Palovarotene (Systemic)

Toksyczne działanie na zarodek i płód

Palowaroten może powodować uszkodzenie płodu i jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Palowaroten należy do grupy leków z retinoidami, które są powiązane z wadami wrodzonymi u ludzi. W badaniach na zwierzętach dotyczących reprodukcji palowaroten podawany doustnie ciężarnym szczurom w okresie organogenezy działał teratogennie i powodował wady rozwojowe płodu typowe dla retinoidów, w tym rozszczep podniebienia, zniekształcenie kości czaszki i skrócenie kości długich przy ekspozycji istotnej klinicznie.

W przypadku samic rozrodczego, należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem leczenia, okresowo w trakcie leczenia i 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji co najmniej 1 miesiąc przed leczeniem, w trakcie leczenia palowarotenem i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Jeśli w trakcie leczenia palowarotenem zajdzie w ciążę, należy natychmiast przerwać leczenie i skierować pacjentkę do położnika/ginekologa doświadczonego w zakresie szkodliwego wpływu na rozrodczość w celu dalszej oceny i porady.

Należy poinformować pacjentki, aby nie oddawały krwi podczas leczenia palowarotenem oraz w przypadku 1 tydzień po odstawieniu, ponieważ krew może zostać oddana pacjentce w ciąży, której płód nie może być narażony na działanie palowarotenu.

Przedwczesne zamknięcie nasad kości u rosnących pacjentów pediatrycznych

Palowaroten może powodować nieodwracalne przedwczesne zamknięcie nasad kości i potencjalny niekorzystny wpływ na wzrost. W badaniach klinicznych podczas leczenia palowarotenem wystąpiło przedwczesne zamknięcie nasad kości u rosnących dzieci i młodzieży z postępującą fibrodysplazją kostną (FOP).

U rosnących pacjentów pediatrycznych zaleca się monitorowanie wzrostu liniowego. Przed rozpoczęciem leczenia palowarotenem u wszystkich rosnących dzieci i młodzieży należy przeprowadzić wyjściową ocenę dojrzałości szkieletu za pomocą zdjęć rentgenowskich dłoni/nadgarstka i kolana, standardowych krzywych wzrostu i stopnia zaawansowania dojrzewania. Zaleca się ciągłe monitorowanie co 6–12 miesięcy do czasu osiągnięcia przez pacjenta dojrzałości szkieletowej lub ostatecznego wzrostu w wieku dorosłym.

Jeśli u pacjenta występują oznaki przedwczesnego zamykania się nasad kości lub niekorzystnego wpływu na wzrost na podstawie oceny klinicznej lub radiologicznej, może nastąpić dalsza ocena konieczne, w tym ocenę korzyści i ryzyka kontynuacji leczenia lub tymczasowego lub trwałego zaprzestania stosowania palowarotenu do czasu osiągnięcia przez pacjenta zamknięcia nasad kości i dojrzałości szkieletu.

Śluzówkowo-skórne działania niepożądane

Śluzówkowo-skórne działania niepożądane, w tym suchość skóry, suchość warg, świąd, wysypka, łysienie, rumień, złuszczanie skóry [łuszczenie się skóry] i suchość oczu, występowały u większości (98%) leczonych pacjentów z palowarotenem. Palowaroten może zwiększać ryzyko zakażeń skóry i tkanek miękkich, szczególnie zanokcicy i odleżyn, ze względu na zmniejszoną barierę skórną wynikającą z działań niepożądanych, takich jak suchość i łuszczenie się skóry. Niektóre z tych działań niepożądanych dotyczących błon śluzowych prowadziły do ​​zmniejszenia dawki, które występowało częściej podczas zwiększania dawki, co sugeruje zależność dawka-odpowiedź.

Zalecane są działania profilaktyczne mające na celu zminimalizowanie ryzyka i/lub leczenie działań niepożądanych dotyczących błon śluzowych (np. emolienty do skóry, filtry przeciwsłoneczne, środki nawilżające do ust lub sztuczne łzy). Niektórzy pacjenci mogą wymagać zmniejszenia dawki leku lub przerwania leczenia.

Reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak nadmierne oparzenia słoneczne (np. pieczenie, rumień, pęcherze) obejmujące obszary narażone na działanie słońca, są powiązane ze stosowaniem retinoidów i może wystąpić w przypadku palowarotenu. Zalecane jest podjęcie środków ostrożności ze względu na fototoksyczność. Należy unikać nadmiernej ekspozycji na słońce lub sztuczne światło ultrafioletowe, a jeśli nie można uniknąć ekspozycji na światło słoneczne, należy stosować ochronę przed światłem słonecznym (stosowanie filtrów przeciwsłonecznych, odzieży ochronnej i okularów przeciwsłonecznych).

Zaburzenia metaboliczne kości

Retinoidy są powiązane z toksycznością dla kości, w tym zmniejszeniem masy kości i spontanicznymi zgłoszeniami osteoporozy i złamań. W badaniach klinicznych palowaroten powodował zmniejszenie zawartości minerałów i gęstości kości kręgów oraz zwiększone ryzyko obserwowanych radiologicznie złamań kręgów (T4 do L4) u leczonych pacjentów dorosłych i dzieci w porównaniu z pacjentami nieleczonymi. Zalecana jest okresowa ocena radiologiczna kręgosłupa.

Retinoidy są powiązane ze zmianami hiperostotycznymi (ostrogi kostne) i zwapnieniem ścięgien lub więzadeł i mogą wystąpić w przypadku palowarotenu. Efekty te zazwyczaj występują przy długotrwałym stosowaniu, zwłaszcza w dużych dawkach.

Zaburzenia psychiczne

W związku ze stosowaniem palowarotenu zgłaszano nowe lub nasilenie zdarzeń psychicznych. Należą do nich depresja, stany lękowe, zmiany nastroju oraz myśli i zachowania samobójcze. U nieleczonych pacjentów z FOP występuje stosunkowo duża częstość występowania zaburzeń psychicznych. Podczas leczenia palowarotenem należy monitorować występowanie nowych lub nasilenie objawów psychicznych. Osoby z chorobami psychicznymi w wywiadzie mogą być bardziej podatne na te działania niepożądane. Pacjenci i/lub opiekunowie powinni skontaktować się ze swoim lekarzem, jeśli w trakcie leczenia palowarotenem pojawią się nowe lub nasilające się objawy psychiczne.

Ślepota nocna

Ślepota nocna jest powiązana z ogólnoustrojowo stosowanymi retinoidami, w tym palowarotenem. Może to zależeć od dawki, co powoduje, że prowadzenie pojazdu w nocy jest potencjalnie niebezpieczne podczas leczenia. Ślepota nocna jest na ogół odwracalna po zaprzestaniu leczenia, ale w niektórych przypadkach może również utrzymywać się. Należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi pojazdów w nocy oraz zwrócenie się o pomoc lekarską w przypadku zaburzeń widzenia.

Określone populacje

Palowaroten jest przeciwwskazany w czasie ciąży. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i działanie klasy retinoidów, palowaroten podawany w czasie ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach na zwierzętach dotyczących reprodukcji, doustne podawanie palowarotenu ciężarnym szczurom w okresie organogenezy powodowało liczne wady rozwojowe płodu typowe dla retinoidów (np. rozszczep podniebienia, zniekształcenie kości czaszki, skrócenie kości długich) w dawkach ≥0,25 mg/kg/dobę. (mniej niż ekspozycja kliniczna). Brak dostępnych danych dotyczących stosowania palowarotenu u kobiet w ciąży. Jeśli w trakcie leczenia palowarotenem zajdzie w ciążę, należy natychmiast przerwać leczenie i skierować pacjentkę do położnika/ginekologa lub innego specjalisty doświadczonego w zakresie szkodliwego wpływu na rozrodczość w celu dalszej oceny i porady.

Brak dostępnych danych na temat obecności palowarotenu palowaroten lub jego główne metabolity w mleku zwierzęcym lub ludzkim, wpływ na niemowlę karmione piersią lub na produkcję mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią narażonych na palowaroten poprzez mleko matki, należy poinformować kobiety, że nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia palowarotenem i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

Palowaroten podawany w czasie ciąży może powodować uszkodzenie płodu.

Na tydzień przed leczeniem palowarotenem należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy. W razie potrzeby należy okresowo sprawdzać, czy pacjentka nie jest w ciąży w trakcie leczenia palowarotenem i 1 miesiąc po przerwaniu leczenia, chyba że nie jest zagrożona zajściem w ciążę.

Palowaroten może powodować uszkodzenie zarodka i płodu, jeśli jest podawany podczas ciąża. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji co najmniej 1 miesiąc przed leczeniem, w trakcie leczenia palowarotenem i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki, chyba że zostanie wybrana ciągła abstynencja.

Pałowaroten występuje w nasieniu (0,7 ng/ml) w ilościach 100-krotnie mniejszych niż ekspozycja w osoczu matki przy poziomie, przy którym nie obserwuje się szkodliwych skutków (NOAEL) w przypadku toksycznego działania na płód obserwowanego w badaniach na zwierzętach. Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby podanie palowarotenu pacjentowi płci męskiej miało wpływ na rozwój zarodka lub płodu noszonego przez ciężarną partnerkę seksualną narażoną na palowaroten poprzez nasienie pacjenta.

Bezpieczeństwo i skuteczność palowarotenu w leczeniu Leczenie FOP zostało ustalone u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych w przypadku kobiet oraz w wieku 10 lat i starszych w przypadku mężczyzn. Stosowanie palowarotenu w tym wskazaniu jest poparte dowodami z badań klinicznych u dorosłych i dzieci. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności palowarotenu w leczeniu FOP u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 8 lat u kobiet i poniżej 10 lat u mężczyzn. Nie zaleca się stosowania palowarotenu u pacjentów w wieku poniżej 8 lat w przypadku kobiet i 10 lat w przypadku mężczyzn ze względu na ryzyko przedwczesnego zamknięcia nasad. Badania kliniczne wykazały, że rosnący pacjenci z otwartymi nasadami nasadowymi są narażeni na ryzyko przedwczesnego zamknięcia nasad kości podczas leczenia palowarotenem.

W badaniach klinicznych z palowarotenem ocena wzrostu i bezpieczeństwa kości u rosnących dzieci obejmowała wysokość liniową i wysokość kolan , długość kości udowej i piszczelowej mierzona za pomocą tomografii komputerowej całego ciała (WBCT) oraz zdjęcia rentgenowskie dłoni/nadgarstka i kolana. Stwierdzono, że przedwczesne zamknięcie nasad kości stanowi nieodwracalne i poważne ryzyko związane z leczeniem palowarotenem. Przedwczesne zamknięcie nasad kości obserwowano już po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, przy czym w większości przypadków występowało po 12 miesiącach. U młodzieży leczonej palowarotenem obserwowano tendencję do zmniejszania się wskaźnika Z-score dotyczącego wzrostu, potencjalnie z powodu utraty wzrostu liniowego i (lub) narastającej deformacji kręgosłupa. Nie ustalono długoterminowego wpływu na ostateczny wzrost u pacjentów z FOP leczonych palowarotenem.

Przed rozpoczęciem leczenia palowarotenem wszystkie dorastające dzieci powinny przejść podstawowe badania kliniczne i radiologiczne, w tym między innymi badanie ocena dojrzałości szkieletu na podstawie zdjęć rentgenowskich dłoni/nadgarstka i kolana, standardowych krzywych wzrostu i stopnia zaawansowania dojrzewania. Zaleca się ciągłe monitorowanie co 6–12 miesięcy do czasu osiągnięcia przez pacjentów dojrzałości szkieletowej (np. zamknięcia nasad kości) lub ostatecznego wzrostu u osoby dorosłej.

Przeprowadzono badanie na młodych zwierzętach na młodych szczurach, którym codziennie podawano doustne dawki palowarotenu wynoszące 0,1, 0,5 lub 1,2 mg/kg/dobę od 3. do 9. tygodnia życia (przed zrostem nasad). Palowaroten wywierał niekorzystny wpływ na wzrost i rozwój szkieletu, w tym zmniejszenie wielkości kości, nieprawidłowy kształt i (lub) geometrię kości, rozsianą utratę masy kostnej i ogólny wzrost przy dawce ≥ 0,5 mg/kg/dobę (mniejszej niż ekspozycja kliniczna). Zgodnie z oczekiwaniami, nasadki były albo poszerzone z powodu rozszerzonej strefy przerostu/dojrzewania chrząstki (czasami towarzyszyła chondrodysplazja), albo zwężone, albo częściowo/całkowicie zamknięte. W bliższej części kości udowej u kilku szczurów po dawce 1,2 mg/kg/dobę (mniejszej niż ekspozycja kliniczna) obserwowano jałową martwicę głowy kości udowej, której towarzyszyły wady rozwojowe i mikropęknięcia beleczek. W kręgach palowaroten całkowicie hamował kostnienie śródchrzęstne, które normalnie zachodzi w chrząstce szklistej na końcu trzonu kręgu. U dwóch kobiet otrzymujących duże dawki leku wystąpiły także złamania kości piszczelowej. Wykazano, że objawy kostne ustępują po zaprzestaniu podawania dawki 0,5 mg/kg/dobę, ale nie przy najwyższej dawce 1,2 mg/kg/dobę.

Badania kliniczne palowarotenu nie obejmowały wystarczającej liczby osób w wieku 65 lat i więcej, aby określić, czy reagują inaczej niż osoby młodsze. Inne zgłoszone doświadczenia kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedziach pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi. Ogólnie rzecz biorąc, przy wyborze dawki dla pacjenta w podeszłym wieku należy zachować ostrożność, rozpoczynając zwykle od dolnej granicy zakresu dawkowania, biorąc pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejących chorób lub stosowania innych leków.

Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę palowarotenu. Biorąc pod uwagę, że palowaroten jest wydalany przez wątrobę, nie zaleca się dostosowywania dawki palowarotenu u pacjentów z łagodnymi (CLcr 60 do 89 ml/min) lub umiarkowanymi (CLcr 30 do 59 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania palowarotenu u pacjentów z ciężkimi (CLcr 15 do 29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.

Nie oceniano wpływu umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę palowarotenu. Palowaroten podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh). Nie zaleca się stosowania palowarotenu u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) lub ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.