Palovarotene (Systemic)

Toxicidade embriofetal

Palovaroteno pode causar danos fetais e é contra-indicado durante a gravidez. Palovaroteno é um membro da classe de medicamentos retinóides que está associada a defeitos congênitos em humanos. Em estudos de reprodução animal, o palovaroteno administrado por via oral a ratas grávidas durante a organogênese foi teratogênico e causou malformações fetais típicas de retinóides, incluindo fenda palatina, ossos do crânio deformados e encurtamento dos ossos longos em exposições clinicamente relevantes.

Para mulheres de potencial reprodutivo, verifique se a paciente não está grávida antes de iniciar o tratamento, periodicamente durante o curso da terapia e 1 mês após a interrupção do tratamento. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo a usar um método contraceptivo eficaz pelo menos 1 mês antes do tratamento, durante o tratamento com palovaroteno e por 1 mês após a última dose. Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento com palovaroteno, interrompa o tratamento imediatamente e encaminhe a paciente para um obstetra/ginecologista com experiência em toxicidade reprodutiva para avaliação e aconselhamento adicionais.

As pacientes devem ser informadas para não doar sangue durante a terapia com palovaroteno e para 1 semana após a descontinuação porque o sangue pode ser doado a uma paciente grávida cujo feto não deve ser exposto ao palovaroteno.

Fechamento epifisário prematuro em pacientes pediátricos em crescimento

O palovaroteno pode causar fechamento epifisário prematuro irreversível e potenciais efeitos adversos no crescimento. Em estudos clínicos, o fechamento epifisário prematuro ocorreu com o tratamento com palovaroteno em pacientes pediátricos em crescimento com fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP).

O monitoramento do crescimento linear é recomendado em pacientes pediátricos em crescimento. Antes de iniciar o tratamento com palovaroteno, todos os doentes pediátricos em crescimento devem ser submetidos a uma avaliação inicial da maturidade esquelética através de radiografias das mãos/punhos e joelhos, curvas de crescimento padrão e estadiamento puberal. O monitoramento contínuo é recomendado a cada 6 a 12 meses até que os pacientes atinjam a maturidade esquelética ou a altura adulta final.

Se um paciente apresentar sinais de fechamento epifisário prematuro ou efeitos adversos no crescimento com base em avaliações clínicas ou radiológicas, avaliações adicionais podem ser realizadas. ser necessária, incluindo uma avaliação dos benefícios e riscos da continuação do tratamento ou da descontinuação temporária ou permanente do palovaroteno até que o paciente atinja o fechamento epifisário e a maturidade esquelética.

Reações adversas mucocutâneas

Reações adversas mucocutâneas, incluindo pele seca, lábios secos, prurido, erupção cutânea, alopecia, eritema, esfoliação da pele [descamação da pele] e olho seco ocorreram na maioria (98%) dos pacientes tratados com palovaroteno. O palovaroteno pode contribuir para um risco aumentado de infecções da pele e dos tecidos moles, particularmente paroníquia e úlcera de decúbito, devido à diminuição da barreira cutânea causada por reações adversas, como pele seca e descamada. Algumas dessas reações adversas mucocutâneas levaram a reduções de dose que ocorreram com mais frequência durante o surto de dosagem, sugerindo uma relação dose-resposta.

São recomendadas medidas profiláticas para minimizar o risco e/ou tratar as reações adversas mucocutâneas (por exemplo, emolientes para a pele, protetor solar, hidratantes labiais ou lágrimas artificiais). Alguns pacientes podem necessitar de redução da dose ou descontinuação do medicamento.

Reações de fotossensibilidade, como reações exageradas de queimadura solar (por exemplo, queimação, eritema, bolhas) envolvendo áreas expostas ao sol têm sido associadas ao uso de retinóides e pode ocorrer com palovaroteno. Recomendam-se medidas de precaução relativamente à fototoxicidade. A exposição excessiva ao sol ou à luz ultravioleta artificial deve ser evitada, e a proteção contra a luz solar deve ser usada quando a exposição não puder ser evitada (uso de protetores solares, roupas de proteção e uso de óculos de sol).

Distúrbios Metabólicos Ósseos

Os retinóides estão associados à toxicidade óssea, incluindo reduções na massa óssea e relatos espontâneos de osteoporose e fratura. Em ensaios clínicos, o palovaroteno resultou na diminuição do conteúdo mineral ósseo vertebral e da densidade óssea, e num risco aumentado de fracturas vertebrais (T4 a L4) observadas radiologicamente em doentes adultos e pediátricos tratados, em comparação com doentes não tratados. Recomenda-se avaliação radiológica periódica da coluna vertebral.

Os retinóides têm sido associados a alterações hiperostóticas (esporões ósseos) e calcificação de tendões ou ligamentos e podem ocorrer com palovaroteno. Esses efeitos geralmente ocorrem com o uso prolongado, especialmente em altas doses.

Perturbações Psiquiátricas

Foram notificados acontecimentos psiquiátricos novos ou agravados com o uso de palovaroteno. Estes incluem depressão, ansiedade, alterações de humor e penSAMentos e comportamentos suicidas. Há uma prevalência relativamente alta de distúrbios psiquiátricos em pacientes com FOP não tratados. Monitore o desenvolvimento de sintomas psiquiátricos novos ou agravados durante o tratamento com palovaroteno. Indivíduos com histórico de doença psiquiátrica podem ser mais suscetíveis a esses efeitos adversos. Os pacientes e/ou cuidadores devem entrar em contato com seu médico se surgirem sintomas psiquiátricos novos ou agravados durante o tratamento com palovaroteno.

Cegueira Noturna

A cegueira noturna tem sido associada a retinóides sistêmicos, incluindo palovaroteno. Isto pode ser Dependente da dose, tornando a condução noturna potencialmente perigosa durante o tratamento. A cegueira noturna é geralmente reversível após a interrupção do tratamento, mas também pode persistir em alguns casos. Aconselhe os pacientes a serem cautelosos ao dirigir ou operar qualquer veículo à noite e a procurar atendimento médico em caso de deficiência visual.

Populações Específicas

Palovaroteno é contraindicado durante a gravidez. Com base nos resultados de estudos em animais e nos efeitos de classe dos retinóides, o palovaroteno pode causar danos fetais quando administrado durante a gravidez. Em estudos de reprodução animal, a administração oral de palovaroteno a ratas grávidas durante o período de organogênese resultou em múltiplas malformações fetais típicas de retinóides (por exemplo, fenda palatina, osso do crânio malformado, encurtamento dos ossos longos) em doses ≥0,25 mg/kg/dia (menos que a exposição clínica). Não existem dados humanos disponíveis sobre a utilização de palovaroteno em mulheres grávidas. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com palovaroteno, interrompa imediatamente o tratamento e encaminhe a paciente para um obstetra/ginecologista ou outro especialista com experiência em toxicidade reprodutiva para avaliação e aconselhamento adicionais.

Não existem dados disponíveis sobre a presença de palovaroteno. palovaroteno ou dos seus principais metabolitos no leite animal ou humano, os efeitos no lactente ou na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves em bebês amamentados expostos ao palovaroteno através do leite materno, aconselhe as mulheres que a amamentação não é recomendada durante o tratamento com palovaroteno e por pelo menos 1 mês após a dose final.

Palovaroteno pode causar danos fetais quando administrado durante a gravidez.

Obter um teste sérico de gravidez negativo 1 semana antes da terapia com palovaroteno. Verifique se a paciente não está grávida periodicamente, conforme necessário, ao longo do tratamento com palovaroteno e 1 mês após a descontinuação do tratamento, a menos que não haja risco de gravidez.

Palovaroteno pode causar danos embriofetais quando administrado durante gravidez. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo a usar métodos contraceptivos eficazes pelo menos 1 mês antes do tratamento, durante o tratamento com palovaroteno e por 1 mês após a última dose, a menos que seja escolhida a abstinência contínua.

O palovaroteno está presente no sêmen (0,7). ng/mL) em quantidades 100 vezes inferiores à exposição plasmática materna no nível sem efeito adverso observado (NOAEL) para toxicidade fetal observada em estudos com animais. Considera-se improvável que a administração de palovaroteno a um paciente do sexo masculino afete o desenvolvimento de um embrião ou feto carregado por uma parceira sexual grávida exposta ao palovaroteno através do sêmen do paciente.

A segurança e eficácia do palovaroteno para o O tratamento da FOP foi estabelecido em pacientes pediátricos com 8 anos de idade ou mais para mulheres e 10 anos de idade ou mais para homens. A utilização de palovaroteno para esta indicação é apoiada por evidências de estudos clínicos em adultos e pacientes pediátricos. A segurança e eficácia do palovaroteno no tratamento da FOP não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com menos de 8 anos de idade no sexo feminino e com menos de 10 anos de idade no sexo masculino. Palovaroteno não é recomendado para uso em pacientes com menos de 8 anos de idade para mulheres e 10 anos de idade para homens devido ao potencial de fechamento prematuro da epífise. Estudos clínicos demonstraram que pacientes em crescimento com epífises abertas correm o risco de desenvolver fechamento epifisário prematuro quando tratados com palovaroteno.

Em estudos clínicos com palovaroteno, as avaliações de crescimento e segurança óssea em crianças em crescimento incluíram linearidade e altura do joelho. , comprimento do fêmur e da tíbia medido por tomografia compUTAdorizada de corpo inteiro (WBCT) e radiografias de mão/punho e joelho. O encerramento epifisário prematuro foi identificado como um risco grave irreversível associado ao tratamento com palovaroteno. O fechamento epifisário prematuro foi observado 6 meses após o início da terapia, com a maioria ocorrendo em ou após 12 meses. Em indivíduos tratados com palovaroteno, houve uma tendência de declínio dos índices Z de altura em adolescentes, potencialmente devido a uma perda de altura linear e/ou aumento da deformidade da coluna vertebral. Os efeitos a longo prazo na altura final em indivíduos com FOP tratados com palovaroteno não foram estabelecidos.

Antes de iniciar o tratamento com palovaroteno, todas as crianças em crescimento devem ser submetidas a avaliações clínicas e radiológicas iniciais, incluindo, mas não se limitando a, uma avaliação clínica e radiológica inicial. avaliação da maturidade esquelética por meio de radiografias de mãos/punhos e joelhos, curvas de crescimento padrão e estadiamento puberal. O monitoramento contínuo é recomendado a cada 6-12 meses até que os pacientes atinjam a maturidade esquelética (por exemplo, fechamento epifisário) ou a altura adulta final.

Um estudo em animais juvenis foi conduzido em ratos jovens que receberam doses orais diárias de palovaroteno a 0,1, 0,5 ou 1,2 mg/kg/dia da Semana 3 à Semana 9 de idade (antes da fusão epifisária). Palovaroteno afetou negativamente o crescimento e desenvolvimento do esqueleto, incluindo redução no tamanho do osso, forma e/ou geometria óssea anormal, perda óssea difusa e o crescimento em geral foi afetado em ≥ 0,5 mg/kg/dia (menos do que a exposição clínica). Como esperado, as fises foram alargadas devido a uma zona expandida de hipertrofia/maturação da cartilagem (às vezes acompanhada de condrodisplasia), estreitadas ou parcial/completamente fechadas. No fêmur proximal, foi observada necrose avascular da cabeça femoral acompanhada de malformações e microfraturas de trabéculas em alguns ratos na dose de 1,2 mg/kg/dia (menos que a exposição clínica). Nas vértebras, o palovaroteno inibiu completamente a ossificação endocondral que normalmente ocorre na cartilagem hialina na extremidade do corpo vertebral. Também houve fraturas da tíbia em duas mulheres que receberam altas doses. Os efeitos esqueléticos mostraram evidência de reversão após a interrupção da dosagem de 0,5 mg/kg/dia, mas não na dose mais alta de 1,2 mg/kg/dia.

Os estudos clínicos de palovaroteno não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando no limite inferior da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

O efeito do compromisso renal na farmacocinética do palovaroteno não foi avaliado. Dado que o palovaroteno é eliminado por via hepática, não é recomendado qualquer ajuste posológico de palovaroteno em doentes com compromisso renal ligeiro (CLcr 60 a 89 ml/minuto) ou moderado (CLcr30 a 59 ml/minuto). O uso de palovaroteno em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr 15 a 29 mL/minuto) não é recomendado.

O efeito da insuficiência hepática moderada ou grave na farmacocinética do palovaroteno não foi avaliado. O palovaroteno sofre extenso metabolismo hepático. Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A). O uso de palovaroteno em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C) não é recomendado.