Palovarotene (Systemic)

Toxicité Embryo-Fœtale

Le palovarotène peut nuire au fœtus et est contre-indiqué pendant la grossesse. Le palovarotène fait partie de la classe des médicaments rétinoïdes associés aux malformations congénitales chez l'homme. Dans des études de reproduction animale, le palovarotène administré par voie orale à des rats gravides au cours de l'organogenèse s'est révélé tératogène et a provoqué des malformations fœtales typiques des rétinoïdes, notamment une fente palatine, des os du crâne déformés et un raccourcissement des os longs lors d'expositions cliniquement pertinentes.

Pour les femelles. du potentiel reproducteur, vérifier que la patiente n'est pas enceinte avant de commencer le traitement, périodiquement au cours du traitement et 1 mois après l'arrêt du traitement. Conseillez aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace au moins 1 mois avant le traitement, pendant le traitement par palovarotène et pendant 1 mois après la dernière dose. Si une grossesse survient pendant le traitement par palovarotène, arrêtez immédiatement le traitement et orientez la patiente vers un obstétricien/gynécologue expérimenté en toxicité reproductive pour une évaluation plus approfondie et des conseils.

Les patientes doivent être informées de ne pas donner de sang pendant le traitement par palovarotène et pour 1 semaine après l'arrêt car le sang pourrait être donné à une patiente enceinte dont le fœtus ne doit pas être exposé au palovarotène.

Fermeture épiphysaire prématurée chez les patients pédiatriques en croissance

Le palovarotène peut provoquer une fermeture épiphysaire prématurée irréversible et des effets indésirables potentiels sur la croissance. Dans les études cliniques, une fermeture épiphysaire prématurée s'est produite avec le traitement au palovarotène chez des patients pédiatriques en croissance atteints de fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP).

La surveillance de la croissance linéaire est recommandée chez les patients pédiatriques en croissance. Avant de commencer le traitement par palovarotène, tous les patients pédiatriques en croissance doivent subir une évaluation de base de la maturité du squelette via des radiographies de la main/du poignet et du genou, des courbes de croissance standard et un stade pubertaire. Une surveillance continue est recommandée tous les 6 à 12 mois jusqu'à ce que les patients atteignent la maturité squelettique ou la taille adulte finale.

Si un patient présente des signes de fermeture épiphysaire prématurée ou des effets indésirables sur la croissance sur la base d'évaluations cliniques ou radiologiques, une évaluation plus approfondie peut être nécessaire, y compris une évaluation des bénéfices et des risques de la poursuite du traitement, ou de l'arrêt temporaire ou permanent du palovarotène jusqu'à ce que le patient atteigne la fermeture épiphysaire et la maturité squelettique.

Effets indésirables cUTAnéo-muqueux

Des effets indésirables cutanéo-muqueux, notamment peau sèche, lèvres sèches, prurit, éruption cutanée, alopécie, érythème, exfoliation cutanée [desquamation de la peau] et sécheresse oculaire, sont survenus chez la plupart (98 %) des patients traités. avec du palovarotène. Le palovarotène peut contribuer à un risque accru d'infections de la peau et des tissus mous, en particulier du panaris et des ulcères de décubitus, en raison d'une diminution de la barrière cutanée due à des effets indésirables tels qu'une peau sèche et qui pèle. Certains de ces effets indésirables cutanéo-muqueux ont conduit à des réductions de dose qui se sont produites plus fréquemment lors d'une poussée d'administration, suggérant une relation dose-réponse.

Des mesures prophylactiques pour minimiser le risque et/ou traiter les effets indésirables cutanéo-muqueux sont recommandées (par ex. émollients pour la peau, crème solaire, hydratants pour les lèvres ou larmes artificielles). Certains patients peuvent nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement.

Des réactions de photosensibilité, telles que des réactions exagérées de coups de soleil (par exemple, brûlure, érythème, cloques) impliquant des zones exposées au soleil, ont été associées à l'utilisation de rétinoïdes et peut survenir avec le palovarotène. Des mesures de précaution en cas de phototoxicité sont recommandées. L'exposition excessive au soleil ou à la lumière ultraviolette artificielle doit être évitée, et une protection contre le soleil doit être utilisée lorsque l'exposition ne peut être évitée (utilisation d'écrans solaires, de vêtements de protection et de lunettes de soleil).

Troubles métaboliques osseux

Les rétinoïdes sont associés à une toxicité osseuse, notamment une réduction de la masse osseuse et des rapports spontanés d'ostéoporose et de fractures. Dans les essais cliniques, le palovarotène a entraîné une diminution du contenu minéral des os vertébraux et de la densité osseuse, ainsi qu'un risque accru de fractures vertébrales (T4 à L4) observées radiologiquement chez les patients adultes et pédiatriques traités par rapport aux patients non traités. Une évaluation radiologique périodique de la colonne vertébrale est recommandée.

Les rétinoïdes ont été associés à des modifications hyperostotiques (éperons osseux) et à des calcifications de tendons ou de ligaments et peuvent survenir avec le palovarotène. Ces effets surviennent généralement lors d'une utilisation à long terme, en particulier à des doses élevées.

Troubles psyChiatriques

Des événements psychiatriques nouveaux ou aggravés ont été rapportés lors de l'utilisation du palovarotène. Ceux-ci incluent la dépression, l’anxiété, les changements d’humeur et les pensées et comportements suicidaires. Il existe une prévalence de fond relativement élevée de troubles psychiatriques chez les patients non traités atteints de FOP. Surveiller le développement de symptômes psychiatriques nouveaux ou aggravés pendant le traitement par palovarotène. Les personnes ayant des antécédents de maladie psychiatrique peuvent être plus sensibles à ces effets indésirables. Les patients et/ou les soignants doivent contacter leur professionnel de la santé si des symptômes psychiatriques nouveaux ou s'aggravant se développent pendant le traitement par palovarotène.

Cécité nocturne

La cécité nocturne a été associée aux rétinoïdes systémiques, y compris le palovarotène. Cela peut dépendre de la dose, ce qui rend la conduite d'un véhicule la nuit potentiellement dangereuse pendant le traitement. La cécité nocturne est généralement réversible après l'arrêt du traitement mais peut également persister dans certains cas. Conseillez aux patients d'être prudents lorsqu'ils conduisent ou conduisent un véhicule la nuit et de consulter un médecin en cas de déficience visuelle.

Populations spécifiques

Le palovarotène est contre-indiqué pendant la grossesse. D'après les résultats d'études animales et les effets de classe des rétinoïdes, le palovarotène peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Dans les études de reproduction animale, l'administration orale de palovarotène à des rats gravides pendant la période d'organogenèse a entraîné de multiples malformations fœtales typiques des rétinoïdes (par exemple, fente palatine, os du crâne mal formé, raccourcissement des os longs) à des doses ≥ 0,25 mg/kg/jour. (inférieure à l'exposition clinique). Il n’existe aucune donnée humaine disponible sur l’utilisation du palovarotène chez la femme enceinte. Si une grossesse survient pendant le traitement par palovarotène, arrêtez immédiatement le traitement et orientez la patiente vers un obstétricien/gynécologue ou un autre spécialiste expérimenté en toxicité reproductive pour une évaluation plus approfondie et des conseils.

Il n'existe aucune donnée disponible sur la présence de le palovarotène ou ses principaux métabolites dans le lait animal ou humain, les effets sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités exposés au palovarotène par le lait maternel, informez les femmes que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par le palovarotène et pendant au moins 1 mois après la dose finale.

Le palovarotène peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Obtenez un test de grossesse sérique négatif dans la semaine précédant le traitement au palovarotène. Vérifiez régulièrement que la patiente n'est pas enceinte, si nécessaire, au cours du traitement par le palovarotène et 1 mois après l'arrêt du traitement, à moins qu'elle ne présente aucun risque de grossesse.

Le palovarotène peut causer des dommages à l'embryon et au fœtus lorsqu'il est administré pendant grossesse. Conseillez aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace au moins 1 mois avant le traitement, pendant le traitement par le palovarotène et pendant 1 mois après la dernière dose, à moins que l'abstinence continue ne soit choisie.

Le palovarotène est présent dans le sperme (0,7 ng/mL) en quantités 100 fois inférieures à l'exposition plasmatique maternelle à la dose sans effet nocif observé (DSENO) pour la toxicité fœtale observée dans les études animales. Il est peu probable que l'administration de palovarotène à un patient de sexe masculin affecte le développement d'un embryon ou d'un fœtus porté par une partenaire sexuelle enceinte exposée au palovarotène via le sperme du patient.

La sécurité et l'efficacité du palovarotène pour le Le traitement de la FOP a été établi chez des patients pédiatriques âgés de 8 ans et plus pour les femmes et de 10 ans et plus pour les hommes. L'utilisation du palovarotène pour cette indication est étayée par des preuves issues d'études cliniques chez des adultes et des sujets pédiatriques. L'innocuité et l'efficacité du palovarotène pour le traitement de la FOP n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 8 ans chez les femmes et de moins de 10 ans chez les hommes. L'utilisation du palovarotène n'est pas recommandée chez les patients âgés de moins de 8 ans pour les femmes et de 10 ans pour les hommes en raison du risque de fermeture épiphysaire prématurée. Des études cliniques ont montré que les patients en croissance avec des épiphyses ouvertes risquent de développer une fermeture épiphysaire prématurée lorsqu'ils sont traités avec du palovarotène.

Dans les études cliniques avec le palovarotène, les évaluations de la croissance et de la sécurité osseuse chez les enfants en croissance comprenaient la hauteur linéaire et la hauteur du genou. , longueur du fémur et du tibia mesurée par tomodensitométrie du corps entier (WBCT) et radiographies de la main/du poignet et du genou. La fermeture prématurée de l'épiphyse a été identifiée comme un risque grave et irréversible associé au traitement au palovarotène. Une fermeture épiphysaire prématurée a été observée dès 6 mois après le début du traitement, la majorité survenant à 12 mois ou après. Chez les sujets traités au palovarotène, il y avait une tendance à la baisse des scores Z de taille chez les adolescents, potentiellement due à une perte de hauteur linéaire et/ou à une déformation croissante de la colonne vertébrale. Les effets à long terme sur la taille finale chez les sujets atteints de FOP traités par palovarotène n'ont pas été établis.

Avant de commencer le traitement par palovarotène, tous les enfants en croissance doivent subir des évaluations cliniques et radiologiques de base, y compris, mais sans s'y limiter, une évaluation de la maturité squelettique via des radiographies de la main/du poignet et du genou, des courbes de croissance standard et le stade pubertaire. Une surveillance continue est recommandée tous les 6 à 12 mois jusqu'à ce que les patients atteignent la maturité squelettique (par exemple, fermeture épiphysaire) ou la taille adulte finale.

Une étude sur des animaux juvéniles a été menée chez des rats juvéniles ayant reçu des doses orales quotidiennes de palovarotène à 0,1, 0,5 ou 1,2 mg/kg/jour de la semaine 3 à la semaine 9 (avant la fusion épiphysaire). Le palovarotène a eu des effets néfastes sur la croissance et le développement du squelette, notamment une réduction de la taille des os, une forme et/ou une géométrie anormale des os, une perte osseuse diffuse et la croissance en général a été affectée à une dose ≥ 0,5 mg/kg/jour (inférieure à l'exposition clinique). Comme prévu, les physes étaient soit élargies en raison d'une zone élargie d'hypertrophie/maturation du cartilage (parfois accompagnée de chondrodysplasie), soit rétrécies, soit partiellement/complètement fermées. Au niveau du fémur proximal, une nécrose avasculaire de la tête fémorale a été observée accompagnée de malformations et de microfractures des trabécules chez quelques rats à la dose de 1,2 mg/kg/jour (inférieure à l'exposition clinique). Dans les vertèbres, le palovarotène a complètement inhibé l'ossification endochondrale qui se produit normalement dans le cartilage hyalin à l'extrémité du corps vertébral. Des fractures du tibia ont également été observées chez deux femmes ayant reçu la dose élevée. Les effets sur le squelette ont montré des signes d'inversion après l'arrêt du traitement à la dose de 0,5 mg/kg/jour, mais pas à la dose la plus élevée de 1,2 mg/kg/jour.

Les études cliniques sur le palovarotène n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, le choix de la dose chez un patient âgé doit être prudent, en commençant généralement par la partie inférieure de la plage posologique, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que de maladies concomitantes ou d'autres traitements médicamenteux.

L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du palovarotène n'a pas été évalué. Étant donné que le palovarotène est éliminé par voie hépatique, aucun ajustement posologique du palovarotène n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr de 60 à 89 ml/minute) ou modérée (CLcr de 30 à 59 ml/minute). L'utilisation du palovarotène n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr 15 à 29 ml/minute).

L'effet d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère sur la pharmacocinétique du palovarotène n'a pas été évalué. Le palovarotène subit un métabolisme hépatique important. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). L'utilisation du palovarotène chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C) n'est pas recommandée.