Pacritinib (Systemic)

Nomes de marcas: Vonjo
Classe de drogas: Agentes Antineoplásicos

Uso de Pacritinib (Systemic)

Mielofibrose de risco intermediário ou alto

Tratamento de adultos com mielofibrose primária ou secundária de risco intermediário ou alto (pós-policitemia vera ou pós-trombocitemia essencial) com contagem de plaquetas <50.000/mm3 .

Aprovado sob aprovação acelerada com base na proporção de pacientes que alcançaram redução ≥35% em relação ao valor basal no volume do baço; a aprovação continuada pode depender da verificação e descrição do benefício clínico em ensaios cOnfirmatórios.

Designado medicamento órfão pela FDA para esse uso.

O tratamento medicamentoso da mielofibrose é baseado em modelos de risco prognóstico. A observação isolada é recomendada para pacientes assintomáticos de baixo risco; para pacientes com doença de alto risco, o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (ASCT) é o tratamento preferido. Em pacientes que não são candidatos ao transplante, os inibidores de JAK (ou seja, ruxolitinibe, Pacritinibe, Fedratinibe) podem ser usados ​​para fornecer manejo baseado nos sintomas e melhorar a qualidade de vida.

Os primeiros inibidores de JAK aprovados para mielofibrose (por exemplo, ruxolitinibe, feratinibe) estão associados a riscos significativos de toxicidade hematológica. O pacritinibe é uma opção terapêutica adicional para pacientes com mielofibrose sintomática que apresentam trombocitopenia grave. As indicações específicas e os perfis de toxicidade dos inibidores de JAK2 atualmente disponíveis diferem; o tratamento deve ser individualizado.

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Como usar Pacritinib (Systemic)

Geral

Triagem pré-tratamento

  • Realizar hemograma completo, incluindo diferencial de leucócitos e contagem de plaquetas.
  • Realizar teste de coagulação (tempo de protrombina [TP], tempo de tromboplastina parcial ativada [aPTT], tempo de trombina [TT], e razão normalizada internacional [INR]).
  • Realizar ECG de linha de base.

    • Monitoramento do paciente

  • Monitore o hemograma completo, incluindo o diferencial de leucócitos e a contagem de plaquetas, conforme indicado clinicamente durante a terapia medicamentosa.
  • Monitore o ECG conforme indicado clinicamente durante a terapia medicamentosa.
  • Monitore sinais ou sintomas de infecção durante a terapia medicamentosa.

    • Outras considerações gerais

  • Descontinuar ou reduzir gradualmente outros inibidores de quinase de acordo com as informações de prescrição específicas para esse medicamento antes do início do pacritinibe.
  • Descontinuar o pacritinibe 7 dias antes da cirurgia eletiva ou procedimentos invasivos devido ao risco de hemorragia; retomar o medicamento somente após a hemostasia estar garantida.

    • Administração

    Administração Oral

    Administrar por via oral; tome com ou sem alimentos.

    Engula inteiro; não abra, quebre ou mastigue as cápsulas.

    Se uma dose for esquecida, a dose deverá ser tomada no próximo horário programado. Não tome uma dose adicional.

    DoSagem

    Disponível como citrato de pacritinib; dosagem expressa em termos de pacritinibe.

    Adultos

    Mielofibrose de risco intermediário ou alto Oral

    200 mg duas vezes ao dia.

    Modificação da dosagem por toxicidade oral

    Se ocorrerem reações adversas durante a terapia com pacritinibe, pode ser necessária a interrupção temporária da terapia, redução da dose e/ou descontinuação do medicamento. Se for necessária redução da dose, a dose de pacritinibe deve ser reduzida conforme descrito na Tabela 1.

    Tabela 1: Redução de dose recomendada para toxicidade de pacritinibe.1

    Nível de redução de dose

    Redução de dose após Recuperação da toxicidade (dosagem inicial = 200 mg duas vezes ao dia)

    Primeiro

    100 mg duas vezes ao dia

    Segundo

    100 mg uma vez ao dia

    Terceiro

    Descontinuar o medicamento

    A tabela a seguir indica a modificação recomendada da dose (ou seja, interrupção temporária da terapia, redução da dose, descontinuação da terapia) para certos efeitos adversos de acordo com a gravidade .

    Tabela 2. Modificação de dosagem para toxicidade de pacritinibe.1

    Reação adversa e gravidade

    Modificação

    Diarreia

    Novo início: Iniciar anti -medicamentos para diarreia; encorajar hidratação oral adequada

    Grau 3 ou 4: suspender a terapia até que a diarreia melhore para grau 1 ou inferior; retomar na última dose administrada. Intensificar os medicamentos antidiarreicos e fornecer reposição de líquidos. Se a diarreia recorrer, suspender a terapia até resolução para grau 1 ou inferior ou valor basal; retomar a terapia com 50% da última dose assim que a toxicidade for resolvida. O tratamento antidiarreico concomitante é necessário para pacientes que retomam o medicamento.

    Trombocitopenia

    Piora clinicamente significativa da trombocitopenia que dura >7 dias: suspender a terapia até a resolução da trombocitopenia; retomar com 50% da última dosagem. Se a toxicidade recorrer, suspenda a terapia até a resolução da trombocitopenia; retome com 50% da última dosagem.

    Hemorragia

    Sangramento moderado; intervenção indicada: suspender a terapia até que o sangramento desapareça; retomar na mesma dosagem. Se a hemorragia recorrer, suspenda a terapia até que o sangramento desapareça; retomar com 50% da última dose

    Sangramento grave; transfusão, intervenção invasiva ou hospitalização indicada: suspender a terapia até que o sangramento desapareça; retomar com 50% da última dosagem. Se o sangramento ocorrer novamente, interrompa a terapia.

    Sangramento com risco de vida; intervenção urgente indicada: Interromper a terapia.

    Intervalo QT prolongado

    Prolongamento do QTc >500 mseg ou >60 mseg da linha de base: Suspender a terapia. Se o prolongamento do intervalo QTc resolver para ≤480 mseg ou linha de base dentro de 1 semana, retomar com a mesma dosagem; Se o tempo para resolução for >1 semana, retomar a terapia com uma dosagem reduzida.

    Populações Especiais

    Insuficiência Hepática

    Não há recomendações posológicas específicas para pacientes com insuficiência hepática .

    Pacientes com Child-Pugh classe B: Evitar o uso.

    Pacientes com Child-Pugh classe C: Evitar o uso.

    Insuficiência Renal

    Não há recomendações posológicas específicas para pacientes com insuficiência renal.

    Pacientes com TFGe (MDRD) <30 mL/minuto: Evite o uso.

    Uso geriátrico

    Não há recomendações de dosagem específicas para pacientes geriátricos.

    Avisos

    Contra-indicações
  • Uso concomitante de inibidores ou indutores fortes do CYP3A4.
    • Avisos/Precauções

    Hemorragia

    Hemorragia grave e fatal relatada em pacientes com contagem de plaquetas <100.000/mm3.

    Pode ser necessária redução da dose, interrupção ou descontinuação permanente.

    Evite o uso em pacientes com sangramento ativo.

    Aguarde 7 dias antes de qualquer cirurgia planejada ou Procedimentos invasivos.

    Avalie a contagem de plaquetas periodicamente, conforme indicado clinicamente.

    Gerencie a hemorragia interrompendo o tratamento e intervindo médico.

    Diarréia

    A diarréia ocorre com frequência; o tempo médio para resolução foi de 2 semanas. A incidência diminui com o tempo; pode ser necessária a interrupção do tratamento.

    Controle a diarreia pré-existente antes de iniciar o tratamento. Administre com medicamentos antidiarreicos, reposição de fluidos e modificação de dosagem.

    Trate com medicamentos antidiarreicos imediatamente no primeiro início dos sintomas. Interromper ou reduzir a dosagem em pacientes com diarreia significativa, apesar dos cuidados de suporte ideais.

    Trombocitopenia

    Relatada piora da trombocitopenia. Pode ser necessária a interrupção do pacritinibe e a redução da dose.

    Monitore a contagem de plaquetas antes do tratamento e conforme indicação clínica durante o tratamento.

    Interrompa o pacritinibe em pacientes com piora clinicamente significativa da trombocitopenia que dura > 7 dias. Assim que a toxicidade for resolvida, reinicie com 50% da última dosagem administrada.

    Se a toxicidade reaparecer, suspenda o pacritinibe; retomar o medicamento em 50% da última dose administrada assim que a toxicidade for resolvida.

    Intervalo QT prolongado

    Pode causar prolongamento do intervalo QTc. O prolongamento do intervalo QTc >500 mseg ou o aumento em relação ao valor basal em ≥60 mseg foi maior nos pacientes tratados com pacritinibe do que nos pacientes do grupo controle.

    Reações adversas relacionadas ao prolongamento do QTc relatadas; nenhum caso de torsades de pointes foi relatado.

    Evite o uso em pacientes com QTc basal >480 mseg. Evite o uso concomitante de medicamentos com potencial significativo de prolongamento do intervalo QTc.

    Corrigir a hipocalemia antes e durante o tratamento. Gerencie o prolongamento do intervalo QTc com interrupção da dose e gerenciamento de eletrólitos.

    Eventos Cardíacos Adversos Maiores (MACE)

    Aumento do risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE), incluindo morte cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral, relatados em pacientes que receberam outros inibidores de JAK para o tratamento da artrite reumatóide .

    Considere os riscos e benefícios do pacritinibe antes de iniciar ou continuar a terapia, especialmente em pacientes que são fumantes atuais ou anteriores e naqueles com outros fatores de risco cardiovascular. Aconselhe o paciente a procurar atendimento médico imediato se ocorrerem sintomas de eventos cardiovasculares graves.

    Eventos Tromboembólicos

    Eventos tromboembólicos graves e às vezes fatais, incluindo TVP, EP e trombose arterial nas extremidades, relatados em pacientes que receberam outros inibidores de JAK para o tratamento da artrite reumatóide.

    Avalie e trate imediatamente qualquer paciente que desenvolva sintomas de trombose durante o tratamento com pacritinibe.

    Malignidades Secundárias

    Outro inibidor de JAK aumenta o risco de linfoma e outras doenças malignas, excluindo câncer de pele não melanoma (CPNM), em pacientes com artrite reumatóide.

    Considere riscos e benefícios de pacritinibe antes de iniciar a terapia ou ao considerar se deve continuar o pacritinibe, particularmente em pacientes com uma doença maligna conhecida (diferente do CPNM tratado com sucesso), naqueles que desenvolveram uma doença maligna e naqueles que são fumantes atuais ou anteriores.

    Risco de infecção

    Outro inibidor de JAK aumentou o risco de infecções graves (em comparação com a melhor terapia disponível) em pacientes com neoplasias mieloproliferativas.

    Sérias bactérias, micobactérias, fungos e podem ocorrer infecções virais.

    Resolva infecções graves ativas antes de iniciar o pacritinibe. Observe os pacientes quanto a sinais e/ou sintomas de infecção e inicie imediatamente o tratamento apropriado.

    Use vigilância ativa e antibióticos profiláticos de acordo com as diretrizes clínicas.

    Interações com inibidores ou indutores do CYP3A4

    O uso concomitante com inibidores ou indutores fortes do CYP3A4 é contraindicado.

    Evite o uso concomitante com inibidores ou indutores moderados do CYP3A4.

    Populações Específicas

    Gravidez

    Estudos em animais revelaram toxicidade materna e perda embrionária e fetal em dosagens consideravelmente inferiores à dose humana recomendada.

    Não há dados humanos disponíveis para avaliar um medicamento- risco associado de defeitos congênitos graves, aborto espontâneo ou resultados maternos ou fetais adversos relacionados ao uso de pacritinibe.

    Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para o feto. Considere os benefícios e riscos do pacritinibe para a mãe e os possíveis riscos para o feto ao prescrever pacritinibe a uma mulher grávida.

    Aleitamento

    Não há dados sobre a presença de pacritinibe no leite humano ou animal, efeitos no leite materno. criança ou efeitos na produção de leite.

    As mulheres não devem amamentar enquanto recebem o medicamento e por pelo menos 2 semanas após a última dose.

    Mulheres e homens com potencial reprodutivo

    Acasalamento masculino reduzido e fertilidade em ratos. O pacritinibe pode prejudicar a fertilidade masculina em humanos.

    Uso pediátrico

    Segurança e eficácia não estabelecidas.

    Uso geriátrico

    A experiência em pacientes ≥65 anos de idade é insuficiente para determinar se os pacientes geriátricos respondem de maneira diferente da dos pacientes geriátricos. indivíduos mais jovens.

    Insuficiência hepática

    Leve (classe A de Child-Pugh): AUC diminuiu 8,5%.

    Moderada (classe B de Child-Pugh): AUC diminuiu 36%. Evite o uso.

    Compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh): AUC diminuiu 45%. Evite o uso.

    Insuficiência Renal

    TFGe 15 a 29 mL/minuto: A concentração plasmática máxima e a AUC do pacritinib aumentaram aproximadamente 30%. Evite o uso.

    TFGe <15 mL/minuto em hemodiálise: A concentração plasmática máxima e a AUC do pacritinib aumentaram aproximadamente 30%. Evite o uso.

    Efeitos adversos comuns

    Efeitos adversos (≥20%): Diarréia, trombocitopenia, náusea, anemia, edema periférico.

    Que outras drogas afetarão Pacritinib (Systemic)

    Metabolizado principalmente pelo CYP3A4.

    O pacritinibe inibe o CYP1A2, 2C19 e 3A4 e, em menor extensão, o CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9 e 2D6.

    O pacritinibe é um indutor do CYP1A2 e 3A4.

    Pacritinibe não é um substrato da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), proteína associada à resistência a múltiplas drogas (MRP) 2, transportadores de ânions orgânicos (OAT) 1 e 3, polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATP) 1B1 e 1B3, transportadores de cátions orgânicos (OCT) 1 e 2 ou glicoproteína P (gp-P).

    O pacritinibe é um inibidor de BCRP, OCT1, OCT2 e P-gp, mas não um inibidor da bomba de exportação de sais biliares (BSEP), MRP2, OAT1 ou OAT3.

    Medicamentos que afetam as enzimas microssomais hepáticas

    Inibidores potentes do CYP3A4: interação farmacocinética (aumento das concentrações plasmáticas máximas de pacritinib e AUC ). O uso concomitante é contraindicado.

    Inibidores moderados do CYP3A4: Interação farmacocinética não estudada. Evitar.

    Indutores potentes do CYP3A4: Interação farmacocinética (diminuição das concentrações plasmáticas máximas e da AUC do pacritinib). O uso concomitante é contraindicado.

    Indutores moderados do CYP3A4: Interação farmacocinética não estudada. Evitar.

    Medicamentos metabolizados por enzimas microssomais hepáticas

    Substratos do CYP1A2: Interação farmacocinética (aumento da concentração plasmática do substrato). Evite a coadministração.

    Substratos do CYP 3A4: Interação farmacocinética (aumento da concentração plasmática do substrato). Evite a administração concomitante.

    Medicamentos que afetam ou são afetados pelos sistemas de transporte

    Substratos da gp-P: interação farmacocinética (aumento da concentração plasmática do substrato). Evite a administração concomitante.

    Substratos BCRP: Interação farmacocinética (aumento da concentração plasmática do substrato). Evite a administração concomitante.

    Substratos de OCT1: Interação farmacocinética (aumento da concentração plasmática do substrato). Evite a coadministração.

    Medicamentos associados ao prolongamento do intervalo QT

    Evite a coadministração de medicamentos com potencial significativo para prolongamento do intervalo QTc com pacritinib.

    Medicamentos e alimentos específicos

    Medicamento

    Interação

    Comentários

    Claritromicina

    Concentrações plasmáticas máximas aumentadas (em 30%) e AUC (em 80%)

    Contra-indicado. Evite o uso concomitante

    Rifampicina

    Redução das concentrações plasmáticas máximas (em 51%) e AUC (em 87%)

    Contra-indicado. Evite o uso concomitante

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