. Intensifier les médicaments antidiarrhéiques et assurer le remplacement des liquides. Si la diarrhée récidive, suspendre le traitement jusqu'à ce qu'il soit ramené au grade 1 ou inférieur ou à la ligne de base ; reprendre le traitement à 50 % de la dernière dose une fois la toxicité résolue. Un traitement antidiarrhéique concomitant est nécessaire pour les patients reprenant le traitement.

    Thrombocytopénie

    Aggravation cliniquement significative de la thrombocytopénie qui dure > 7 jours : suspendre le traitement jusqu'à la résolution de la thrombocytopénie ; reprendre à 50% du dernier doSage. Si la toxicité réapparaît, suspendre le traitement jusqu'à la résolution de la thrombocytopénie ; reprendre à 50% du dernier dosage.

    Hémorragie

    Saignement modéré ; intervention indiquée : Suspendre le traitement jusqu'à la disparition du saignement ; reprendre au même dosage. Si l'hémorragie récidive, suspendre le traitement jusqu'à ce que le saignement disparaisse ; reprendre à 50 % de la dernière dose

    Saignement sévère ; transfusion, intervention invasive ou hospitalisation indiquée : suspendre le traitement jusqu'à la résolution du saignement ; reprendre à 50% du dernier dosage. Si le saignement récidive, arrêtez le traitement.

    Saignement potentiellement mortel ; intervention urgente indiquée : interrompre le traitement.

    Intervalle QT prolongé

    allongement de l'intervalle QTc > 500 ms ou > 60 ms par rapport à la ligne de base : suspendre le traitement. Si l'allongement de l'intervalle QTc disparaît à ≤ 480 ms ou valeur initiale en 1 semaine, reprenez à la même dose ; Si le délai de résolution est > 1 semaine, reprenez le traitement à une dose réduite.

    Populations particulières

    Insuffisance hépatique

    Aucune recommandation posologique spécifique pour les patients présentant une insuffisance hépatique .

    Patients de classe Child-Pugh B : éviter l'utilisation.

    Patients de classe Child-Pugh C : éviter l'utilisation.

    Insuffisance rénale

    Aucune recommandation posologique spécifique pour les patients atteints d'insuffisance rénale.

    Patients avec un DFGe (MDRD) <30 mL/minute : éviter toute utilisation.

    Utilisation gériatrique

    Aucune recommandation posologique spécifique pour les patients gériatriques.

    Avertissements

    Contre-indications
  • Utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4.
    • Avertissements/Précautions

    Hémorragie

    Hémorragie grave et mortelle signalée chez des patients présentant un nombre de plaquettes <100 000/mm3.

    Une réduction de la posologie, une interruption ou un arrêt définitif peuvent être nécessaires.

    Éviter l'utilisation chez les patients présentant des saignements actifs.

    Conserver 7 jours avant toute intervention chirurgicale ou chirurgicale planifiée. des procédures invasives.

    Évaluez périodiquement la numération plaquettaire, selon les indications cliniques.

    Gérer l'hémorragie en interrompant le traitement et en intervenant médicalement.

    Diarrhée

    La diarrhée survient fréquemment ; le délai médian de résolution était de 2 semaines. L'incidence diminue avec le temps ; une interruption du traitement peut être nécessaire.

    Contrôlez la diarrhée préexistante avant de commencer le traitement. Gérez avec des médicaments antidiarrhéiques, un remplacement des liquides et une modification de la posologie.

    Traitez rapidement avec des médicaments antidiarrhéiques dès l'apparition des premiers symptômes. Interrompre ou réduire la posologie chez les patients présentant une diarrhée importante malgré des soins de soutien optimaux.

    Thrombocytopénie

    Aggravation de la thrombocytopénie signalée. Une interruption du pacritinib et une réduction de la posologie peuvent être nécessaires.

    Surveiller la numération plaquettaire avant le traitement et selon les indications cliniques pendant le traitement.

    Interrompre le pacritinib chez les patients présentant une aggravation cliniquement significative de la thrombocytopénie qui dure > 7 jours. Une fois la toxicité résolue, recommencez à 50 % de la dernière dose administrée.

    Si la toxicité réapparaît, suspendez le pacritinib ; reprendre le médicament à 50 % de la dernière dose administrée une fois la toxicité résolue.

    Intervalle QT prolongé

    Peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc. Un allongement de l'intervalle QTc > 500 ms ou une augmentation ≥ 60 ms par rapport à la valeur initiale était plus élevé chez les patients traités par pacritinib que chez les patients du groupe témoin.

    Les effets indésirables liés à l'allongement de l'intervalle QTc ont été rapportés ; aucun cas de torsades de pointes n'a été signalé.

    Éviter l'utilisation chez les patients présentant un QTc initial > 480 msec. Évitez l'utilisation concomitante de médicaments présentant un potentiel significatif d'allongement de l'intervalle QTc.

    Corriger l'hypokaliémie avant et pendant le traitement. Gérer l'allongement de l'intervalle QTc avec interruption du traitement et gestion des électrolytes.

    Événements cardiaques indésirables majeurs (MACE)

    Risque accru d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE), notamment décès d'origine cardiovasculaire, IM et accident vasculaire cérébral, rapportés chez les patients recevant d'autres inhibiteurs de JAK pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. .

    Évaluez les risques et les bénéfices du pacritinib avant de commencer ou de poursuivre le traitement, en particulier chez les patients qui sont des fumeurs actuels ou anciens et chez ceux présentant d'autres facteurs de risque cardiovasculaire. Conseillez au patient de consulter immédiatement un médecin si des symptômes d'événements cardiovasculaires graves apparaissent.

    Événements thromboemboliques

    Événements thromboemboliques graves et parfois mortels, notamment TVP, EP et thrombose artérielle des extrémités, rapportés chez des patients recevant d'autres inhibiteurs de JAK pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

    Évaluer et traiter rapidement tout patient qui développe des symptômes de thrombose pendant le traitement par pacritinib.

    Tumeurs malignes secondaires

    Un autre inhibiteur de JAK augmente le risque de lymphome et d'autres tumeurs malignes, à l'exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome (NMSC), chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

    Considérez les risques et les avantages de pacritinib avant de commencer le traitement ou avant d'envisager de poursuivre le pacritinib, en particulier chez les patients présentant une tumeur maligne connue (autre qu'une NMSC traitée avec succès), chez ceux qui développent une tumeur maligne et chez ceux qui sont des fumeurs actuels ou anciens.

    Risque d'infection

    Un autre inhibiteur de JAK augmente le risque d'infections graves (par rapport au meilleur traitement disponible) chez les patients atteints de néoplasmes myéloprolifératifs.

    Des tumeurs bactériennes, mycobactériennes, fongiques et des infections virales peuvent survenir.

    Résoudre les infections graves actives avant de commencer le pacritinib. Observez les patients à la recherche de signes et/ou de symptômes d'infection et instaurez rapidement le traitement approprié.

    Employer une surveillance active et des antibiotiques prophylactiques conformément aux directives cliniques.

    Interactions avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4

    L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée.

    Évitez l'utilisation concomitante avec des inhibiteurs ou des inducteurs modérés du CYP3A4.

    Populations spécifiques

    Grossesse

    Des études animales ont révélé une toxicité maternelle et une perte embryonnaire et fœtale à des doses considérablement inférieures à la dose humaine recommandée.

    Aucune donnée humaine disponible pour évaluer un médicament- risque associé de malformations congénitales majeures, de fausse couche ou d'issues maternelles ou fœtales indésirables liées à l'utilisation du pacritinib.

    Informez les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus. Tenez compte des avantages et des risques du pacritinib pour la mère et des risques possibles pour le fœtus lors de la prescription du pacritinib à une femme enceinte.

    Allaitement

    Aucune donnée sur la présence de pacritinib dans le lait maternel ou animal, ni sur les effets sur les nourrissons allaités. l'enfant, ou des effets sur la production de lait.

    Les femmes ne doivent pas allaiter pendant qu'elles reçoivent le médicament, ni pendant au moins 2 semaines après la dernière dose.

    Femmes et hommes en âge de procréer

    Réduction de l'accouplement des mâles et de la fertilité chez la souris. Le pacritinib peut altérer la fertilité masculine chez l'homme.

    Utilisation pédiatrique

    Sécurité et efficacité non établies.

    Utilisation gériatrique

    L'expérience chez les patients âgés de ≥ 65 ans est insuffisante pour déterminer si les patients gériatriques répondent différemment des individus plus jeunes.

    Insuffisance hépatique

    Légère (classe A de Child-Pugh) : l'ASC a diminué de 8,5 %.

    Modérée (classe B de Child-Pugh) : l'ASC a diminué de 36 %. Éviter d'utiliser.

    Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : l'ASC a diminué de 45 %. Éviter d'utiliser.

    Insuffisance rénale

    DFGe 15 à 29 ml/minute : la concentration plasmatique maximale et l'ASC du pacritinib ont augmenté d'environ 30 %. Éviter d'utiliser.

    DFGe < 15 mL/minute en hémodialyse : la concentration plasmatique maximale et l'ASC du pacritinib ont augmenté d'environ 30 %. Évitez d'utiliser.

    Effets indésirables courants

    Effets indésirables (≥20 %) : Diarrhée, thrombocytopénie, nausées, anémie, œdème périphérique.

    Quels autres médicaments affecteront Pacritinib (Systemic)

    Métabolisé principalement par le CYP3A4.

    Le pacritinib inhibe les CYP1A2, 2C19 et 3A4 et, dans une moindre mesure, les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9 et 2D6.

    Le pacritinib est un inducteur des CYP1A2 et 3A4.

    Le pacritinib n'est pas un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), de la protéine associée à la multirésistance aux médicaments (MRP) 2, des transporteurs d'anions organiques (OAT) 1 et 3, ni des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP). 1B1 et 1B3, transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et 2, ou glycoprotéine P (P-gp).

    Le pacritinib est un inhibiteur de la BCRP, de l'OCT1, de l'OCT2 et de la P-gp, mais pas un inhibiteur de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP), MRP2, OAT1 ou OAT3.

    Médicaments affectant les enzymes microsomales hépatiques

    Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : interaction pharmacocinétique (augmentation des concentrations plasmatiques maximales du pacritinib et de l'ASC). ). L'utilisation concomitante est contre-indiquée.

    Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : interaction pharmacocinétique non étudiée. À éviter.

    Inducteurs puissants du CYP3A4 : interaction pharmacocinétique (diminution des concentrations plasmatiques maximales et de l'ASC du pacritinib). L'utilisation concomitante est contre-indiquée.

    Inducteurs modérés du CYP3A4 : interaction pharmacocinétique non étudiée. À éviter.

    Médicaments métabolisés par les enzymes microsomales hépatiques

    Substrats du CYP1A2 : interaction pharmacocinétique (augmentation de la concentration plasmatique du substrat). Évitez la co-administration.

    Substrats du CYP 3A4 : interaction pharmacocinétique (augmentation de la concentration plasmatique du substrat). Éviter la co-administration.

    Médicaments affectant ou affectés par les systèmes de transport

    Substrats de la P-gp : interaction pharmacocinétique (augmentation de la concentration plasmatique du substrat). Éviter la co-administration.

    Substrats de la BCRP : interaction pharmacocinétique (augmentation de la concentration plasmatique du substrat). Éviter la co-administration.

    Substrats OCT1 : interaction pharmacocinétique (augmentation de la concentration plasmatique du substrat). Évitez la co-administration.

    Médicaments associés à un allongement de l'intervalle QT

    Évitez la co-administration de médicaments présentant un potentiel significatif d'allongement de l'intervalle QT avec le pacritinib.

    Médicaments et aliments spécifiques

    Médicament

    Interaction

    Commentaires

    Clarithromycine

    Augmentation des concentrations plasmatiques maximales (de 30 %) et de l'ASC (de 80 %)

    Contre-indiqué. Éviter l'utilisation concomitante

    Rifampine

    Diminution des concentrations plasmatiques maximales (de 51 %) et de l'ASC (de 87 %)

    Contre-indiqué. Évitez l'utilisation concomitante

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