Palovarotene (Systemic)

Toxicidad embriofetal

El palovaroteno puede causar daño fetal y está contraindicado durante el embarazo. El palovaroteno es un miembro de la clase de fármacos retinoides que se asocia con defectos de nacimiento en humanos. En estudios de reproducción animal, el palovaroteno administrado por vía oral a ratas preñadas durante la organogénesis fue teratogénico y causó malformaciones fetales típicas de los retinoides, incluyendo paladar hendido, huesos del cráneo deformes y acortamiento de los huesos largos en exposiciones clínicamente relevantes.

Para hembras del potencial reproductivo, verificar que la paciente no esté embarazada antes de iniciar el tratamiento, periódicamente durante el curso de la terapia y 1 mes después de la interrupción del tratamiento. Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz al menos 1 mes antes del tratamiento, durante el tratamiento con palovaroteno y durante 1 mes después de la última dosis. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con palovaroteno, interrumpa el tratamiento inmediatamente y remita a la paciente a un obstetra/ginecólogo con experiencia en toxicidad reproductiva para evaluación y asesoramiento adicionales.

Se debe informar a los pacientes que no donen sangre durante el tratamiento con palovaroteno y para 1 semana después de la interrupción porque la sangre podría administrarse a una paciente embarazada cuyo feto no debe estar expuesto al palovaroteno.

Cierre epifisario prematuro en pacientes pediátricos en crecimiento

El palovaroteno puede provocar un cierre epifisario prematuro irreversible y posibles efectos adversos sobre el crecimiento. En estudios clínicos, se produjo un cierre epifisario prematuro con el tratamiento con palovaroteno en pacientes pediátricos en crecimiento con fibrodisplasia osificante progresiva (FOP).

Se recomienda la monitorización del crecimiento lineal en pacientes pediátricos en crecimiento. Antes de comenzar el tratamiento con palovaroteno, todos los pacientes pediátricos en crecimiento deben someterse a una evaluación inicial de la madurez esquelética mediante radiografías de mano/muñeca y rodilla, curvas de crecimiento estándar y estadificación puberal. Se recomienda una monitorización continua cada 6 a 12 meses hasta que los pacientes alcancen la madurez esquelética o la altura adulta final.

Si un paciente presenta signos de cierre epifisario prematuro o efectos adversos en el crecimiento según evaluaciones clínicas o radiológicas, se pueden realizar evaluaciones adicionales. ser necesario, incluida una evaluación de los beneficios y riesgos de continuar el tratamiento, o la interrupción temporal o permanente de palovaroteno hasta que el paciente logre el cierre epifisario y la madurez esquelética.

Reacciones adversas mucocutáneas

En la mayoría de los pacientes tratados (98%) se produjeron reacciones adversas mucocutáneas que incluyen piel seca, labios secos, prurito, erupción cutánea, alopecia, eritema, exfoliación de la piel [descamación de la piel] y ojo seco. con palovaroteno. El palovaroteno puede contribuir a un mayor riesgo de infecciones de la piel y los tejidos blandos, en particular paroniquia y úlcera de decúbito, debido a una disminución de la barrera cutánea debido a reacciones adversas como piel seca y descamación. Algunas de estas reacciones adversas mucocutáneas condujeron a reducciones de dosis que ocurrieron con mayor frecuencia durante los brotes de dosificación, lo que sugiere una relación dosis-respuesta.

Se recomiendan medidas profilácticas para minimizar el riesgo y/o tratar las reacciones adversas mucocutáneas (p. ej., emolientes para la piel, protector solar, humectantes labiales o lágrimas artificiales). Algunos pacientes pueden requerir una reducción de la dosis o la interrupción del medicamento.

Las reacciones de fotosensibilidad, como reacciones exageradas de quemaduras solares (por ejemplo, ardor, eritema, ampollas) que involucran áreas expuestas al sol, se han asociado con el uso de retinoides y Puede ocurrir con palovaroteno. Se recomiendan medidas de precaución ante la fototoxicidad. Se debe evitar la exposición excesiva al sol o a la luz ultravioleta artificial, y se debe utilizar protección contra la luz solar cuando no se pueda evitar la exposición (uso de protectores solares, ropa protectora y uso de gafas de sol).

Trastornos metabólicos óseos

Los retinoides se asocian con toxicidad ósea, incluidas reducciones en la masa ósea e informes espontáneos de osteoporosis y fracturas. En ensayos clínicos, el palovaroteno produjo una disminución del contenido mineral y de la densidad ósea del hueso vertebral, y un mayor riesgo de fracturas vertebrales (T4 a L4) observadas radiológicamente en pacientes adultos y pediátricos tratados en comparación con pacientes no tratados. Se recomienda una evaluación radiológica periódica de la columna.

Los retinoides se han asociado con cambios hiperostóticos (espolones óseos) y calcificación de tendones o ligamentos y pueden ocurrir con palovaroteno. Estos efectos generalmente ocurren con el uso prolongado, especialmente en dosis altas.

Trastornos psiquiátricos

Se informaron eventos psiquiátricos nuevos o que empeoraron con el uso de palovaroteno. Estos incluyen depresión, ansiedad, alteraciones del estado de ánimo y pensamientos y conductas suicidas. Existe una prevalencia relativamente alta de trastornos psiquiátricos en pacientes con FOP no tratados. Vigile el desarrollo de síntomas psiquiátricos nuevos o que empeoren durante el tratamiento con palovaroteno. Las personas con antecedentes de enfermedades psiquiátricas pueden ser más susceptibles a estos efectos adversos. Los pacientes y/o cuidadores deben comunicarse con su proveedor de atención médica si se desarrollan síntomas psiquiátricos nuevos o que empeoran durante el tratamiento con palovaroteno.

Ceguera nocturna

La ceguera nocturna se ha asociado con los retinoides sistémicos, incluido el palovaroteno. Esto puede Depender de la dosis, lo que hace que conducir un vehículo de noche sea potencialmente peligroso durante el tratamiento. La ceguera nocturna generalmente es reversible después de suspender el tratamiento, pero también puede persistir en algunos casos. Aconseje a los pacientes que tengan cuidado al conducir u operar cualquier vehículo de noche y que busquen atención médica en caso de problemas de visión.

Poblaciones específicas

El palovaroteno está contraindicado durante el embarazo. Según los hallazgos de estudios en animales y los efectos de clase de los retinoides, el palovaroteno puede causar daño fetal cuando se administra durante el embarazo. En estudios de reproducción animal, la administración oral de palovaroteno a ratas preñadas durante el período de organogénesis resultó en múltiples malformaciones fetales típicas de los retinoides (p. ej., paladar hendido, malformación del hueso del cráneo, acortamiento de los huesos largos) en dosis ≥0,25 mg/kg/día. (menor que la exposición clínica). No hay datos disponibles en humanos sobre el uso de palovaroteno en mujeres embarazadas. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con palovaroteno, interrumpa el tratamiento inmediatamente y remita a la paciente a un obstetra/ginecólogo u otro especialista con experiencia en toxicidad reproductiva para una evaluación y asesoramiento adicionales.

No hay datos disponibles sobre la presencia de palovaroteno o sus principales metabolitos en la leche animal o humana, los efectos en el lactante o en la producción de leche. Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en los bebés amamantados expuestos al palovaroteno a través de la leche materna, informe a las mujeres que no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con palovaroteno y durante al menos 1 mes después de la dosis final.

El palovaroteno puede causar daño fetal cuando se administra durante el embarazo.

Obtenga una prueba de embarazo en suero negativa dentro de la semana anterior al tratamiento con palovaroteno. Verifique que la paciente no esté embarazada periódicamente, según sea necesario, durante el tratamiento con palovaroteno y 1 mes después de la interrupción del tratamiento, a menos que no corra riesgo de embarazo.

El palovaroteno puede causar daño embriofetal cuando se administra durante el embarazo. Aconseje a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces al menos 1 mes antes del tratamiento, durante el tratamiento con palovaroteno y durante 1 mes después de la última dosis, a menos que opten por la abstinencia continua.

El palovaroteno está presente en el semen (0,7 ng/mL) en cantidades 100 veces menores que la exposición al plasma materno al nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) para la toxicidad fetal observada en estudios con animales. Se considera poco probable que la administración de palovaroteno a un paciente masculino afecte el desarrollo de un embrión o feto llevado por una pareja sexual femenina embarazada expuesta al palovaroteno a través del semen del paciente.

La seguridad y eficacia del palovaroteno para el El tratamiento de la FOP se ha establecido en pacientes pediátricos de 8 años de edad y mayores para las mujeres y de 10 años de edad y mayores para los hombres. El uso de palovaroteno para esta indicación está respaldado por evidencia de estudios clínicos en adultos y sujetos pediátricos. La seguridad y eficacia del palovaroteno para el tratamiento de la FOP no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 8 años en mujeres y menores de 10 años en hombres. No se recomienda el uso de palovaroteno en pacientes menores de 8 años de edad en el caso de las mujeres y de 10 años de edad en el caso de los hombres debido al potencial de cierre epifisario prematuro. Los estudios clínicos han demostrado que los pacientes en crecimiento con epífisis abiertas corren el riesgo de desarrollar un cierre epifisario prematuro cuando se tratan con palovaroteno.

En estudios clínicos con palovaroteno, las evaluaciones del crecimiento y la seguridad ósea en niños en crecimiento incluyeron la altura lineal y de la rodilla. , longitud del fémur y la tibia medida mediante tomografía compUTArizada de cuerpo entero (WBCT) y radiografías de mano, muñeca y rodilla. El cierre epifisario prematuro se ha identificado como un riesgo grave irreversible asociado con el tratamiento con palovaroteno. Se observó cierre epifisario prematuro tan pronto como 6 meses después de iniciar el tratamiento y la mayoría ocurrió a los 12 meses o después. En los sujetos tratados con palovaroteno hubo una tendencia a la disminución de las puntuaciones Z de altura en los adolescentes, potencialmente debido a una pérdida de altura lineal y/o un aumento de la deformidad de la columna. No se han establecido los efectos a largo plazo sobre la altura final en sujetos con FOP tratados con palovaroteno.

Antes de comenzar el tratamiento con palovaroteno, todos los niños en crecimiento deben someterse a evaluaciones clínicas y radiológicas iniciales que incluyen, entre otras, una Evaluación de la madurez esquelética mediante radiografías de mano/muñeca y rodilla, curvas de crecimiento estándar y estadificación puberal. Se recomienda un seguimiento continuo cada 6 a 12 meses hasta que los pacientes alcancen la madurez esquelética (p. ej., cierre epifisario) o la altura adulta final.

Se realizó un estudio en animales jóvenes en ratas jóvenes a las que se les administraron dosis orales diarias de palovaroteno de 0,1, 0,5 o 1,2 mg/kg/día desde la semana 3 a la semana 9 de edad (antes de la fusión epifisaria). El palovaroteno afectó negativamente al crecimiento y desarrollo esquelético, incluida la reducción del tamaño del hueso, la forma y/o geometría anormal del hueso, la pérdida ósea difusa y el crecimiento en general se vio afectado a ≥ 0,5 mg/kg/día (menos que la exposición clínica). Como era de esperar, las fisis se ensancharon debido a una zona expandida de hipertrofia/maduración del cartílago (a veces acompañada de condrodisplasia), se estrecharon o se cerraron parcial o completamente. En el fémur proximal, se observó necrosis avascular de la cabeza femoral acompañada de malformaciones y microfracturas de las trabéculas en algunas ratas con 1,2 mg/kg/día (menos que la exposición clínica). En las vértebras, el palovaroteno inhibió completamente la osificación endocondral que normalmente ocurre en el cartílago hialino al final del cuerpo vertebral. También hubo fracturas de tibia en dos mujeres que recibieron dosis altas. Los efectos esqueléticos mostraron evidencia de reversión después de la interrupción de la dosis a 0,5 mg/kg/día, pero no a la dosis más alta de 1,2 mg/kg/día.

Los estudios clínicos de palovaroteno no incluyeron cantidades suficientes de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando con el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otros tratamientos farmacológicos.

No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del palovaroteno. Dado que el palovaroteno se elimina por vía hepática, no se recomienda ajustar la dosis de palovaroteno en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 60 a 89 ml/minuto) o moderada (CLcr 30 a 59 ml/minuto). No se recomienda el uso de palovaroteno en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr 15 a 29 ml/minuto).

No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia hepática moderada o grave sobre la farmacocinética del palovaroteno. El palovaroteno sufre un extenso metabolismo hepático. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). No se recomienda el uso de palovaroteno en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C).